苯环上烷基侧链的选择性氯化方法

摘要

本发明涉及苯环上烷基侧链的选择性氯化方法，该方法：采用含a-H的烷基芳香烃为原料，在冰醋酸环境下，以体积含量为30%双氧水和体积含量为36-38%盐酸反应作为氯化剂，在50℃-70℃水浴下，反应1-2小时，分液后得到氯代烷基苯混合物；通过改变反应的温度和双氧水的含量实现烷基苯的选择性氯代，得到苯环侧链上的卤化物。本发明制备的苯环侧链上的卤化物可用作化工原料，药物中间体，医用消毒剂等领域。相比于以往烷基苯进行侧链氯化的方法，本法采用的原料便宜易得，对设备的腐蚀相对较小，且反应条件温和，选择性高，时间短，是一种安全可靠、高效率、低成本的合成方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯环上烷基侧链a-H的选择性氯化方法，属于精细有机合成的制备方法，本发明制备的苯环侧链上的卤化物可用作化工原料，药物中间体，农用杀虫剂等领域。

背景技术

苯环上烷基侧链a-H的氯化是制备许多重要化工原料、医药中间体的重要起始步骤。但是目前工业中对相关芳环侧链上烷基a-H的氯化主要采用的是在光照条件下，用氯气对苯及其侧链氯化。这种基于自由基原理的卤化的方法存在许多弊端，其中最突出的就是生产过程中的腐蚀问题和环境保护问题。例如，自由基卤化的典型反应特征就是必须使用氯气以及高温反应。整个氯化生产过程对设备的腐蚀是相当严重的，其中主要腐蚀介质是HCl，HC1O和湿氯。因此整个氯化工艺过程的反应设备、粗馏和精馏设备等，大部分都必须采取防腐措施。尽管如此，粗馏和精馏操作中，物料进入冷凝时产生腐蚀，用普通碳钢制造的冷凝器最多只能使用3个月，而需采用石墨冷凝器等等。采用玻璃设备及管道，虽然极大改善了设备的耐腐蚀性能，但它耐温急变较差，脆性较大，同样会对生产带来极大隐患。

而且，以氯气作为起始反应原料，不仅需要使用特定的装置和回路以提高氯气的利用率，该反应还必须在光照和高温条件下进行，反应所产生的高反应活性的氯自由基在对苯上取代烷基进行氯化时，还会产生一氯代到多氯代得混合产物，反应选择性不仅低，反应历程所要求的高温更加剧了反应介质对设备的腐蚀。作为潜在的安全隐患，氯气的使用和泄露也是一个不容忽视的问题。

为了克服上述问题，寻找合适的氯化试剂至关重要。目前以自由基反应机理对苯环侧链的进行卤化的方法选择性较低，这是由于光照产生的氯自由基活性较强所致。例如，甲苯的光化学氯化主要用于生产苄基氯、二氯甲基苯和苯基氯仿。但除了甲苯分子的甲基能氯化外，在芳环上也能形成不需要的少量氯化衍生物。这是由于氯自由基反应非常活泼，因此氯代反应一般会得到各种副反应物共存的化合物。这使得苯环侧链的卤化选择性往往较差，工业上往往只能凭借重量法判断反应的进程。此外，随着混合物氯化程度的增加，芳环上的氯化衍生物的比例也会显著增加。一些工业化采应用中采取不完全氯化以限制衍生物的形成，但这相对的增加了成本价格。过度的氯化不仅会生成较多的副产物，使得指定卤代中间体单程收率较低，并且相关卤代烃从混和液中分馏，或是重结晶分离损耗也较大，造成原料中的氯气或是烷基苯利用率降低。一些文献对合成路线进行了改进，但是多数任基于自由基反应模式，因而在根本上无法改变现状。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术的不足，提供一种成本低、低温、高选择性、操作简易，而且无需过多变更现有生产设备的苯环上烷基侧链的选择性氯化方法。

本发明解决其技术问题采用以下的技术方案：

本发明提供的苯环上烷基侧链的选择性氯化方法，是一种苯环上烷基侧链的a-H选择性氯化方法，该方法是：采用含a-H的烷基芳香烃为原料，在冰醋酸环境下，以含量为30%双氧水和含量为36-38%盐酸反应作为氯化剂，在反应温度为50℃-70℃水浴下，反应1-2小时，分液后得到氯代烷基苯混合物；通过改变反应的温度和双氧水的含量可以实现烷基苯的选择性氯代。

本发明具体是采用包括以下步骤的方法：

（1）将含a-H的烷基芳香烃与冰醋酸按0.1摩尔：40毫升的比例置于四口烧瓶中。冰醋酸作为溶剂可对所述烷基芳香烃进行氯化；

（2）机械搅拌，并装上温度计和回流冷凝管，控制恒温水浴温度在50～70℃之间，匀速搅拌；

（3）根据单氯代或双氯代需要，浓盐酸与双氧水按2：1体积比，先加入浓度为36-38%的浓盐酸40～80毫升，然后按比例匀速滴加浓度为30%双氧水20～40毫升，双氧水滴加完成后，继续搅拌1～2小时使反应充分。双氧水与浓盐酸反应可以提供氯源，对苯环侧链的烷基进行氯化；

（4）反应完毕，收集下层黄绿色液体或直接过滤对应的氯化固体产物；

（5）用分馏的方式或是减压蒸馏的方式，分离收集馏分，得到苯环侧链上的卤化物，该卤化物为一氯代衍生物或二氯代衍生物；

或者，

（6）直接采用冰水冷却后，直接减压抽滤分离固体，该固体为苯环侧链上的卤化物，该卤化物为二氯代衍生物或三氯代衍生物。

所述含a-H的烷基芳香烃可以采用单取代烷基苯，二取代烷基苯或三取代烷基苯。

所述单取代烷基苯可以采用为甲苯。

所述二取代烷基苯可以采用邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。

所述三取代烷基苯可以采用均三甲苯。

所述一氯代衍生物为氯苄；α,α'-二氯代甲苯；α,α'间二甲苯；α,α'-对二甲苯；α,α',α''-三氯代均三甲苯。

所述二氯代衍生物为α,α-二氯代甲苯；α,α,α',α'-四氯代邻二甲苯；α,α,α',α'-间二甲苯；α,α,α',α'-对二甲苯。

所述三氯代衍生物为α, α,α-三氯代甲苯。

本发明制备的苯环侧链上的卤化物，可用作化工原料，药物中间体或消毒剂。

本发明与现有技术相比具有以下主要的优点：

本发明采用的氯化方式不同于以往自由基氯化，而是基于离子反应机理，因此氯化反应的选择性较高。其中，多烷基取代苯的氯化反应与甲苯的氯化不同，多个烷基甲基上单取代与双取代产物均为固体。例如邻二甲苯烷基上的单氯代产物，α,α'-二氯代邻二甲苯的熔点为55~57℃；烷基上的双氯代产物，α,α,α',α'-四氯代邻二甲苯的熔点为87~89℃。因此设计反应时，在甲苯氯化反应优化条件的基础上略加修改，温度控制在60~65℃，可以控制反应过程中四氯代产物的生成，还可避免进一步氯代。在本反应条件下，生成的产物会很快析出。最后的氯化产物中未检测到三取代产物出现，表明产物沉淀的出现进一步提高了氯化反应的选择性。而于此相比，甲苯烷基上的单取代氯化收率相对偏低，而且选择性也较差。

本发明采用上述的制备方法，采用冰醋酸作为氯化介质，一定程度上降低了浓盐酸对设备的腐蚀。

本发明采用上述的制备方法，采用机械搅拌，控制反应温度在50~70℃，避免了自由基反应中高温下酸对设备的腐蚀，同时大大降低了反应的能耗。

本发明采用上述的制备方法，采用滴加双氧水与盐酸产生氯化试剂，使得反应可控，并且大大提高了反应的选择性。

本发明采用上述的制备方法，总的氯化收率在58.29% ~ 84.43之间。

本发明针对现有技术存在的问题，使用了常规的设备和试剂，能够在较温和的反应条件下，选择性的实现苯环上烷基α-H的氯化。本发明方法简单、无需对现有生产设备进行较大改变就能实现。该氯化液经过分离得到的不同产物均为重要的化学、化工原料，在化工、医药等领域有着良好的应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不仅仅限于下述的实施例。

实施例1：氯苄的合成

在接有回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和机械搅拌头的四口瓶中加入12.0 mL (0.1mol)甲苯，80mL的浓盐酸以及40mL冰醋酸，缓慢搅拌下，小火加热到65oC，由滴液漏斗缓缓滴下20mL的双氧水，控制滴加双氧水的速度，反应瓶中的液体为浅黄色为宜，缓慢滴加双氧水，控制滴加双氧水的速度，滴加完后继续反应2 hr，得到氯代混合物。用分液漏斗分出有机层，水相用10mL氯仿萃取，合并有机相，用20 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用20 mL去离子水洗涤3次，依次无水硫酸镁干燥过夜。氯代混合物，用分馏装置进行精馏分离，分别称重计算收率。氯苄收率为4.65g，37.09%；α,α-二氯代甲苯收率为2.04g，12.68%；α, α,α-三氯代甲苯收率为2.50g，12.80%。三种氯代混合物的总氯化产率62.57%。

实施例2：α,α-二氯代甲苯的合成

在接有回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和机械搅拌头的四口瓶中加入12.0 mL (0.1mol)甲苯，80mL的浓盐酸以及40mL冰醋酸，缓慢搅拌下，小火加热到65 oC，由滴液漏斗缓缓滴下40mL的双氧水，控制滴加双氧水的速度，反应瓶中的液体为浅黄色为宜，缓慢滴加双氧水，控制滴加双氧水的速度，滴加完后继续反应1 hr，得到氯代混合物。用分液漏斗分出有机层，水相用10mL氯仿萃取，合并有机相，用20 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用20 mL去离子水洗涤3次，依次无水硫酸镁干燥过夜。氯代混合物，用分馏装置进行精馏分离，分别称重计算收率。氯苄收率为1.21g，9.53%；α,α-二氯代甲苯收率为8.71g，54.08%；α, α,α-三氯代甲苯收率为16.11%。三种氯代混合物的总氯化产率3.15，79.72%。

实施例3：α,α'-二氯代邻二甲苯

在接有回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和机械搅拌头的四口瓶中加入6.0 mL(0.05mol)邻二甲苯， 40 mL浓盐酸、40 mL冰醋酸，缓慢搅拌下，小火加热到60℃，缓慢滴加20mL双氧水，控制滴加双氧水的速度，控制温度在60~65℃滴加完后继续反应2 hr。反应结束后趁热快速过滤，静置，冰水冷却，得到的氯化物。快速抽滤，固体用少量冰水洗涤，抽干后于真空干燥箱内干燥过夜，得到7.16g固体，产率88.15%，m.p.50-53℃。

实施例4：α,α,α',α'-四氯代邻二甲苯

在接有回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和机械搅拌头的四口瓶中加入6.0 mL(0.05mol)邻二甲苯， 40 mL浓盐酸、40 mL冰醋酸以及相转移催化剂，缓慢搅拌下，小火加热到60℃，缓慢滴加双氧水，控制滴加双氧水的速度，控制温度在60~65 oC滴加完后继续反应2 hr。反应结束后趁热快速过滤，静置，冷却，得到的氯化物。抽滤，固体用少量冰水洗涤，抽干后于真空干燥箱内干燥过夜，称重10.75g，产率88.15%，m.p.84-86℃。实践中，产品无需进一步纯化就可以进行水解制备邻苯二甲醛。

实施例5：α,α',α''-三氯代均三甲苯（均三氯苄）的合成

在接有回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和机械搅拌头的四口瓶中加入7.0 mL (0.05mol)甲苯，80mL的浓盐酸以及40mL冰醋酸，缓慢搅拌下，小火加热到60oC恒温，由滴液漏斗缓缓滴下20mL的双氧水，控制滴加双氧水的速度，反应瓶中的液体为浅黄色为宜，缓慢滴加双氧水，控制滴加双氧水的速度，滴加完后继续反应2 hr，得到氯代产物。反应结束后趁热快速过滤，静置，冷却，得到的氯化物。抽滤，固体用少量冰水洗涤，抽干后于真空干燥箱内干燥过夜，称重，均三氯苄为8.75g，收率为78.82%。

实施例6：苯环侧链上的卤化物的应用

用作化工原料，例如苯甲醛的合成。

称取上述制备的α,α-二氯代甲苯10g ,无需纯化处理，直接置于装有球形冷凝管和磁力搅拌器的干净三颈瓶中,然后加入17.5g 六亚甲基四胺和 100 ml 乙醇：水为3:2的混合溶液,在回流条件下,缓慢加入质量分数为37 %的盐酸,反应至溶液变得澄清,停止反应,除去溶液中的乙醇,然后水蒸汽蒸馏蒸出粗产品苯甲醛,再用石油醚重结晶,得5.60g淡黄色晶体，收率为84.8%。

实施例7：苯环侧链上的卤化物的应用

药物中间体，例如邻苯二甲醛的合成。

邻苯二甲醛在医学上是一种新的高效安全的消毒剂、杀菌剂，可用于医院的内窥境手术用器械的消毒灭菌；在药学上，它是合成抗血小板聚集药吲哚波芬的原料之一；化学上是精细有机合成的原料是有机分析试剂，可用作胺类生物碱的试剂和荧光计组胺的测定。

称取上述制备的α,α,α',α'-四氯代邻二甲苯10g ,无需纯化处理，直接置于装有球形冷凝管和磁力搅拌器的干净三颈瓶中, 然后加入17.5g 六亚甲基四胺和 100 ml 乙醇：水为3:2的混合溶液,在回流条件下,缓慢加入质量分数为37 %的盐酸,反应至溶液变得澄清,停止反应,除去溶液中的乙醇, 然后水蒸汽蒸馏蒸出粗产品邻苯二甲醛,再用石油醚重结晶,得4.56g淡黄色晶体，收率为85.7%。