公开/公告号CN102050796A
专利类型发明专利
公开/公告日2011-05-11
原文格式PDF
申请/专利权人 常州市第四制药厂有限公司;
申请/专利号CN200910198625.2
申请日2009-11-11
分类号C07D249/08;
代理机构上海新天专利代理有限公司;
代理人王巍
地址 213004 江苏省常州市南郊梅龙坝
入库时间 2023-12-18 02:17:45
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-05-14
专利实施许可合同备案的生效 IPC(主分类):C07D249/08 合同备案号:2014320000280 让与人:常州市第四制药厂有限公司 受让人:常州四药制药有限公司 发明名称:α,α,α′,α′-四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈的制备方法 申请公布日:20110511 授权公告日:20120926 许可种类:独占许可 备案日期:20140331 申请日:20091111
专利实施许可合同备案的生效、变更及注销
2012-09-26
授权
授权
2011-06-29
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D249/08 申请日:20091111
实质审查的生效
2011-05-11
公开
公开
技术领域
本发明涉及药物制备方法,具体涉及α,α,α′,α′-四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈的制备方法。
背景技术
阿那曲唑,其化学名称为:2,2’-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基-甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)
其结构式为:
本品为高效、高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇女雌二醇的主要来源为:雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮,雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。高度灵敏的分析试验显示,绝经后妇女每日服用1mg阿那曲唑可以降低80%以上的雌二醇水平,已用于临床治疗乳腺癌,有较好的效果。相关阿那曲唑的制备已有较多报道。
α,α,α′,α′-四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈式I是在阿那曲唑合成过程中产生的一种杂质:
该化合物在WO2005/105762A、WO2007/105231A及WO2009/010991A中均有提及,它的红外图谱与阿那曲唑相似,质谱相同,确认是阿那曲唑的异构体。其NMR图谱与三氮唑环相近的碳和三唑环上碳原子的化学位移不同。该化合物可作为分析阿那曲唑杂质时的对照品。
该化合物在阿那曲唑合成过程中产生的途径可能是:①原料1,2,4-三氮唑可能带有的1,3,4-三氮唑参与反应产生。②反应过程分子异构化所产生。按照已有报道的方法,(EP:0296749,USP:4935437)该化合物的制备方法为:在阿那曲唑制备过程中将原料1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑钠换为1,3,4-三氮唑或1,3,4-三氮唑钠即可。但这种方法的过程比较复杂,而且成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,提供一种更简捷,操作更方便的α,α,α′,α′-四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈式I制备方法。
本发明提供一种α,α,α′,α′一四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈式I的制备方法。
本发明方法采用合成阿那曲唑时,在其最终的后处理过程中把通式I化合物与阿那曲唑分离并纯化。
通式I的制备方法是采取以下方案实现:
本发明方法包括以下步骤:
(1)合成3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)化合物IV N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰及四氯化碳加入反应瓶中,回流搅拌2h,冷却、过滤,滤渣用四氯化碳洗涤,合并滤液和洗液,蒸去溶剂,得淡黄色固体即为化合物III,不经纯化直接用于下步反应;
(2)化合物III与1,2,4-三氮唑反应制备化合物II
将1,2,4-三氮唑,无水碳酸钾,氢氧化钾,四丁基溴化铵,二氯甲烷及化合物III依次加入反应瓶中,20℃保温搅拌,TLC检测(GF254板,石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v),6~10h反应完全,
反应结束,先将反应液常压浓缩浓缩时保持內温30℃~60℃至浓缩物恒重,得油状物,加1N盐酸将油状物溶解,滤去不溶物,滤液用无水乙醚洗涤,弃无水乙醚洗涤液,酸水层用乙酸乙酯提取3次,分层,保存酸水层备用;另将合并乙酸乙酯提取液减压浓缩浓缩时保持內温30℃~60℃,至浓缩物恒重,得油状物,加1N盐酸将油状物溶解,再用氢氧化钠调pH=8~9,析出固体,即得阿那曲唑II。
(3)向上述乙酸乙酯提取后的酸水层中,加入氢氧化钠固体调pH至6~7,析出固体,过滤,即得固体通式I化合物,再用乙酸乙酯重结晶后,纯度为99%~100%。
步骤(3)中重结晶用溶剂配比为化合物I∶乙酸乙酯=1∶4~6重量比
经结构分析确证,通过上述方法制得的为通式I化合物
本品为白色或类白色结晶性粉末,熔点:168~172℃。
本品结构确证数据如下:
1.MS
[m/z 294:[M+H]+;m/z 316:[M+Na]+;Mr 293].,
2.IR
与阿那曲唑相同,
3.1H-NMR
δ8.17(1H,s)and 7.99(1H,s)(阿那曲唑)→δ8.26(2H,s)(通式I化合物)
δ5.41(2H,s)(阿那曲唑)→δ5.30(2H,s)(通式I化合物)
4.13C-NMR
δ152.3 and 143.2(1H,s)(阿那曲唑)→δ142.7(通式I化合物)
δ52.9(阿那曲唑)→δ48.6(通式I化合物)
本发明不仅能有效去除阿那曲唑成品中的杂质,还可以避免采用复杂反应来合成式I化合物,本发明方法简便,宜于工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1:
将30g3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]甲苯,N-溴代丁二酰亚胺30.7g,过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中,回流搅拌2h,冷却、过滤,滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml),蒸去溶剂,得淡黄色固体30.5g,即为3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III),不经纯化直接用于下步反应。
将1,2,4-三氮唑7.2g,无水碳酸钾14.6g,氢氧化钾5.9g,四丁基溴化铵1.8g,二氯甲烷200ml及3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)30.5g依次加入反应瓶中,20℃保温搅拌,TLC检测(GF254板,石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v),10h后反应完全,反应液浓缩至干得油状物,加1当量盐酸200ml将油状物溶解,滤去不溶物,滤液用无水乙醚200ml×2洗涤,洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取,保存酸水层备用;另将乙酸乙酯层再浓缩至干,油状物加1当量盐酸35ml溶解,再加入氢氧化钠7.2g调PH=8~9,析出固体,抽滤,烘干,即得阿那曲唑成品22g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠6.5g调PH至6~7,析出固体,抽滤,烘干,即得通式I化合物粗品5.2g,用20.8g乙酸乙酯重结晶后,得成品干重3.8g。
批号:060701
性状:白色结晶性粉末
HPLC含量:99.5%
熔点:168.5~170℃
结构确证数据如下:
1.MS
[m/z 294:[M+H]+;m/z 316:[M+Na]+;Mr 293].,
2.IR
与阿那曲唑相同,
3.1H-NMR
δ8.17(1H,s)and 7.99(1H,s)(阿那曲唑)→δ8.26(2H,s)(通式I化合物)
δ5.41(2H,s)(阿那曲唑)→δ5.30(2H,s)(通式I化合物)
4.13C-NMR
δ152.3 and 143.2(1H,s)(阿那曲唑)→δ142.7(通式I化合物)
δ52.9(阿那曲唑)→δ48.6(通式I化合物)
实施例2:
将30g3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]甲苯,N-溴代丁二酰亚胺30.7g,过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中,回流搅拌2h,冷却、过滤,滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml),蒸去溶剂,得淡黄色固体31.6g,即为3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III),不经纯化直接用于下步反应。
将1,2,4-三氮唑7.46g,无水碳酸钾15.13g,氢氧化钾6.11g,四丁基溴化铵1.86g,二氯甲烷200ml及3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)31.6g依次加入反应瓶中,20℃保温搅拌,TLC检测(GF254板,石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v),6h后反应完全,反应液浓缩至干得油状物,加1当量盐酸200ml将油状物溶解,滤去不溶物,滤液用无水乙醚200ml×2洗涤,洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取,保存酸水层备用;另将乙酸乙酯层再浓缩至干,油状物加1当量盐酸38ml溶解,再加入氢氧化钠7.2g调PH=8~9,析出固体,抽滤,烘干,即得阿那曲唑成品23.4g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠6.9g调PH至6~7,析出固体,抽滤,烘干,即得通式I化合物粗品5.8g,用34.8g乙酸乙酯重结晶后,得成品干重4.1g。
批号:060702
性状:类白色结晶性粉末
HPLC含量:99.2%
熔点:169~171℃
实施例3:
将30g3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]甲苯,N-溴代丁二酰亚胺30.7g,过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中,回流搅拌2h,冷却、过滤,滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml),蒸去溶剂,得淡黄色固体32.1g,即为3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III),不经纯化直接用于下步反应。
将1,2,4-三氮唑7.58g,无水碳酸钾15.36g,氢氧化钾6.21g,四丁基溴化铵1.89g,二氯甲烷200ml及3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)32.1g依次加入反应瓶中,20℃保温搅拌,TLC检测(GF254板,石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v),8h后反应完全,反应液浓缩至干得油状物,加1当量盐酸200ml将油状物溶解,滤去不溶物,滤液用无水乙醚200ml×2洗涤,洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取,保存酸水层备用;另将乙酸乙酯层再浓缩至干,油状物加1当量盐酸40ml溶解,再加入氢氧化钠7.9g调PH=8~9,析出固体,抽滤,烘干,即得阿那曲唑成品24g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠7.5g调PH至6~7,析出固体,抽滤,烘干,即得通式I化合物粗品5.9g,用29.5g乙酸乙酯重结晶后,得成品干重3.8g。
批号:060703
性状:白色结晶性粉末
HPLC含量:99.3%
熔点:168.5~170.5℃
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: (+)和(-)1-(5,5-二苯甲基四氢呋喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺,(+)和(-)1-(2,2-二苯甲基四氢呋喃-3-基)-的合成N,N-二甲基甲胺和(+)和(-)1-(2,2-苯并四氢呋喃-3-基)-N-甲基甲胺
机译: 制备(1S)-4- [4-(二甲基氨基)-1-(4'-氟代苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟基甲基)-苯甲腈半(+)-二-(对甲苯基)焦油的方法酸盐及其制备方法(1S)-1- [3-(二甲基亚氨基)丙基] -1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-碳-腈及其盐的使用硬脂酸的制备盐