溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途

摘要

本发明公开了溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途。所述的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的结构如式(I)所示，还公开了该化合物的合成制备方法、以及含有该化合物的药物组合物、该化合物用于治疗高血脂的用途、或与其他调血脂药联合用药治疗高血脂。

说明书

技术领域

本发明涉及化合物溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱、该化合物的合成制备方法、以及含有该化合物的药物组合物、该化合物用于治疗高血脂的用途、或与其他调血脂药联合用药。

背景技术

大量的基础研究资料和临床实践证明，高脂血症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的重要危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管病变、高尿酸血症。

目前临床上应用的调血脂药物包括以他汀类为代表的胆固醇生物合成酶抑制剂，这类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。另一类是以激活过氧化物酶增生因子活化受体(PPARs)转录因子从而降低甘油三酯水平的贝特类药物，上述两类药物是当今调血脂药物的主流，其临床药效确切，服用剂量小，生物利用度较好，但二者产生的肝损伤和横纹肌溶解症等严重不良反应均已成为当今他汀类和贝特类药物最为令人担优和关注的安全性问题。

与西方制药企业开发新药的模式相比，从我国疗效确切的传统中草药中寻找新型调血脂先导化合物则不失为一条符合我国国情的新药研究模式。许多中草药成分具有良好的调血脂作用且不良反应较少，应用前景广阔。例如，山楂含有的三萜类成分抑制体内胆固醇的合成和加快胆固醇清除的作用；大黄、决明子及何首乌含有的蒽醌类活性成分能促进肠蠕动，增加胆固醇的排泄：泽泻的降脂作用与其含有的三萜化合物干扰内源性胆固醇的代谢有关；丹参的丹参甲素体外模型表明有抑制胆固醇合成的作用；赤芍可增加胆汁酸的排出；绞股蓝的绞股蓝总甙可以使血液中LDL-C、总胆固醇以及甘油三脂的水平降低，升高HDL-C的水平。

小檗碱(黄连素)是从黄连等植物中提取的一种季铵类生物碱，早期的研究主要是其抗菌和抗真菌及抗病毒作用。但后来，随着临床药理学的不断深入研究，发现该药还具有降血糖作用、降血脂作用、抗肿瘤以及其血管系统的作用，其降血脂作用机理可能有一下几个方面：

(1)对血脂的调节作用  动物实验研究显示，小檗碱对高脂大鼠的脂代谢异常有良好的调节作用，可以使高脂大鼠的血清三酰甘油(TG)降低57％，使高脂大鼠肝脏和骨骼肌TG的沉积分别减少36％和23％，小檗碱能增强脂蛋白脂酶活性，脂蛋白脂酶主要分解乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的TG，从而达到降低血脂的作用。最近研究发现，小檗碱通过活化AMP活性蛋白激酶，有效地抑制肝细胞脂肪合成，达到降低TG的目的。

(2)对脂肪细胞的作用  小檗碱可以抑制脂肪细胞分化。脂肪细胞分化将直接影响糖脂代谢，进而影响代谢性疾病的发生发展；促进脂肪细胞脂联素的分泌。脂联素[11]是近几年才发现的脂肪细胞因子，它是一种胶原蛋白，在脂肪细胞中特异性表达，在血清中以较高浓度存在，人体的血浆脂联素浓度与空腹血糖浓度、空腹胰岛素浓度、胰岛素抵抗负相关，与胰岛素敏感性正相关。研究显示BBR可直接增加离体脂肪细胞脂联素的基因表达，但其具体机制尚不清楚。

(3)增强低密度脂蛋白受体的表达  小檗碱有良好的调脂作用，其机制不同于他汀类药物，甚至在某些方面更具有优势[。小檗碱促进细胞的转录，增强低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白的表达，更高亲和性地结合脂蛋白，介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢，维持血浆LDL在相对稳定的水平，从而调节细胞外脂蛋白处于稳态。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一个新的化合物即溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱。

本发明要解决的另一个技术问题是提供这个化合物的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供含有这个化合物的药物组合物。

本发明要解决的再一个技术问题是提供这个化合物在制备药物方面的用途，尤其是治疗高血脂的用途，还包括和其他调血脂药联合用药治疗高血脂。

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案。

本发明涉及的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱如式I所示

本发明还提供了式I化合物的制备方法，采用盐酸小檗碱为原料，按如下合成路线进行合成：

1、四氢小檗碱的合成

反应所用的原料为盐酸小檗碱，进行还原反应得到四氢小檗碱。

优选的还原试剂为硼氢化物；更优选的还原试剂为NaBH₄。

硼氢化物和盐酸小檗碱的摩尔比为1-4∶1，更优选为2-3∶1，最优选为2.4∶1。

溶剂：反应优选在低级醇存在的条件下进行，包括甲醇、乙醇、丙醇等；更优选的是甲醇，最优选的是无水甲醇。

反应的时间0.5-4小时；反应的时间0.5-2小时；反应的时间1小时；

反应的温度20-100℃，优选是50-80℃，更优选是60-70℃，更优选是溶剂回流的温度；

反应产物可以通过重结晶或硅胶柱纯化，优选进行重结晶纯化，所述重结晶纯化中的溶剂优选为三氯甲烷、C₁-C₄的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、水中一种或多种的混合物；优选是乙醇和水的混合物。

2、溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的合成

将四氢小檗碱和2-溴甲基苯甲酸甲酯进行反应，得到溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱。

2-溴甲基苯甲酸甲酯和四氢小檗碱的摩尔比为1.0-2.0∶1，更优选为1.0-1.5∶1，最优选为1.1∶1。

溶剂：反应优选在非质子性溶剂存在的条件下进行，优选的为非质子性极性溶剂，优选的非质子性极性溶剂为腈类；优选的腈类为乙睛。

反应的时间4-12小时；反应的时间6-10小时；反应的时间8小时；

反应的温度30-100℃，优选是70-90℃，更优选是80-85℃，最优选是溶剂回流的温度；

反应的进程可以通过TLC或HPLC监测；优选是通过TLC监测。

反应产物可以通过重结晶或硅胶柱纯化，优选进行硅胶柱纯化，所述洗脱剂优选为卤代低级烷、C₁-C₄的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷中一种或多种的混合物；优选是二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷和甲醇的混合物优选的体积比为CH₂Cl₂∶CH₃OH＝98∶2。

其中，关键中间体2-溴甲基苯甲酸甲酯采用如下合成路线合成：

1、邻甲基苯甲酸甲酯的合成

将2-甲基苯甲酸和无水甲醇在浓硫酸存在的条件下，加热之回流，大约5h反应完毕。反应完后过蒸除甲醇，然后用2N氢氧化钠调PH至中性，最后用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液后蒸干得邻甲基苯甲酸甲酯。

2、2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成

取2-甲基苯甲酸甲酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氯化碳存在的条件下加热回流，大约3h反应完毕。反应完后过滤掉固体并蒸除溶剂，最后加入水并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液后过减压柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得2-溴甲基苯甲酸甲酯。

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

发明人通过对小檗碱进行结构改造，发现溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的调血脂活性明显。

本发明通过观察本发明化合物对高胆固醇血症小鼠血脂水平的影响。实验方法为：通过喂饲高脂饲料建立小鼠高胆固醇血症模型，受试品以12.5mg/kg剂量连续灌胃给药7天，每天给药一次，测定小鼠血清中总胆固醇水平。实验结果显示：本发明化合物给药7天后高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇(TC)水平明显降低，与模型对照组相比有显著性差异。本发明的式I化合物在12.5mg/kg剂量下降低小鼠总胆固醇水平与辛伐他汀2.5mg/kg剂量作用相当。

本发明还通过观察本发明化合物对高血脂症金黄地鼠血脂和血糖水平的影响。实验方法为：通过喂饲高脂饲料建立金黄地鼠高脂血症模型，受试品以20mg/kg剂量连续灌胃给药14天，每天给药一次，测定给药后模式动物血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高/低密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C/LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)及血糖(GLU)水平。实验结果显示：本发明化合物给药14天后，高血脂症金黄地鼠血清中TC、TG、LDL-C、FFA水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C/LDL-C)比值明显增高；同时本发明化合物可抑制高血脂症金黄地鼠血糖水平升高。

本发明的式I化合物还可以和其他调血脂药联合用药用于治疗高血脂。优选的其他调血脂药选自他汀类药物或贝特类药物。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

下面实施例说明了式I的化合物的制备。实施例仅仅是用来描述如何制备和使用本发明的化合物，不能理解为以任何方式限定本发明的范围。¹H-NMR在所有情况下与给出结构一致。特征性化学位移(δ)用低于四甲基甲硅烷磁场的百万份表示，其中使用常规缩写来命名主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰。质谱(m/z)用电喷雾离子化方式记录。对于常用溶剂使用下列缩写：DMSO，氘代二甲亚砜。

实施例1：

1、邻甲基苯甲酸甲酯的合成

取2-甲基苯甲酸13.6g(100mmol)、100ml无水甲醇加到250ml的单口瓶中，再加入浓硫酸5ml，加热之回流，大约5h反应完毕。反应完后过蒸除甲醇，然后用2N氢氧化钠调PH至中性，，最后用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，干燥萃取液后蒸干得产品14.5g，产率96.7％。

2、2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成

取2-甲基苯甲酸甲酯7.5g(50mmol)、NBS 9.79g(55mmol)、四氯化碳50ml加到100ml的单口瓶中，加热之回流，大约3h反应完毕。反应完后过滤掉固体，然后蒸除溶剂，最后加入50ml水并用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，干燥萃取液后过减压柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得产品7g，产率61.1％。

3、四氢小檗碱的合成

取盐酸小檗碱18.55g(50mmol)、无水甲醇200ml加到500ml的单口瓶中，在40℃下分次加入NaBH₄ 4.56g(120mmol)，加完后再回流反应1h。反应完后过滤得浅黄色固体，再用乙醇/水重结晶得浅黄色固体16.5g，产率88.9％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.868(d，1H)，6.788(d，1H)，6.729(s，1H)，6.594(s，1H)，5.942(s，-O-CH2-O-)，4.246(dd，1H)，3.850(s，6H)，3.607-3.523(m，2H)，3.261-3.097(m，3H)，2.871-2.781(m，1H)，2.684-2.639(m，2H)。

ESI-MS m/z：488.2472(M⁺)。

4、溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的合成

反应瓶中依次加入四氢小檗碱(3.39g，10mmol)，乙睛100ml，2-溴甲基苯甲酸甲酯(2.52g，11mmol)，搅拌回流反应8h。TLC监测反应完毕。减压浓缩回收溶剂得粗品，经硅胶柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝98∶2)得目标化合物，黄色固体3.9g，收率68.7％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.105(d，1H)，8.024(d，1H)，7.701(t，1H)，7.659(p，1H)，7615-7.504(m，2H)，7.004(p，1H)，6.700(s，1H)，5.977(s，-O-CH2-O-)，5.643(d，1H)，5.436(d，1H)，4.794(dd，1H)，4.779(d，1H)，4.418(d，1H)，3.849(s，3H)，3.808(s，3H)，3.791(s，3H)，4.426-4.205(m，2H)，3.278-3.138(m，4H)。

ESI-MS m/z：340.1563(M+H⁺)。

药理实验

实验例1：溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱(代号WS0704035，下同)对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇含量的影响

材料及方法

实验动物：昆明种小鼠，雄性，体重18～22g，购自中国医学科学院实验动物研究所，许可证号：SCXK(京)-2007-0001。

受试品：WS0704035，白色粉末，由本所吴松研究员实验室提供。使用前用0.25％CMC配制成所需浓度，4℃保存备用。

阳性对照药：辛伐他汀，杭州默沙东制药有限公司生产，批号：07313。使用前用0.25％CMC配制能所需浓度，4℃保存备用。

试剂盒：总胆固醇试剂盒，中生北控生物科技股份有限公司生产。规格：通用型10ml×10；批号：080611.200804；有效期至：201103；2～8℃保存。

仪器：SeperateTM Max 190酶标仪，Molecular Devices CorporationSunnyvale，CA。

饲料：基础饲料与高脂饲料，均由中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号：SCXK京2006-0003。基础饲料配方：20％面粉，10％米粉，20％玉米，20％豆粉，25％麸皮，2％骨粉，2％鱼粉。高脂饲料配方：78.6％基础饲料，10％猪油，10％蛋黄粉，1％胆固醇，0.4％胆盐。

造模与分组：小鼠适应性饲养1周后随机分为5组，分别为正常对照组，模型对照组，阳性对照药辛伐他汀组(2.5mg/kg)，受试品WS0704035(12.5mg/kg)，每组10只，其中正常对照组动物喂以普通饲料；模型对照组及各给药组动物喂以高脂饲料动物。

给药与总胆固醇水平测定：各给药组每天上午灌胃给药一次，给药体积均为0.1ml/10g，连续给药7天，正常对照组和高脂模型组每天给予等体积0.25％CMC。于各组动物给药1周后，禁食12h后，眼眶静脉采血，常规制备血清，以试剂盒测血清TC含量。测定方法按照试剂盒说明书进行，以酶标仪在500nm波长下测定吸光度。按下列公式计算总胆固醇含量：CHO(mg/dl)＝(待测血清OD值-空白OD值)/(标准血清OD-空白OD值)*208。

数据处理分析：所有数据按方差分析行统计学处理，结果以平均值±标准差表示。

结果

WS0704035对高胆固醇小鼠血清总胆固醇含量的影响

结果表明，小鼠连续给予高脂饲料1周后血清胆固醇含量明显增高，受试品WS0704035以12.5mg/kg剂量灌胃给药7天，血清总胆固醇水平明显降低，与阳性对照药辛伐他汀2.5mg/kg剂量作用强度相当(见表1.)。

表1.WS0704035对高胆固醇小鼠血清总胆固醇含量的影响

同正常组比较^#P＜0.05，^##P＜0.01；同模型组比较^*P＜0.05。

实验例2：WS0704035对高血脂症金黄地鼠血脂和血糖水平的影响

材料与方法

实验动物：金黄地鼠，雄性，90～110g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2007-0001。

受试品：WS0704035，白色粉末，由本所吴松研究员实验室提供。使用前用0.25％CMC配制成所需浓度，4℃保存备用。

阳性对照药：非诺贝特片，法国利博副尼制药公司.苏威制药生产，批号：90894；辛伐他汀片，杭州默沙东制药有限公司生产，批号：07313。

试剂盒：总胆固醇(TC)，批号：090751.200902；甘油三酯(TG)，

批号：082861.200812；高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C/LDL-C)，

批号：080221.200906；低密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C/LDL-C)，

批号：080211.200904，血糖(GLU)，批号：081651.200812，均由中生北控生物科技股份有限公司提供。游离脂肪酸(FFA)检测试剂盒，北京普利莱基因技术有限公司生产，批号：090201。

仪器：SeperateTM Max 190酶标仪，Molecular Devices CorporationSunnyvale，CA。

基础饲料与高脂饲料：均由中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号：SCXK京2006-0003。基础饲料配方：20％面粉，10％米粉，20％玉米，20％豆粉，25％麸皮，2％骨粉，2％鱼粉。高脂饲料配方：79.8％基础饲料，20％猪油，0.2％胆固醇。

动物模型建立及分组：金黄地鼠适应性饲养1周后随机分为5组，分别为正常对照组，模型对照组，非诺贝特组(40mg/kg)，辛伐他汀组(2mg/kg)，WS0704035(20mg/kg)四组，每组8只，其中正常对照组动物喂以普通饲料；模型对照组及各给药组动物均喂以高脂饲料。

给药：各组地鼠于造模当天至造模后2周每天灌胃给药1次，正常对照组及模型对照组组给予同体积0.25％CMC。

血脂和血糖测定：各组动物给药2周后，禁食12h后，300mg/kg水合氯醛腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，常规制备血清，按照试剂盒说明书方法测血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、TG、FFA、GLU含量。

数据处理分析：所有数据按方差分析行统计学处理，结果以(x±S)表示。

结果

WS0704035对高血脂症金黄地鼠血脂水平的影响

结果表明，地鼠连续给予高脂饲料2周后血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、游离脂肪酸含量明显增高，高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值明显降低，说明本模型动物具备明显高脂血症特征；两种阳性对照药-非诺贝特和辛伐他汀均可显著抑制高血脂症地鼠各项血脂指标的升高，表明此试验体系中高脂血症地鼠模型复制成功。

受试品WS0704035以20mg/kg剂量连续灌胃给药14天后，高脂血症地鼠血清中TC、TG、LDL-C含量明显降低，高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C/LDL-C)比值明显增高。统计学分析结果表明，WS0704035在20mg/kg剂量下降低高脂血症地鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的作用强度明显高于40mg/kg非诺贝特(表1)；WS0704035在20mg/kg剂量下降低血清游离脂肪酸作用明显强于2mg/kg辛伐他汀(表2)。

表1.WS0704035对高血脂症地鼠血脂水平含量的影响

同正常对照组比较：^##P＜0.01，^###P＜0.001；同模型对照组比较：^*P＜0.05。

表2.WS0704035对高血脂地鼠血糖和游离脂肪酸含量的影响

同正常对照组比较：^#P＜0.05，^##P＜0.01；同模型对照组比较：*P＜0.05。

综上所述，药效学实验证实本发明的式I化合物具有调节金黄地鼠高血脂模式动物血脂水平的作用。