具有人脱氧尿苷三磷酸酶抑制活性的新的尿嘧啶化合物或其盐

摘要

本发明提供一种具有优异的人dUTPase抑制活性、作为抗肿瘤药等有用的尿嘧啶化合物或其盐。以通式(Ⅰ)表示的尿嘧啶化合物或其盐，通式(Ⅰ)中，n表示1～3，X表示键、氧原子、硫原子等，Y表示碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基等，Z表示-SO2NR1R2或-NR3SO2-R4，R1与R2表示碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的芳烷基，R3表示碳原子数1～6的烷基等，R4表示芳香族烃基、不饱和杂环基等。

说明书

技术领域

本发明涉及具有优异的人脱氧尿苷三磷酸酶抑制活性、与脱氧尿苷三磷酸酶抑制活性相关的疾病的治疗剂，例如作为抗肿瘤剂等有用的新的尿嘧啶化合物或其盐。

背景技术

脱氧尿苷三磷酸酶(以下也称为dUTPase(EC3.6.1.23))，是预防性的DNA修复酶。是在天然型核酸三磷酸体中仅特异性识别三磷酸脱氧尿苷(以下称为dUTP)而将其分解为一磷酸脱氧尿苷(以下称为dUMP)和焦磷酸的酶(非专利文献1)，可以认为其承担以下两个反应：(1)通过降低细胞内的dUTP池的量，避免尿嘧啶取代胸腺嘧啶而误组入DNA中；(2)供给脱氧胸苷酸合成酶的基质dUMP，该脱氧胸苷酸合成酶担负用于向DNA供给胸腺嘧啶的重要的de novo通路(非专利文献2)。

已知dUTPase是原核生物、真核生物两者的生存所必须的。因此，暗示本酶能够成为抗肿瘤药(非专利文献3、4)、抗疟药(专利文献1和非专利文献5)、抗结核药(非专利文献6)、抗幽门螺杆菌药(专利文献2)、锥虫和利什曼原虫等的抗寄生虫药(非专利文献7)以及人单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒这样的疱疹病毒(非专利文献8)和痘苗病毒(非专利文献9)等的抗病毒药的标的。

如上所述，dUTPase作为对各种疾病治疗剂的标的而受到关注，关于dUTPase抑制剂也正在进行广泛研究。

作为dUTPase抑制剂，例如，已知三磷酸模拟型低分子化合物(例如专利文献3、非专利文献10等)、5’-O-取代苯基-脱氧尿苷化合物(非专利文献11)。但是，这些抑制剂对dUTPase的抑制活性都不充分，不是可以作为医药品使用的化合物。

因此，强烈希望开发一种具有更优异的人dUTPase抑制活性、与dUTPase相关的疾病的治疗剂，例如作为抗肿瘤药等有用的dUTPase抑制剂。

专利文献1：国际公开第2005/065689号小册子

专利文献2：国际公开第2003/089461号小册子

专利文献3：国际公开第1995/15332号小册子

非专利文献1：Structure，4，1077-1092(1996)

非专利文献2：Acta Biochim.Pol.，44，159-171(1997)

非专利文献3：Cancer Research.60，3493-3503，July 1(2000)

非专利文献4：Curr.Protein Pept.Sci.，2，361-370(2001)

非专利文献5：Structure，13，329-338(2005)

非专利文献6：J.Mol.Biol.，341，503-517(2004)

非专利文献7：Bioorg.Med.Chem.Lett.，16，3809-3812(2006)

非专利文献8：Curr.Protein Pept.Sci.，2，3711-380(2001)

非专利文献9：Acta Crystallogr.D.Biol.Crystallogr，63，571-580(2007)

非专利文献10：Mol.Pharmacol.，29.288-292(1986)

非专利文献11：Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids.20，1691-1704(2001)

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优异的人dUTPase抑制活性、作为抗肿瘤药等有用的尿嘧啶化合物或其盐。

本发明的发明人为了解决上述课题而进行了反复深入的研究，结果发现，在尿嘧啶环N-1位上具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐具有优异的dUTPase抑制活性，作为抗肿瘤药等是有用的，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种尿嘧啶化合物或其盐，其以下述式(Ⅰ)表示，

[通式(Ⅰ)中，n表示1～3，

X表示键、氧原子、硫原子、碳原子数2～6的亚链烯基、可以具有取代基的2价芳香族烃基、或可以具有取代基的2价饱和或不饱和杂环基，

Y表示键、或可以在一个碳原子上具有亚环烷基结构的碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基，

Z表示-SO₂NR¹R²或-NR³SO₂-R⁴，

R¹与R²相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的芳烷基(当构成该芳烷基的芳香族烃基是苯基时，该苯基和取代基可以一起形成缩合二环式烃基)，或表示与邻接的氮原子一起形成可以具有取代基的饱和杂环基的基团，

R³表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，

R⁴表示可以具有取代基的芳香族烃基或可以具有取代基的不饱和杂环基。]

另外，本发明提供一种含有式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其盐的医药组合物。

另外，本发明提供一种含有式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其盐的人dUTPase抑制剂。

另外，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其盐在人dUTPase抑制剂的制造中的使用。

另外，本发明提供一种起因于人dUTPase的疾病处置方法，其特征在于，向需要的患者投与式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其盐。

发明的效果

本发明的新尿嘧啶化合物或其盐具有优异的人dUTPase抑制活性，作为与dUTPase相关的疾病，例如作为抗肿瘤药是有用的。

具体实施方式

本发明的新尿嘧啶化合物以上述通式(Ⅰ)表示，其特征在于，在尿嘧啶环N-1位上具有磺酰胺结构。

在国际公开2005065689号公报(专利文献1)中，公开了作为尿嘧啶环N-1位取代基的末端，具有三苯甲基、三苯基甲硅烷基等取代基(-E(R⁶)(R⁷)(R⁸)基)的尿嘧啶化合物，并记载了该化合物显示dUTPase抑制活性，作为抗疟药是有用的。但是，具备本发明化合物所具有的磺酰胺键的化合物没有被公开。

在日本特开2002-284686号公报中，公开了作为尿嘧啶环N-1位取代基，隔着氧肟酸残基而具有磺酰胺键的尿嘧啶化合物。即，在尿嘧啶环N-1位结合的亚烷基链中，具有氧肟酸基等作为取代基，在这一点与本发明不同。另外，记载了该化合物具有MMP抑制作用，但关于dUTPase抑制活性完全没有提及。

如后述的试验例中所示，国际公开2005065689号公报(专利文献1)和日本特开2002-284686号公报的实施例化合物几乎不显示人dUTPase抑制活性。

在本申请说明书中，作为“芳香族烃基”，优选碳原子数6～14的芳香族烃基，可以例示苯基、萘基，更优选苯基。

在本申请说明书中，作为“2价芳香族烃基”，优选碳原子数6～14的2价芳香族烃基，可以例示亚苯基、亚萘基，更优选亚苯基。

另外，作为“饱和或不饱和杂环基”，优选具有1个或2个氧原子、氮原子、硫原子中的任意一种原子的单环性或二环性的饱和或不饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、同质哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧代苯基、亚乙基二氧代苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。其中，优选具有1个氮原子或硫原子中的任意一种原子的5～7元的饱和或不饱和杂环基，从dUTPase抑制活性方面出发，更优选哌啶基、噻吩基、吡啶基。

作为“2价饱和或不饱和杂环基”，优选具有1个或2个氧原子、氮原子、硫原子中的任意一种原子的单环性或二环性的2价的饱和或不饱和杂环基，例如，可以列举来自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、同质哌啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧代苯基、亚乙基二氧代苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基的2价基等。其中，优选具有1个氮原子或硫原子中的任意一种原子的5～7元的2价饱和或不饱和杂环基，从dUTPase抑制活性方面出发，更优选来自哌啶基、噻吩基、吡啶基的2价基。

另外，作为“饱和杂环基”，优选具有1个或2个氧原子、氮原子、硫原子中的任意一种原子的单环性饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、同质哌啶基等。其中，优选具有1个氮原子的5～7元的饱和杂环基，从dUTPase抑制活性方面出发，更优选哌啶基、吡咯烷基。

作为“芳烷基”，可以列举被碳原子数6～10的芳香族烃基取代的烷基，具体而言，可以列举以苯基取代的碳原子数1～6的烷基、以萘基取代的碳原子数1～6的烷基等。

作为能够在上述的芳香族烃基、饱和或不饱和的杂环基和芳烷基中取代的基(取代基)，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、环烷基-烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、环烷基-烷基氨基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、氧代基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，上述取代基存在时，其个数典型的为1～3个。

在上述取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。

在上述取代基中，作为烷基、卤代烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状烷基或在这些烷基中上述卤原子取代而得到的基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基等。

在上述取代基中，作为环烷基，优选碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在上述取代基中，作为环烷基-烷基，优选被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基，可以列举环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基等。

在上述取代基中，作为芳烷基，优选表示被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。

在上述取代基中，作为链烯基，表示包含碳-碳双键、优选碳原子数2～6的链烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

在上述取代基中，作为炔基，表示包含碳-碳三键、优选碳原子数2～6的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基等。

在上述取代基中，作为烷氧基、卤代烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基、或在这些烷氧基中上述卤原子取代而得到的基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-甲基-丁氧基、新戊氧基、戊烷-2-基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、全氟乙氧基、3-氟-2-(氟甲基)-丙氧基、1，3-二氟丙烷-2-基氧基、2，2，3，3，3-五氟-1-戊氧基等。

在上述取代基中，作为环烷氧基，优选碳原子数3～7的环烷氧基，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

在上述取代基中，作为环烷基-烷氧基，优选以碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷氧基，可以列举环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基等。

在上述取代基中，作为芳烷氧基，优选表示具有上述芳烷基的氧基，可以列举苯甲基氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基等。

在上述取代基中，作为烷硫基，优选表示具有上述碳原子数1～6的烷基的硫基，可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。

在上述取代基中，作为环烷基-烷硫基，优选以碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷硫基，可以列举环丙基甲硫基、环丙基乙硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基等。

在上述取代基中，作为单烷基氨基或二烷基氨基，表示被上述烷基一取代或二取代的氨基，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。

在上述取代基中，作为环烷基-烷基氨基，表示被上述的环烷基取代的烷基氨基，可以列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基等。

在上述取代基中，作为烷基羰基，优选碳原子数1～6的烷基羰基，可以列举甲基羰基、乙基羰基等。

在上述取代基中，作为烷氧基羰基，优选碳原子数1～6的烷氧基羰基，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基羰基等。

在上述取代基中，作为酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰基、苯甲酰基等。

在上述取代基中，作为酰氧基，可以列举乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰氧基、苯甲酰氧基等。

在上述取代基中，作为饱和或不饱和杂环基，优选表示具有氧原子、氮原子、硫原子中的任意一种原子优选1个或2个的单环性或二环性的饱和或二环性的饱和或不饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、同质哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧代苯基、亚乙基二氧代苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。

在上述取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，可以列举苯基、萘基等。

在上述取代基中，作为饱和杂环氧基，表示具有上述饱和杂环基的氧基，可以列举四氢呋喃氧基、四氢吡咯氧基等。

在通式(Ⅰ)中，作为n，表示1～3，但从dUTPase抑制活性方面出发，优选1或3，更优选1。

在通式(Ⅰ)中，X表示键、氧原子、硫原子、碳原子数2～6的亚链烯基、可以具有取代基的2价芳香族烃基或可以具有取代基的2价饱和或不饱和杂环基。

X中，作为键，优选单键。

X中，作为“碳原子数2～6的亚链烯基”，可以列举亚乙烯基、丙炔基、甲基亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等，但优选碳原子数2～4的亚链烯基，更优选亚乙烯基。

作为X中的“可以具有取代基的2价芳香族烃基或可以具有取代基的2价饱和或不饱和杂环基”的“2价芳香族烃基”或“2价饱和或不饱和杂环基”，可以列举上述的2价芳香族烃基和上述的2价饱和或不饱和杂环基，但特别优选亚苯基、亚萘基、亚噻吩基、亚哌啶基、亚吡啶基。

作为X，从dUTPase抑制活性方面出发，作为优选例子，可以列举单键、氧原子、硫原子、亚乙烯基、亚苯基、亚噻吩基、亚哌啶基、亚吡啶基，特别优选单键、氧原子、亚乙烯基。

在通式(Ⅰ)中，Y表示单键或可以在一个碳原子上具有亚环烷基结构的碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基。

在这里，作为“可以在一个碳原子上具有亚环烷基结构的碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基”的“碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基”，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、亚丁基、二甲基三亚甲基、二甲基四亚甲基、乙基三亚甲基、二乙基四亚甲基等，优选碳原子数1～6的直链状或支链状的亚烷基，更优选碳原子数1～4的直链状亚烷基。

另外，所谓“可以在一个碳原子上具有亚环烷基的碳原子数1～8的直链状或支链状的亚烷基”的“亚环烷基”，优选碳原子数3～6的亚环烷基，可以列举亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基。

另外，在通式(Ⅰ)中，当X表示单键时，(CH₂)_n-X-Y优选碳原子数3～6的亚烷基，作为该基，更优选三亚甲基、五亚甲基。

作为Y，从dUTPase抑制活性方面出发，作为优选例子，可以列举单键或可以在一个碳原子上具有碳原子数3～6的亚环烷基结构的碳原子数1～6的直链状或支链状的亚烷基(其中，当X表示单键时，(CH₂)_n-X-Y表示三亚甲基、五亚甲基。)，更优选亚乙基、三亚甲基。

在通式(Ⅰ)中，Z是-SO₂NR¹R²或-NR³SO₂-R⁴，但优选-SO₂NR¹R²。

Z中，R¹与R²相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的芳烷基(当构成该芳烷基的芳香族烃基是苯基时，该苯基可以和取代基一起形成缩合二环式烃基)或者与邻接的氮原子一起形成可以具有取代基的饱和杂环基的基团。

R¹与R²中，作为“碳原子数1～6的烷基”，表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，优选碳原子数1～3的烷基，更优选甲基。

R¹与R²中，作为“可以具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，优选被可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基。作为该“被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基”，可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘基甲基、萘乙基等，优选苯甲基、苯乙基，更优选苯甲基。

当构成上述“芳烷基”的芳香族烃基是苯基时，作为该苯基可以和取代基一起形成的“缩合二环式烃基”，表示包含苯环的碳原子数9～10的二环性烃基，例如，可以列举1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基、1，2-二氢萘基、茚基、茚满基等，优选茚满基。

在构成上述“芳烷基”的被碳原子数6～14的可以具有取代基的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基中，当该烷基具有取代基时，作为该取代基，可以列举羟基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、正丁基、异丁基、正戊基等碳原子数1～6的烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～7的环烷基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等碳原子数1～6的烷硫基；可以具有卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基等取代基的芳香族烃基(例如苯基等)或不饱和杂环基(例如噻吩基等)，这些基团可以相同或不同地具有1～3个。

另外，当该取代基中的2个以上是碳原子数1～6的烷基时，该烷基的碳原子之间也可以形成亚环烷基结构。

另外，在构成上述“芳烷基”的被碳原子数6～14的可以具有取代基的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基中，当该芳香族烃基具有取代基时，作为该取代基，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；可以具有卤原子等取代基的碳原子数1～6的烷基(例如甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)，可以具有取代基的碳原子数2～6的炔基；可以具有羟基、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)、碳原子数2～6的链烯基(例如乙烯基等)、碳原子数2～6的炔基(例如乙炔基等)等取代基或可以具有亚环烷基结构的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基(例如异丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等)；环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等碳原子数3～7的环烷氧基；环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基等碳原子数3～7的环烷基-烷氧基；四氢呋喃-3-基氧基、四氢-2H-吡喃-4-基氧基等饱和杂环氧基和环丙基甲硫基、环丁基甲硫基等碳原子数3～7的环烷基-烷硫基，可以具有这些基团中的任意1～2个基团。

在通式(Ⅰ)中，作为R¹与R²可以与邻接的氮原子一起形成的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“饱和杂环基”，可以列举上述的饱和杂环基，从dUTPase抑制活性方面出发，更优选吡咯烷基。

在通式(Ⅰ)中，作为R¹、R²可以与邻接的氮原子一起形成的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“取代基”，可以列举上述的取代基，优选可以具有取代基的芳烷基，更优选可以具有取代基的苯甲基。

另外，作为可以具有该芳烷基的取代基，优选羟基、卤原子、可以具有取代基的苯基，可以具有这些基团中的任意1～3个基团。

另外，在上述苯甲基中，苯甲基上的亚甲基既可以被羟基和/或氟取代，也可以被取代为苯基，其中，优选该苯甲基的苯环上可以被氟取代的苯甲基。另外，该饱和杂环基可以具有的取代基的个数优选为1个。

即，作为R¹，从dUTPase抑制活性方面出发，作为优选例示，可以列举氢原子、碳原子数1～3的烷基，更优选是氢原子。另外，作为R²，从dUTPase抑制活性方面出发，作为优选例示，可以列举可以具有取代基的苯甲基、可以具有取代基的苯乙基，更优选可以具有取代基的苯甲基[当该苄基的亚甲基和该苯乙基的亚乙基具有取代基时，作为该取代基，可以相同或不同地具有1～3个羟基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的烷硫基、可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基(当该取代基的2个以上是碳原子数1～6的烷基时，该烷基的碳原子之间也可以形成亚环烷基结构)，当该苄基和该苯乙基的苯基具有取代基时，作为该取代基，可以具有卤原子、乙炔基、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷硫基和饱和杂环氧基中的任意1～2个。]

另外，作为优选的例示，也可以列举R¹与R²是与邻接的氮原子一起形成可以具有取代基的吡咯烷基的基团。

Z中，R³表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，作为“碳原子数1～6的烷基”，可以列举和在R¹与R²中的烷基同样的基团。其中，从dUTPase抑制活性方面出发，优选氢原子。

Z中，R⁴表示可以具有取代基的芳香族烃基或可以具有取代基的不饱和杂环基。

R⁴中，作为“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，可以例示上述的芳香族烃基，从dUTPase抑制活性方面出发，优选苯基、萘基。

R⁴中，作为“可以具有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以列举上述的“取代基”，优选卤原子、氰基、硝基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的链烯基、可以被卤素取代的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基、羧基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、酰氧基、单烷基氨基或二烷基氨基。另外，作为上述酰氧基，优选碳原子数2～8的酰氧基。其中，作为适合的具体例子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、硝基、甲基、丙烯基、甲氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、苯甲酰氧基、甲氧基羰基、二甲基氨基，其个数为0～2个。

R⁴中，作为“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“不饱和杂环基”，可以例示上述的不饱和杂环基，从dUTPase抑制活性方面出发，优选噻吩基。

R⁴中，作为“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“取代基”，例示上述的取代基，优选卤原子，更优选氯原子。该取代基的个数优选为0～2个。

在本发明中，作为适合的尿嘧啶化合物，是以通式(Ⅰ)表示的尿嘧啶化合物，其中，n表示1，X表示单键、氧原子或亚乙烯基，Y表示亚乙基或三亚甲基(其中，当X表示单键时，(CH₂)_n-X-Y表示三亚甲基或五亚甲基)，Z表示-SO₂NR¹R²，R¹表示氢原子，R²表示可以具有取代基的苯甲基[当该苯甲基的亚甲基具有取代基时，作为该取代基，可以具有1个甲基、乙基、异丙基、苯基、3-环丙基甲氧基苯基或4-氟苯基，当该苯甲基的苯基具有取代基时，作为该取代基，可以具有氯原子、溴原子、氟原子、甲基、三氟甲基、乙炔基、异丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、四氢呋喃-3-基氧基和四氢吡喃-4-基氧基中的任意1～2个]。

在本发明中，作为特别适合的尿嘧啶化合物，例如，可以列举以下的化合物。

·N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·N-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-乙炔基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

·(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-邻甲苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

本发明的尿嘧啶化合物可以按照下述反应工序式制造。

[工序A]

[式中，R^a表示氢原子、乙炔基或可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷基-烷基和饱和杂环基中的任意一种，Lg表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等脱离基。]

[A-1]

(a)在本工序中，在碱存在下，使能够容易获得的3-氰基酚(1)和通式(2)所示的烷基卤化物、甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯等反应，能够制造上述通式(4)所示的化合物。

作为使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则没有特别限制，可以例示二乙醚、四氢呋喃(以下记作THF)、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(以下记作DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(以下记作DMA)、二甲基亚砜(以下记作DMSO)等，优选DMF。

作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱和三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选碳酸钾。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。

通式(2)的当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应液温度为20～150℃，优选为50～130℃。反应时间为0.5～24小时，优选为1.0～12小时。

(b)在本工序中，使能够容易获得的3-氰基酚(1)和通式(3)所示的醇以光延反应进行缩合，也能够制造通式(4)所示的化合物。

作为使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、1，2-二氯乙烷(以下记作DCE)、苯、二甲苯、甲苯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、二乙醚、THF、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、DMF等，优选THF。

作为可以在光延反应中使用的试剂，只要是通常在光延反应中能够使用的试剂，则没有特别限制，是偶氮二甲酸二乙酯(以下记作DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(以下记作DIAD)这样的偶氮二甲酸二低级烷基酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶这样的偶氮二羰基等的偶氮化合物和三苯基膦这样的三芳基膦或三正丁基膦这样的三低级烷基膦等的组合。优选是DEAD、三苯基膦的组合。

通式(3)、偶氮二甲酸二低级烷基酯或偶氮化合物、三芳基膦或三低级烷基膦的当量数分别为0.8～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为-20℃～120℃，优选为0～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。

[A-2]

在本工序中，使通式(4)所示的氰基化合物和通常公知的还原剂反应，能够制造通式(5)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，根据使用的还原反应种类而不同，可以例示甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷等，优选THF。

作为使用的还原剂，例示氢化铝锂(以下记作LAH)、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或使用钯/碳、氢氧化钯、铂这样的催化剂的接触还原，优选是LAH。其当量数为0.5～5.0当量，优选为0.8～2.0当量。反应温度为0℃～100℃，优选为20～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。

[工序B]

[式中，R^a及Lg和上述意义相同，A表示氢原子、氧原子、硫原子或键，R^b表示氢原子或卤原子，R^c表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基，R^d表示直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基，Hal表示卤原子。]

[B-1]

在本工序中，利用通常公知的方法，以醇化合物(7)将能够容易获得的化合物(6)的羧基酯化后，采用与[A-1]工序同样的方法，能够制造通式(8)所示的化合物。

[B-2]

在本工序中，通过使通式(8)所示的化合物与通常公知的还原剂反应，能够制造通式(9)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二乙醚、二异丙醚、THF、二噁烷等，优选是THF。

作为使用的还原剂，可以例示LAH、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、氢化二异丁基铝(以下为DIBAL)、氢化硼锂等，优选是氢化硼锂。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应温度为0℃～溶剂沸点的温度，优选为溶剂沸点的温度。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

[B-3]

在本工序中，使通式(9)所示的化合物与通常公知的氧化剂反应，能够制造通式(10)所示的醛化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、氯苯、甲苯、二甲苯等，优选是二氯甲烷。

作为使用的氧化剂，可以例示铬酐、吡啶和醋酐的复合试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐等铬类氧化剂、Dess-Martin试剂等高原子价碘氧化剂、组合使用DMSO和醋酐、草酰氯、二环己基碳化二亚胺(以下记作DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(以下记作EDC-HCl)的DMSO类氧化剂、氧化锰(Ⅳ)、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，优选是氧化锰(Ⅳ)。其当量数为0.8～30当量，优选为1.0～20当量。反应温度为-20～150℃，优选为0～100℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

另外，在R^b是氢原子时，以能够容易获得的3-羟基苯甲醛作为起始原料，通过与[A-1]同样的方法，能够制造通式(10)所示的化合物。还能够通过通常公知的还原反应，例如DIBAL还原法，由通式(4)所示的硝酰化合物制造通式(10)所示的化合物。

[B-4]

在本工序中，使上述通式(10)所示的化合物或能够容易获得的醛与能够容易获得的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在酸性条件下反应，能够制造上述通式(11)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二乙醚、二异丙醚、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，优选是甲苯。

作为使用的酸，可以例示盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或四异丙氧基钛、四乙氧基钛等路易斯酸，优选是四异丙氧基钛。2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和四异丙氧基钛的当量数分别位0.8～10当量，优选为1.0～3.0当量。反应温度为20～150℃，优选为50～120℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～6.0小时。

[B-5]

在本工序中，使通式(11)所示的化合物与R^dMgHal所示的格里尼亚试剂(12)或R^dLi所示的有机锂试剂(13)反应，能够非对映异构选择地制造通式(14)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等。格里尼亚试剂或有机锂试剂的当量为0.8～20当量，优选为1.0～10当量。反应温度为-100℃～100℃，优选为-78℃～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

[B-6]

在本工序中，以酸处理通式(14)所示的化合物，能够制造通式(15)所示的化合物。

作为使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇类和二噁烷、醋酸乙酯等，优选是甲醇。

作为使用的酸，可以例示盐酸、硫酸、磷酸等，优选是盐酸。其当量数为0.1～10当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～50℃。反应时间为0.01～24小时，优选为0.1～1.0小时。

[工序C]

[式中，R^a、R^b及R^c与上述意义相同，R^e与R^e’相同或不同，表示氢原子、羟基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基，A表示氧原子或硫原子，m表示0～1的整数。]

[C-1]

在本工序中，通过通常公知的方法水解通式(8)所示的化合物后，在碱存在下缩合N，O-二甲基羟胺盐酸盐，由此能够制造通式(16)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，优选是DMF。

作为缩合剂，可以例示DCC、EDC-HCl、1-羟基苯并三唑(以下记作HOBt)等，优选是EDC-HCl、HOBt的组合。其当量数分别为0.8～2.0当量，优选为1.0～1.5当量。

N，O-二甲基羟胺盐酸盐的当量数为0.8～2.0当量，优选为1.0～1.5当量。

作为碱，可以例示三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选是三乙胺。其当量数为0.8～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为0～100℃，优选为10～40℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～4.0小时。

[C-2]

在本工序中，通过使通式(16)所示的化合物与R^eMgHal所示的格里尼亚试剂反应，能够制造通式(17)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示甲苯、THF、二氯甲烷、二噁烷等，优选是THF。

格里尼亚试剂的当量数为1.0～5.0当量，优选为3.0～4.0当量。反应温度为-80℃～50℃，优选为-78℃～30℃。反应时间为0.5～12小时，优选为1.0～6.0小时。

[C-3]

在本工序中，在碱性条件下，使通式(17)所示的化合物与甲基三苯基溴化膦反应，能够制造通式(18)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，优选是THF。作为使用的碱，可以例示双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠盐(以下记作NaHMDS)、正丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钾等金属氢化物盐等，优选是NaHMDS。其当量数为0.8～2.0当量，优选为1.0～1.5当量。甲基三苯基溴化膦的当量数为0.9～5.0当量，优选为1.0～1.5当量。反应温度为-100～100℃，优选为-78～40℃。反应时间为0.5～24小时，优选为1.0～5.0小时。

[C-4]

在本工序中，通过使通式(18)所示的化合物与AD-mix或四氧化锇反应，能够制造通式(19)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF、水、烷基醇等，优选是叔丁醇/水(1/1)溶液。反应温度为-20～100℃，优选为0～10℃。反应时间为0.5～24小时，优选为1.0～5.0小时。

另外，也能够通过与[B-5]同样的方法，由通式(10)所示的化合物制造通式(19)所示的化合物。

[C-5]

本工序是在通式(19)所示的化合物中导入按照例如文献(Chemistry Express，7，865-868(1992))中记载的方法得到的3-(巯基苯基)甲醇(20)的工序，能够通过与[A-1]同样的方法制造。

[C-6]

(a)m＝O、R^e、R^e’的任意一个是氢原子时

在本工序中，通过使通式(19)所示的化合物与通常公知的叠氮化试剂进行反应，能够制造通式(21)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷等，优选是THF。

作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱和三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(以下记作DBU)、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选是DBU。其当量数为0.8～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

作为叠氮化试剂，可以例示二苯基磷酸叠氮化物、四溴化碳-三苯基膦和叠氮化钠、双(2，4-二氯苯基)氯磷酸盐和叠氮化钠，优选是二苯基磷酸叠氮化物。其当量数为0.8～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。反应温度为0～120℃，优选为20～100℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

(b)m＝1、R^e’是羟基时

在本工序中，通过通常公知的方法将通式(19)所示的化合物的伯羟基进行甲磺酰化后，使之与叠氮化试剂反应，由此能够制造通式(21)所示的化合物。

作为在叠氮化中使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷、DMF，优选是DMF。

作为使用的叠氮化试剂，可以例示叠氮化钠、叠氮化锂，优选是叠氮化钠。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应温度为0～150℃，优选为20～120℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

另外，在通式(21)所示的化合物中，当m＝1、R^e’是羟基时，叔羟基还能够通过通常公知的方法，在碱存在下，以三甲基甲硅烷基保护。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，优选是二氯甲烷。

作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱和三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选是二甲基吡啶。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。作为三甲基甲硅烷基化试剂，可以例示三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺、三甲基甲硅烷基咪唑，优选是三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应温度为-20～120℃，优选为0～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。

[C-7]

在本工序中，通过以金属氢化物还原通式(21)所示的化合物，能够制造通式(22)所示的化合物。

使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷等，优选是THF。

作为使用的金属氢化物，可以例示LAH、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠等，优选是LAH。其当量数为0.8～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～6.0小时。

另外，通过通常公知的接触还原法或Staudinger反应(Helv.Chim.Acta，2，635(1919))，也可以由通式(21)所示的化合物制造通式(22)所示的化合物。

[工序D]

[式中，R^a、R^b、R^d及Lg与上述意义相同，R^d’与R^d相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷基-烷硫基、可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基，R^f表示甲酰基、酰基、酯基等吸电子性基团。]

[D-1]

在本工序中，使通式(23)所示的化合物通过与[A-1]同样的方法烷基化后，通过通常公知的方法，例如使之与细纤状镁反应而制备格里尼亚试剂，接着使之与通式(25)所示的公知的酮或醛反应，能够制造通式(24)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷等，优选是THF。通式(25)所示的化合物的当量数为0.8～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为-78℃～100℃，优选为0～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～6.0小时。

[D-2]

在本工序中，将通式(26)所示的化合物通过与[B-5]同样的方法，能够制造通式(24)所示的化合物。

[D-3]

在本工序中，将通式(24)所示的化合物通过与[C-6]、[C-7]同样的方法叠氮化后，能够制造通式(27)所示的胺化合物。

[工序E]

[式中，R^c’和R^g表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基，R^d及Hal与上述意义相同，n表示1或2。]

[E-1]

在本工序中，使能够容易获得的通式(28)所示的醛化合物通过通常公知的方法，例如利用二醇进行缩醛保护后，通过与[B-5]同样的方法使之与格里尼亚试剂反应，由此能够制造通式(29)所示的化合物。

[E-2]

在本工序中，通过通常公知的方法使通式(29)所示的化合物脱保护而得到醛化合物后，通过与[B-4]同样的方法，能够制造通式(30)所示的化合物。

[E-3]

在本工序中，使通式(30)所示的化合物的叔羟基由例如甲硅烷化剂等进行保护后，通过与[B-5]同样的方法导入R^d，由此能够制造通式(31)所示的化合物。

[E-4]

在本工序中，使通式(31)所示的化合物通过与[B-6]同样的方法，能够制造通式(32)所示的化合物。

[工序F]

[式中，R^a、R^b、R^eA及m与上述意义相同，R^h表示氢原子、羟基、三烷基甲硅烷氧基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基(其中，当R^e和R^h都是碳原子数1～6的烷基时，该烷基的碳原子之间可以形成亚环烷基结构)。]

[F-1]

在本工序中，在碱存在下，使能够容易获得的化合物(33)和通式(5)、(15)、(22)、(27)、(32)所示的任意一种胺或能够容易获得的胺进行反应，由此能够制造通式(34)所示的化合物。当R^h是羟基时，可以通过与[E-3]同样的方法以甲硅烷化剂进行保护。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示丙酮、THF、二乙醚、二异丙醚、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、DMA、乙腈等，优选是二氯甲烷。

作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱和三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选是三乙胺。碱和胺的当量数分别为0.5～10当量，优选为0.7～5.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。

[F-2]

在本工序中，通过通常公知的方法使通式(34)所示的氯化合物与乙酰氧化试剂反应而乙酰氧化后，通过通常公知的脱乙酰化方法，能够制造通式(35)所示的醇化合物。

[F-3]

在本工序中，通过通常公知的方法将通式(35)所示的化合物甲氧基甲基化(MOM化)，接着进行路易斯酸处理后，在碘存在下，使之与以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行反应，由此能够制造通式(36)所示的化合物。

作为在路易斯酸处理中使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，优选是二氯甲烷。作为路易斯酸，可以例示三氯化硼(以下记作BCl₃)、三氟化硼、三溴化硼等，优选是BCl₃。其当量数为0.01～10当量，优选为0.2～0.5当量。反应温度为-20～100℃，优选为0～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～5.0小时。

作为在与2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行反应时的溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，优选是DCE或甲苯。2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的当量数为0.8～10当量，优选为0.9～5.0当量。碘的当量数为0.001～1.0当量，优选为0.05～0.5当量。反应温度为20～150℃，优选为50～100℃。反应时间为0.1～120小时，优选为0.5～100小时。

[工序G]

[式中，R^a、R^b、R^c、R^e、R^h、A及m与上述意义相同，Pg表示磺酰胺基上氮原子的保护基，E表示键或亚乙烯基(其中，当E表示键时，CH₂-E-(CH₂)o表示正亚丙基或正亚戊基)，o表示1～3的整数，Bz表示苯甲酰基。]

[G-1]

在本工序中，通过通常公知的方法，使通式(34)所示的化合物利用例如甲氧基甲基、叔丁氧基羰基等保护基保护了磺酰胺基上的氮原子后，通过与[F-2]同样的方法，能够制造通式(37)所示的化合物。

[G-2]

在本工序中，通过与[B-3]同样的方法将通式(37)所示的醇化合物变换为醛化合物后，由使之和Homer-Wadsworth-Emmons试剂反应，由此能够制造通式(38)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示苯、甲苯、二乙醚、二异丙醚、THF、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、DMSO等，优选是THF。

Horner-Wadsworth-Emmons试剂通过将磷酰基乙酸三乙酯以例如氢化钠、酰胺钠、二异丙基酰胺锂、甲醇钠等碱进行处理来制备。碱的当量数为0.1～10当量，优选为0.8～2.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～70℃。反应时间为0.05～12小时，优选为0.1～2.0小时。

Homer-Wadsworth-Emmons试剂的当量数为0.1～10当量，优选为0.3～5.0当量。反应温度为0℃～150℃，优选为10℃～100℃。反应时间为0.05～12小时，优选为0.1～4.0小时。

[G-3]

在本工序中，将通式(38)所示的化合物通过通常公知的还原方法、优选DIBAL还原法，能够制造通式(39)所示的化合物。

[G-4]

在本工序中，将通式(39)所示的化合物通过通常公知的接触还原法，能够制造通式(40)所示的化合物。

使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯等，优选是甲醇或醋酸乙酯。

作为使用的催化剂，可以例示5～10％钯/碳、氢氧化钯、铂、阮内镍、氧化铂、铑-氧化铝，优选是5～10％钯/碳。其当量数为0.001～10当量，优选为0.01～5.0当量。反应温度为0℃～100℃，优选为20～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。

[G-5]

在本工序中，将按照文献(J.Med.Chem.，50，6032-6038(2007))记载的方法得到的3-苯甲酰嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(41)与通式(37)、(39)、(40)所示的任意一种化合物利用与[工序A-1](b)同样的方法进行光延反应，由此能够制造通式(42)所示的化合物。

[G-6]

在本工序中，将通式(42)所示的化合物通过通常公知的脱保护方法脱苯甲酰化、脱Pg化，能够制造通式(43)所示的化合物。

[工序H]

[式中，Hal、R^b、R^e及R^e’与上述意义相同，Rⁱ表示氢原子、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基、饱和杂环氧基和碳原子数3～7的环烷基-烷硫基中的任意一个，Ar表示芳香族烃基或不饱和杂环基。]

[H-1]

在本工序中，通过使通式(44)所示的化合物与通常公知的氯磺酰化试剂反应，能够制造通式(45)所示的化合物。

使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，优选是二氯甲烷。

作为氯磺酰化试剂，可以例示氯磺酸、磺酰氯或氯磺酸与五氯化磷、氧氯化磷的组合、磺酰氯与DMF的组合，优选是氯磺酸与五氯化磷的组合。其当量数分别为0.8～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～80℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～5.0小时。

[H-2]

在本工序中，通过使通式(45)所示的化合物与通式(46)所示的胺化合物采用与[F-1]同样的方法进行反应，能够制造通式(47)所示的化合物。

[H-3]

在本工序中，在碘存在下，根据需要在四正丁基铵的存在下，使通式(47)所示的化合物与以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行反应，由此能够制造通式(48)所示的化合物。

作为使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示DCE、THF、二噁烷、乙腈、甲苯等，优选是DCE或甲苯。

2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的当量数为0.5～5.0当量，优选为1.0～1.5当量。碘和四正丁基碘化铵的当量数分别为0.01～1.0当量，优选为0.1～0.5当量。

反应温度为10～100℃，优选为70～95℃。反应时间为0.1～120小时，优选为0.5～100小时。

[工序I]

[式中，R^b、R^e及R^e’与上述意义相同，Rⁱ表示氢原子、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基、饱和杂环氧基和碳原子数3～7的环烷基-烷硫基中的任意一个，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。]

[I-1]

在本工序中，将通式(46)所示的化合物通过与[H-1]同样的方法，能够制造通式(49)所示的化合物。

[I-2]

在本工序中，使通式(49)所示的化合物与以文献(J.Org.Chem.，71，9045-9050(2006))记载的方法得到的4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)哌啶进行反应后，通过通常公知的脱TBS化反应，能够制造通式(50)所示的化合物。

[I-3]

在本工序中，将通式(50)所示的化合物通过与[C-6]、[C-7]同样的方法将羟基进行甲磺酰化后，进行叠氮化还原反应，由此能够制造通式(51)所示的化合物。

[I-4]

在本工序中，在分子筛4A(以下记作MS 4A)的存在下，使通式(51)所示的胺化合物与以文献(J.Heterocyclic Chem.，36，293(1999))记载的方法得到的3-甲氧基-2-丙基异氰酸酯反应，由此能够制造通式(52)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，可以例示二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷、DMF等，优选是DMF和甲苯。3-甲氧基-2-丙基异氰酸酯的当量数为0.5～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为-80℃～100℃，优选为-50～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～16小时。

[I-5]

在本工序中，通过使通式(52)所示的化合物与通常公知的酸反应，能够制造通式(53)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，可以例示水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、二噁烷、THF、醋酸乙酯、醋酸丁酯等，优选是乙醇、二噁烷。作为使用的酸，可以例示盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸这样的无机酸或醋酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸这样的有机酸等的布朗斯台德酸或BCl₃、三氟化硼、三溴化硼这样的路易斯酸、或酸性离子交换树脂等，优选是盐酸、硫酸。

其当量数为0.5～100当量，优选为1.0～50当量。反应温度为0～120℃，优选为10～80℃。反应时间为0.1～5.0小时，优选为0.2～2.5小时。

[工序J]

[式中，R^a、R^e、R^e’与上述意义相同(其中，当R^e和R^e’都是碳原子数1～6的烷基时，该烷基的碳原子之间可以形成亚环烷基结构)，R^j表示氢原子、碳原子数1～3的烷基，R^k表示可以具有取代基的苯乙基{当该苯乙基的亚乙基具有取代基时，作为该取代基，可以具有相同或不同的1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基(当该取代基的2个以上是碳原子数1～6的烷基时，该烷基的碳原子之间可以形成亚环烷基结构)，当该苯乙基的苯基具有取代基时，作为该取代基，可以具有卤原子、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基中的任意1～2个}，或R^j与R^k表示与邻接的氮原子一起形成可以具有取代基的吡咯烷基的基团，Ar’表示可以具有取代基的芳香族烃基或不饱和杂环基。]

[J-1]

在本工序中，通过将能够容易获得的化合物(54)与胺、例如甲胺进行缩合，能够制造通式(55)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF等，优选是DMF。

作为使用的缩合剂，可以例示DCC、EDC-HCl、HOBt等，优选是EDC-HCl和HOBt的组合。EDC-HCl和HOBt的当量数均为0.5～5.0当量，优选为1.0～1.8当量。反应温度为0～100℃，优选为10～40℃。反应时间为0.5～24小时，优选为1.0～5.0小时。

[J-2]

在本工序中，通过以LAH还原通式(55)所示的化合物，能够制造通式(56)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示THF、二噁烷、二烷基醚、甲苯、二氯甲烷等，优选是THF。LAH的当量数为0.5～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应温度为0～100℃，优选为20～90℃。反应时间为0.5～48小时，优选为1.0～24小时。

[J-3]

在本工序中，将能够容易获得的3-羟基苯乙醇(57)通过与[A-1]同样的方法，能够制造通式(58)所示的化合物。

[J-4]

在本工序中，通过与[C-6](b)同样的方法，使通式(58)所示的化合物甲磺酰化后，在浸渍管中使甲胺反应，由此能够合成通式(59)所示的化合物。

作为使用的与甲胺反应的溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示THF、二噁烷、二烷基醚、甲苯、二氯甲烷等，优选是THF。甲胺的当量数为0.1～10000当量，优选为1.0～1000当量。反应温度为-90～200℃，优选为30～90℃。反应时间为0.5～48小时，优选为2.0～10小时。

[J-5]

在本工序中，将通式(56)、(59)所示的胺或能够容易获得的胺，例如胺是(R)-双(4-氟苯基)(吡咯烷-2-基)甲醇时，能够按照在Tetrahedron Asymmetry.14.95-100(2003)中记载的方法合成的胺，与能够容易获得的3-氯丙基磺酰氯(33)，通过与[F-1]同样的方法，能够制造通式(60)所示的化合物。

[J-6]

在本工序中，以通常公知的方法使通式(60)所示的氯化合物优选与溴化锂等溴化物盐反应而进行了溴取代后，通过与[工序H-3]同样的方法，能够制造通式(61)所示的化合物。

在通式(61)所示的化合物中，当羟基等受到保护基保护时，可以通过通常公知的方法脱保护。

[工序K]

[式中，R^l和R^l’相同或不同，R表示氢原子、碳原子数1～6的烷基，或R^l与R^l’的该烷基的碳原子之间可以形成亚环烷基结构，R^m与R^m相同或不同，表示氢原子、卤原子、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷氧基、碳原子数3～7的环烷基-烷氧基、苯甲酰氧基、硝基、氰基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、二甲基氨基、碳原子数3～6的1-链烯基、羧基，Ar”与Ar’意义相同，p表示2～3的整数，Cbz表示苯甲氧基羰基，MOM表示甲氧基甲基。]

[K-1]

在本工序中，通过通常公知的方法，在能够容易获得的通式(62)所示的氨基醇化合物中将氨基Cbz化，由此能够制造通式(63)所示的化合物。

通式(62)所示的氨基醇化合物，例如在P＝2时，可以通过利用LAH还原由J.Med.Chem.，34，633-642(1991)中记载的方法得到的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯而制造，另外，当R^l及R^l’是甲基时，能够通过在J.Am.Chem.Soc.，77，1079-1083(1955)中记载的方法制造，此外，当R^l及R^l’与根部的碳原子一起形成环丙基环时，能够通过在Heterocyclic.Chem.，25，1769-1772(1988)中记载的方法制造。

[K-2]

在本工序中，通过通常公知的方法将通式(63)所示的化合物的羟基MOM化后，通过与[F-3]同样的方法，能够制造通式(64)所示的化合物。

[K-3]

在本工序中，将通式(64)所示的化合物，通过通常公知的脱Cbz化方法，例如在氢氛围下使钯-碳反应而脱Cbz化后，在碱性条件下将能够容易获得的可以具有取代基的芳基磺酰氯(例如能够按照在J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988)中记载的方法制造)磺酰胺化，由此能够制造通式(66)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、DMF、醋酸乙酯、THF、二噁烷、二乙醚、乙腈等，优选是二氯甲烷。

可以被取代的芳基磺酰氯的当量数为0.9～5.0当量，优选为1.0～1.5当量。

作为使用的碱，可以例示三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等有机胺类，优选是三乙胺。当量数为0.9～10当量，优选为1.0～3.0当量。

反应温度为0～60℃，优选为0～30℃。反应时间为0.1～100小时，优选为1.0～72小时。

[K-4]

在本工序中，通过与[F-1]同样的方法使能够容易获得的可以被取代的芳基磺酰氯(例如J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988)中记载的方法)与通式(62)所示的氨基醇化合物反应后，进行MOM化，由此能够制造通式(65)所示的化合物。

在本工序中，根据需要，能够通过通常公知的方法对通式(62)所示的氨基醇化合物的氨基使用保护基，例如，作为保护基，可以使用叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基。

[K-5]

在本工序中，将通式(65)所示的化合物通过与[F-3]同样的方法，能够制造通式(66)所示的化合物。

[K-6]

在本工序中，将通式(63)所示的化合物通过与[G-5]、[G-6]同样的方法尿嘧啶化，由此能够制造通式(67)所示的化合物。

[K-7]

在本工序中，将通式(67)所示的化合物通过与[K-3]同样的方法，能够制造通式(68)所示的化合物。

[工序L]

[式中，Ar、R^l、R^l’、R^m、R^m’及p与上述意义相同，Boc表示叔丁氧基羰基。]

[L-1]

在本工序中，通过通常公知的方法，以保护基、优选以Boc基保护通式(62)所示的化合物的氨基后，以通常公知的方法将羟基进行甲磺酰化，再在碱性条件下使硫代醋酸反应而硫代乙酰化，由此能够制造通式(69)所示的化合物。

作为在硫代乙酰化中使用的反应溶剂，只要不对反应带来影响，则没有特别限制，可以例示二氯甲烷、THF、DMF等，优选是DMF。

作为在硫代乙酰化中使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱和三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等有机胺类，优选是碳酸钾。当量数为0.8～5.0当量，优选为1.0～4.0当量。

硫代乙酰化的反应温度为0～40℃，优选为15～30℃。反应时间为0.1～12小时，优选为0.2～6.0小时。

[L-2]

在本工序中，将通式(69)所示的硫代乙酰化合物通过通常公知的方法脱乙酰化而成为巯基后，通过通常公知的方法MOM化，再通过与[F-3]同样的方法，能够制造通式(70)所示的化合物。

[L-3]

在本工序中，将通式(70)所示的化合物的Boc基通过通常公知的方法除去后，通过与[F-1]同样的方法与能够容易获得的可以被取代的芳基磺酰氯反应，能够制造通式(71)所示的化合物。

[L-4]

在本工序中，使能够容易获得的(三苯基膦)乙酸乙酯与在制造通式(62)所示的化合物的过程中所得到的通式(72)所示的化合物(参照后述的参考例236、238)反应，由此能够制造通式(73)所示的化合物。

作为使用的反应溶剂，可以例示甲苯、二甲苯等，优选是甲苯。(三苯基膦)乙酸乙酯的当量数为0.8～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。

反应温度为80～150℃，优选为100～130℃。反应时间为0.5～24小时，优选为1.0～18小时。

[L-5]

在本工序中，将通式(73)所示的化合物的酯基通过通常公知的方法还原成为醇体后，除去胺保护基、优选除去Boc基，再通过与[F-1]同样的方法与能够容易获得的可以被取代的芳基磺酰氯反应，由此能够制造通式(74)所示的化合物。

[L-6]

在本工序中，将通式(74)所示的化合物的羟基通过通常公知的方法，例如由三苯基膦和四溴化碳溴化后，通过与[H-3]同样的方法能够制造通式(75)所示的化合物。

[工序M]

[式中，Ar、R^l、R^l’、R^m、R^m’及p与上述意义相同。q表示2～3的整数，Bn表示苯甲基。]

[M-1]

在本工序中，通过通常公知的方法将能够容易获得的通式(76)所示的、一个羟基被保护基、例如被苯甲基等保护的二醇化合物的羟基进行了甲磺酰化后，在碱性条件下使能够容易获得的通式(62)所示的化合物反应，由此能够制造通式(77)所示的化合物。

作为使用的溶剂，可以例示THF、DMF等，优选是DMF。通式(62)所示的化合物的当量数为0.5～1.5当量，优选为0.8～1.2当量。作为使用的碱，可以例示氢化钠、正丁基锂等，优选是氢化钠。当量数为0.5～1.5当量，优选为0.8～1.2当量。

反应温度为-20～60℃，优选为0～50℃。反应时间为0.5～10小时，优选为1.0～6.5小时。

[M-2]

在本工序中，通过与[F-1]同样的方法将通式(77)所示的化合物的氨基进行芳基磺酰胺化，由此能够制造通式(78)所示的化合物。

[M-3]

在本工序中，除去通式(78)所示的化合物的羟基的保护基，通过与[C-6]、[C-7]同样的方法制造胺体后，通过与[I-4]同样的方法能够制造通式(79)所示的化合物。

[M-4]

在本工序中，将通式(79)所示的化合物通过与[I-5]同样的方法，能够制造通式(80)所示的化合物。

[工序N]

[式中，Ar、R^l、R^l’、R^m、R^m’与上述意义相同]

[N-1]

在本工序中，通过与[F-1]同样的方法，将例如按照Tetrahedron Lett.，38，1241-1244(1997)记载的方法能够容易获得的通式(81)所示的化合物进行芳基磺酰胺化，由此能够制造通式(82)所示的化合物。

[N-2]

在本工序中，使通式(82)所示的化合物的甲基与通常公知的溴化剂，例如氢溴酸钠及亚硫酸氢钠、或N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈(AIBN)反应而溴化后，通过与[H-3]同样的方法，能够制造通式(83)所示的化合物。

[N-3]

在本工序中，通过通常公知的方法向以日本特开2006-508054号公报记载的方法得到的6-(羟甲基)烟腈(84)的羟基中导入保护基、优选导入TBS基而得到化合物，使能够由氯化铯、甲基锂制备的甲基化剂与上述化合物反应后，通过与[F-1]同样的方法，能够制造通式(85)所示的化合物。

作为在甲基化中使用的反应溶剂，可以例示THF、二噁烷、二乙醚等，优选是THF、二乙醚。氯化铯的当量数为1.0～5.0当量，优选为2.0～4.0当量。甲基锂的当量数为1.0～5.0当量，优选为2.0～4.0当量。

甲基化的反应温度为-100～40℃，优选为-78～30℃。反应时间为0.5～5.0小时，优选为2.0～3.0小时。

[N-4]

在本工序中，除去通式(85)所示的化合物的羟基的保护基后，通过与[L-6]同样的方法，将羟基溴化并导入尿嘧啶，由此能够制造通式(86)所示的化合物。

如以上这样所制造的本发明化合物和合成中间体，通常能够由公知的分离精制方法，例如由再结晶、晶析、蒸馏、色谱等单独分离精制。本发明化合物和合成中间体能够以公知的方法形成药理学上可接受的盐，另外也能够相互变换。

如在后述的实施例中所示，由于本发明的尿嘧啶化合物或其盐具有优异的dUTPase抑制活性，所以，作为以抗肿瘤药等为代表的医药品是有用的。

在医药组合物中含有本发明的尿嘧啶化合物或其盐时，根据需要与药学上的载体配合，根据预防或治疗目的，能够采用各种剂型，作为该剂型，例如，可以列举口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等，但优选口服剂。这些剂型能够通过在各从业者中公知惯用的制剂方法制造。

药学上的载体，作为制剂原料，可以使用惯用的各种有机或无机载体物质，在固体制剂中配合赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；在液体制剂中配合溶剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。

制备口服用固体制剂时，在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等后，通过通常方法能够制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。

作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、D-甘露醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、无水硅酸等。

作为粘合剂，可以列举水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、葡萄糖液、α-淀粉液、明胶溶液、D-甘露醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。

作为崩解剂，可以列举干燥淀粉、藻酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸一甘油酯、乳糖等。

作为润滑剂，可以列举精制滑石、硬脂酸钠盐、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。

作为着色剂，可以列举氧化钛、氧化铁等。

作为矫味-矫臭剂，可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。

制备口服用液体制剂时，在本发明化合物中添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，通过通常方法能够制造内服液剂、糖浆剂、甘香酒剂等。作为此时的矫味·矫臭剂，可以是上述列举的矫味·矫臭剂，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。根据需要，出于肠溶性包衣或效果持续的目的，也可以通过公知的方法对口服制剂施加包衣。在这样的包衣剂中，可以列举羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、Tween80(注册商标)等。

制备注射剂时，在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，通过通常方法能够制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。作为此时的pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、巯基乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以列举氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。

制备栓剂时，在本发明化合物中加入本领域公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可豆脂、脂肪酸三甘油酯等，再根据需要加入Tween80(注册商标)这样的表面活性剂等后，通过通常方法能够制造。

制备软膏剂时，在本发明化合物中根据需要配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，通过通常方法混合、制剂化。作为基剂，可以列举液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二醇、石蜡等。作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

制备贴剂时，可以在通常的支持体上通过通常方法涂布上述软膏、霜剂、凝胶、糊剂等。作为支持体，由棉、人造短纤维、化学纤维组成的纺织布、无纺布和软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片是适当的。

在上述各单位剂型中应该配合的本发明化合物的量根据应该使用该药物的患者的症状或剂形等而并不固定，一般每单位剂型在口服剂的情况下为约0.05～1000mg左右，在注射剂是情况下为约0.01～500mg左右，在栓剂的情况下为约1～1000mg左右。

另外，具有上述剂型的药剂每1日的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而论，通常，成人(体重50kg)每1日为约0.05～5000mg左右，优选0.1～1000mg，优选将其分为1日1次或2～3次左右给药。

作为通过投与含有本发明化合物的药剂所能够治疗的疾病，可以列举恶性肿瘤、疟疾、结核等。例如，在恶性肿瘤时，可以列举头颈部位癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。另外，也可以作为抗幽门螺杆菌药、抗寄生虫药、抗病毒药使用。

实施例

以下表示参考例、实施例、试验例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。

参考例1

(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺的合成

在N，N-二甲基甲酰胺(以下记作DMF，100mL)中溶解3-氰基酚(12.4g)，加入碳酸钾(30.5g)、碘化钾(1.74g)、(氯甲基)环丙烷(10.2mL)，在90℃搅拌4小时。向反应液中加入水(130mL)，以甲苯(130mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在四氢呋喃(以下记作THF，60mL)中溶解残渣，在0℃慢慢滴加氢化锂铝(以下记作LAH)的THF溶液(2.4M，68mL)后，在45℃将反应液搅拌4小时。在0℃向反应液中慢慢加入水(10mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、10mL)、水(5.0mL)。滤去生成的析出物，以10％甲醇/THF(400mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(50mL)，以醋酸乙酯(50mL×3)萃取。以饱和食盐水(50mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(18.1g)。

参考例2

(3-环丁氧基苯基)甲胺的合成

在THF(15mL)中溶解3-氰基酚(1.25g)、三苯基膦(2.9g)、环丁醇(1.2mL)，在0℃慢慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(以下记作DEAD)的甲苯溶液(2.2M、50mL)后，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液后，向残渣中加入醋酸乙酯(20mL)，以氢氧化钠水溶液(1.0M、5.0mL)、洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱分析法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(5.0mL)中溶解所得到的化合物，在0℃慢慢滴加LAH的THF溶液(2.4M、5.3mL)后，在45℃搅拌4小时。在0℃向反应液中慢慢加入水(1.0mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、1.0mL)、水(5.0mL)。滤去生成的析出物，以10％甲醇/THF(40mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(20mL×3)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(1.25g)。

参考例3

(R)-1-(3-(环戊氧基)苯基)乙胺盐酸盐的合成

在DMF(120mL)中溶解3-羟基苯甲醛(12.2g)，加入溴环戊烷(32.8mL)、碳酸钾(27.6g)、碘化钾(1.66g)，在120℃搅拌3.5小时。将反应液放冷后加水(120mL)，以甲苯(120mL)萃取。以水(120mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、120mL)、饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在甲苯(250mL)中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(13.3g)、四异丙氧基钛(44.4mL)，在70℃搅拌6小时。将反应液放冷后加入饱和碳酸氢钠水溶液(130mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(200mL×4)洗净，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(200mL)，以醋酸乙酯(200mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。在THF(7.5mL)中溶解残渣(29.3g)内的一部分(1.47g)，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、3.33mL)，在0℃搅拌4小时。在反应液中，在0℃以5分钟加入饱和氯化铵水溶液(6.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(6.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(10mL)中溶解所得到的化合物(1.09g)，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、1.1mL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以甲苯(5.0mL×3)共沸，由此得到标题化合物(845mg)。

参考例4

(R)-1-(3-((R)四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙胺盐酸盐的合成

在THF(20mL)中溶解3-羟基苯甲醛(1.3g)、三苯基膦(3.6g)、(S)-(+)-四氢-3-呋喃醇(1.2mL)，在0℃慢慢滴加DEAD的甲苯溶液(2.2M、6.2mL)后，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液后，加入醋酸乙酯(20mL)，以氢氧化钠水溶液(1.0M、5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲苯(6.5mL)中溶解所得到的化合物，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(330mg)、四异丙氧基钛(1.1mL)，在75℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(20mL×4)洗净，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(30mL)，以醋酸乙酯萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。在THF(7.5mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、1.7mL)，室温搅拌2小时。在反应液中，在0℃以10分钟加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣。在甲醇(5.0mL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、470μL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以甲苯(4.0mL×3)共沸，由此得到标题化合物(244mg)。

参考例5

(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺的合成

在DMF(200mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(15.0g)，加入(氯甲基)环丙烷(18.0mL)、碳酸锂(29.2g)、碘化钾(1.6g)，在90℃搅拌6小时。将反应液放冷后加水(120mL)，以甲苯(120mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在甲苯(65mL)中溶解残渣，在0℃滴加氢化二异丁基铝(以下记作DIBAL)的己烷溶液(1.0M、130mL)，在0℃搅拌反应液2小时。在反应液中慢慢加入水(10mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、10mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(100mL×5)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(100mL)，以醋酸乙酯(150mL)萃取。以饱和食盐水(50mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(75mL)中溶解所得到的化合物，室温滴加二苯基磷酸叠氮化物(12.9mL)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(以下记作DBU)(9.4mL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(100mL)，以醋酸乙酯(100mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(80mL)中溶解所得到的化合物，在0℃慢慢滴加LAH的THF溶液(2.4M、40mL)，在0℃搅拌1小时。在反应液中慢慢滴加水(5.0mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、5.0mL)。滤去析出物，以10％甲醇/THF(200mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(100mL)，以醋酸乙酯(150mL)萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(10.5g)。

参考例6

(R)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙胺盐酸盐的合成

在乙醇(200mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(12.0g)，加入硫酸(3.5mL)，在105℃加热回流4小时。将反应液放冷后进行减压浓缩。向残渣中加水(100mL)、碳酸钠(18.0g)，以醋酸乙酯(100mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净混合的有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以甲苯(15mL×2)共沸残渣后，在DMF(100mL)中溶解，加入(氯甲基)环丙烷(6.9mL)、碳酸钾(19.8g)、碘化钾(1.2g)，在90℃搅拌3.5小时。将反应液放冷后加水(200mL)，以甲苯(100mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(75mL)中溶解残渣，室温滴加氢化硼锂的THF溶液(2.0M、54mL)，80℃加热回流3.5小时。将反应液放冷后，在0℃滴加水(200mL)，以醋酸乙酯(100mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(250mL)中溶解残渣，室温加入二氧化锰(86g)，45℃加热回流6小时。将反应液放冷后，滤去不溶物，以氯仿(100mL×4)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在甲苯(150mL)中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(8.5g)、四异丙氧基钛(28.4mL)，在75℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(200mL×6)洗净，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(150mL)，以醋酸乙酯(200mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。在THF(85mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、42mL)，室温搅拌2小时。在0℃以10分钟向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，以醋酸乙酯(100mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(70mL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、13mL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，将残渣以甲苯(40mL×3)共沸，由此得到标题化合物(9.09g)。

参考例7

(R)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐的合成

在乙醇(20mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(1.2g)，加入硫酸(350μL)，在105℃加热回流4小时。将反应液放冷后进行减压浓缩。向残渣中加水(10mL)、碳酸钠(1.8g)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以甲苯(4.0mL×2)共沸残渣后，在DMF(50mL)中溶解，加入(氯甲基)环丙烷(762μL)、碳酸钾(2.1g)、碘化钾(133mg)，在90℃搅拌3.5小时。将反应液放冷后加水(20mL)，以甲苯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(8.0mL)中溶解残渣，室温滴加氢化硼锂的THF溶液(2.0M、7.5mL)，75℃加热回流3.5小时。将反应液放冷后，在0℃滴加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(25mL)中溶解残渣，室温加入二氧化锰(8.6g)，45℃加热回流6小时。将反应液放冷后，滤去不溶物，以氯仿(20mL×4)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在甲苯(17.5mL)中溶解残渣，加入(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(985mg)、四异丙氧基钛(3.3mL)，在75℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(20mL×6)洗净。以饱和食盐水(50mL)洗净合并的滤液，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在THF(85mL)中溶解残渣，在-78℃滴加异丙基锂的THF溶液(0.7M、12mL)，在-78℃搅拌45分钟。在-78℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净混合的有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(7.0mL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、470μL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，将残渣以甲苯(10mL×3)共沸，得到标题化合物(425mg)

参考例8

(3-(环丙基甲氧基)苯基)(苯基)甲胺的合成

在DMF(25mL)中溶解3-羟基苯甲醛(2.5g)，加入碳酸钾(6.2g)、碘化钾(350mg)、(氯甲基)环丙烷(2.1mL)，在90℃搅拌4小时。向反应液中加水(30mL)，以甲苯(30mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(3.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化苯基镁的THF溶液(1.0M、22.6mL)，室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在氯仿(30mL)中溶解所得到的化合物，加入叠氮化钠(3.5g)，在0℃向反应液中滴加三氟醋酸(6.6mL)后，室温搅拌1小时。向反应液中加水(20mL)，以氯仿(20mL)萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(30mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(600mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲苯(100mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(2.79g)。

参考例9

1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙胺的合成

在DMF(25mL)中溶解3-羟基苯甲醛(692mg)，加入碳酸钾(1.56g)、碘化钾(95mg)、(氯甲基)环丙烷(578μL)，在90℃搅拌4小时。向反应液中加水(20mL)，以甲苯(20mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(2.5mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的THF溶液(1.0M、6.5mL)，室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(5.0mL)中溶解所得到的化合物，室温滴加叠氮化二苯基磷酰(875μL)、DBU(592μL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(7.5mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(180mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(100mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(740mg)。

参考例10

(3-(环丙基甲硫基))苯基甲胺的合成

在DMF(7.5mL)中溶解按照文献(Chemistry Express，7，865-868(1992))记载的方法得到的3-(巯基苯基)甲醇(1.77g)，加入碳酸钾(2.0g)、(溴甲基)环丙烷(1.29mL)，在90℃搅拌4小时。向反应液中加水(20mL)，以甲苯(20mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(25mL)中溶解残渣，在室温滴加叠氮化二苯基磷酰(3.5mL)、DBU(2.7mL)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(12.5mL)中溶解所得到的化合物，室温慢慢滴加LAH的THF溶液(2.4M、7.3mL)，搅拌1小时。在0℃向反应液中慢慢滴加水(1.0mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、500μL)。滤去生成的析出物，以10％甲醇/THF(100mL)洗净，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(1.55g)。

参考例11

(R)-1-(3-环丙氧基苯基)乙胺盐酸盐的合成

在二乙醚(4.0mL)、甲苯(10mL)中溶解按照文献(Tetrahedron Lett.，40，2633-2636(1999))记载的方法得到的3-环丙氧基苄腈(443mg)，在-78℃滴加DIBAL的己烷溶液(1.0M、6.8mL)，在-78℃搅拌2小时。在-78℃向反应液中加入甲醇(2.0mL)，再搅拌20分钟。在0℃向反应液中加入稀盐酸(1.0M、10mL)，搅拌30分钟后，加水(20mL)。以醋酸乙酯(20mL×3)萃取水层，以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲苯(7.5mL)中溶解所得到的化合物，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(267mg)、四异丙氧基钛(860μL)，在75℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(20mL×6)洗净，以饱和食盐水(50mL)洗净合并的滤液，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在THF(3.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、1.5mL)，室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(7.0mL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、550μL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以甲苯(5.0mL×3)共沸，由此得到标题化合物(374mg)。

参考例12

3-(3-(环丙基甲氧基)苯基)戊烷-3-胺的合成

在镁(280mg)的THF(2.5mL)溶液中，室温加入碘(10mg)后，加入少量按照文献(IzvestiyaakademiNaukSSSR，SeriyaKhimicheskaya，12.2752-2755(1989))记载的方法得到的1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯(2.27g)的THF溶液(3.5mL)直至碘的颜色消失，室温搅拌10分钟。加入剩余的1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯的THF溶液，室温搅拌1小时直至镁消失。向反应液中加入3-戊酮(1.02g)的THF(3.0mL)溶液，室温搅拌2小时。在反应液中，0℃加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在氯仿(20mL)中溶解所得到的化合物，加入叠氮化钠(1.7g)。在0℃向反应液中滴加三氟醋酸(3.2mL)后，室温搅拌1小时。向反应液中加水(20mL)，以氯仿(20mL)萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(10％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(10mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(260mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(100mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(1.70g)。

参考例13

(R)-1-(3-(1-氨基乙基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐的合成

在甲苯(12mL)中溶解(3-甲酰基苯氧基)醋酸甲酯(1.05g)，加入1，3-丙二醇(477μL)、对甲苯磺酸一水合物(10mg)，使用Dean-Stark装置，以125℃加热回流18小时。将反应液放冷后，以5％碳酸钠水溶液(10mL)洗净，以碳酸钾干燥后进行减压浓缩。在THF(4.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、4.2mL)，室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(33％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(15mL)中溶解所得到的化合物，加入浓盐酸(15mL)，室温搅拌15分钟。以醋酸乙酯(50mL×3)萃取，以饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗净合并的有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在甲苯(7.0mL)中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(412mg)、四异丙氧基钛(1.3mL)，在75℃搅拌6小时。放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(20mL×6)洗净，以饱和食盐水(50mL)洗净合并的滤液，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷溶液(6.0mL)中溶解残渣，加入2，6-二甲基吡啶(900μL)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(以下记作TMSOTf，840μL)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(4.0mL)中溶解所得到的化合物，在0℃滴加溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M、1.4mL)，在0℃搅拌3小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(5.0mL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、1.1mL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以甲苯(5.0mL×3)共沸，由此得到标题化合物(348mg)。

参考例14

(S)-2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁烷-1-胺的合成

在乙醇(165mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(9.88g)，加入硫酸(2.10mL)，在90℃加热回流2小时。减压浓缩反应液，向残渣中加水(100mL)、碳酸氢钠(7.0g)中和后，以醋酸乙酯(100mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在DMF(73mL)中溶解所得到的乙酯体(11.2g)，加入碳酸钾(16.8g)、溴环戊烷(22.8mL)，以125℃搅拌3小时。将反应液放冷后，加水(150mL)，以甲苯(150mL)萃取。以水(150mL)、饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在乙醇(20mL)、水(20mL)中溶解所得到的3-环戊氧基-4-氟苯甲酸乙酯(16.0g)，加入氢氧化钠水溶液(4.0M、45.6mL)，在55℃搅拌3小时。减压浓缩反应液后，在残渣中加入盐酸(6.0M、41mL)使之成为酸性，以醋酸乙酯(200mL)萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩。在DMF(150mL)中溶解所得到的3-环戊氧基-4-氟苯甲酸(13.6g)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(以下记作EDC-HCl，17.4g)、1-羟基苯并三唑(以下记作HOBt，9.79g)，室温下搅拌5分钟。向反应液中加入N，O-二甲基羟基氨基盐酸盐(7.07g)、三乙胺(11.0mL)，室温下搅拌13小时。向反应液中加水(200mL)，以甲苯(200mL)萃取。以水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗净有机层，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(33％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(150mL)中溶解所得到的化合物(16.1g)，在0℃滴加溴化乙基镁的THF溶液(1.0M、150mL)，在0℃搅拌2.5小时。在0℃加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，以醋酸乙酯(100mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(5％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。将所得到的化合物(12.9g)以甲苯(30mL×2)共沸。

在THF(200mL)中悬浊溴化(甲基)三苯基鏻(25.4g)，在0℃加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠盐(以下记作NaHMDS)的THF溶液(1.0M、71.0mL)，在0℃搅拌30分钟。将反应液冷却到-78℃，加入甲苯共沸过的化合物的THF(30mL)溶液，室温搅拌3小时。向反应液中加入醋酸(3.0mL)，减压浓缩。在10％醋酸乙酯/己烷(50mL)中悬浊残渣，滤去不溶物后，以10％醋酸乙酯/己烷(50mL×3)洗净，对合并的滤液进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(5％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在叔丁醇(230mL)、水(230mL)中溶解所得到的化合物(12.8g)，在0℃加入AD-mixα(76.0g)，在0℃剧烈搅拌5小时。在0℃向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(150mL)，溶解不溶物，以醋酸乙酯(150mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(8.0mL)中溶解所得到的化合物(14.7g)内的一部分(1.25g)，在0℃加入三乙胺(975μL)、甲磺酰氯(400μL)，室温搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，以氯仿(20mL×2)萃取水层。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(7.0mL)中溶解残渣，加入叠氮化钠(1.33g)，以75℃搅拌15小时。将反应液放冷后加水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(8.0mL)中溶解所得到的化合物，加入2，6-二甲基吡啶(700μL)、TMSOTf(740μL)，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(15％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(8.0mL)中溶解所得到的化合物，再加入10％钯-碳(180mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液1小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(100mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(983mg)。

参考例15

(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲胺

在DMF(15mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(2.0g)，加入(氯甲基)环丙烷(2.4mL)、碳酸钾(3.9g)、碘化钾(212mg)，在90℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加水(30mL)，以甲苯(30mL)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净，以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩。在甲苯(10mL)中溶解残渣，在0℃滴加DIBAL的己烷溶液(1.0M、20mL)，在0℃搅拌反应液2小时。在反应液中慢慢加入水(1.0mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、1.0mL)。滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(10mL×5)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(20mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(15mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(20mL)中溶解所得到的化合物，在室温加入二氧化锰(8.6g)，在45℃加热回流6小时。将反应液放冷后，滤去不溶物，以氯仿(20mL×4)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。在THF(2.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化-4-氟苯基镁的THF溶液(1.0M、12mL)，在室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(15mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在氯仿(10mL)中溶解所得到的化合物，加入叠氮化钠(1.9g)，在0℃向反应液中滴加三氟醋酸(3.6mL)后，在室温搅拌1小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(10mL)萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(30mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(420mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(80mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(2.08g)。

参考例16

2-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺

在DMF(5.0mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(660mg)，加入(氯甲基)环丙烷(800μL)、碳酸钾(1.3g)、碘化钾(71mg)，在90℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以甲苯(10mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(1.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的THF溶液(1.0M、12mL)，在85℃加热回流2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(10mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在氯仿(6.0mL)中溶解所得到的化合物，加入叠氮化钠(830mg)。在0℃向反应液中滴加三氟醋酸(1.3mL)后，室温搅拌1小时。向反应液中加水(5.0mL)，以氯仿(10mL)萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(10mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(250mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(80mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(610mg)。

参考例17

1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙胺

在DMF(5.0mL)中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸(558mg)，加入(氯甲基)环丙烷(666μL)、碳酸钾(990mg)、碘化钾(60mg)，在90℃搅拌6小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以甲苯(10mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在甲苯(4.0mL)中溶解残渣后，在0℃滴加DIBAL的己烷溶液(1.0M、7.6mL)，在0℃搅拌反应液2小时。在反应液中慢慢加入水(1.0mL)、氢氧化钠水溶液(1.0M、1.0mL)，滤去生成的析出物，以醋酸乙酯(10mL×5)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。向残渣中加水(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(10mL)中溶解残渣，室温加入二氧化锰(5.0g)，在45℃加热回流6小时。将反应液放冷后，滤去不溶物，以氯仿(15mL×4)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在THF(3.0mL)中溶解残渣，在0℃滴加溴化甲基镁的THF溶液(1.0M、1.4mL)，室温搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(3.0mL)，以醋酸乙酯(10mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在THF(5.0mL)中溶解所得到的化合物，室温滴加叠氮化二苯基磷酰(650μL)、DBU(494μL)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(10mL)，以醋酸乙酯(15mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(5.5mL)中溶解所得到的化合物，加入10％钯-碳(100mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(50mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(412mg)。

参考例18～87

以下的表中所示的胺按照参考例1～9、11、12、15～17中的任一种方法合成。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

参考例88

N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(50mL)中溶解由参考例1得到的(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(10.0g)，在0℃加入三乙胺(11.9g)、3-氯丙烷磺酰氯(10.6g)，在室温搅拌12小时。向反应液中加水(100mL)，以氯仿(50mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、100mL)、饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(100mL)中溶解残渣，加入醋酸钠(10.2g)、碘化钠(18.6g)，在80℃搅拌8小时。将反应液放冷后，加水(100mL)，以醋酸乙酯(80mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在5～10％盐酸/甲醇溶液(100mL)中溶解所得到的化合物，在80℃加热回流1小时。将反应液放冷后，减压浓缩。以硅胶柱色谱法(66％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(80mL)中溶解所得到的化合物，加入N，N-二异丙基乙胺(14.1mL)、氯甲基甲醚(4.1mL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，以氯仿(50mL)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，得到标题化合物(11.5g)。

参考例89

(S)-N-(2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解由参考例14得到的(S)-2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁烷-1-胺(983mg)，在0℃加入三乙胺(560μL)、3-氯丙烷磺酰氯(380μL)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(20mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(7.0mL)中溶解残渣，加入醋酸钠(385mg)、碘化钠(703mg)，在80℃搅拌8小时。将反应液放冷后，向反应液中加水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、4.0mL)中溶解所得到的化合物，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制。在二氯甲烷(5.0mL)中溶解所得到的化合物，加入N，N-二异丙基乙胺(430μL)、氯甲基甲醚(110μL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以氯仿(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此得到标题化合物(238mg)。

参考例90

(R)-3-(甲氧基甲氧基)-N-(1-(3-(2-甲基-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解由参考例13得到的(R)-1-(3-(1-氨基乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(348mg)，在0℃加入三乙胺(665μL)、3-氯丙烷磺酰氯(231μL)，在室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(20mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷溶液(3.0mL)中溶解残渣，加入2，6-二甲基吡啶(280μL)、TMSOTf(275μL)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在DMF(5.0mL)中溶解所得到的化合物，加入醋酸钠(195mg)、碘化钠(354mg)，80℃搅拌8小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、10mL)中溶解所得到的化合物，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制。在二氯甲烷(2.5mL)中溶解所得到的化合物，加入N，N-二异丙基乙胺(270μL)、氯甲基甲醚(82μL)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)，以氯仿(10mL)萃取。以饱和食盐水(5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，得到标题化合物(146mg)。

以下的表中所示的化合物使用参考例2～12、15～48、50～87中得到的任一种胺或通常公知的胺，按照参考例88的方法合成。

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

其中，上述表中，在参考例165中使用的胺按照文献(J.Med.Chem.，44，3937-3945(2001))记载的方法合成。同样，在参考例168中使用的胺按照文献(Synthesis.24-26(1978))记载的方法合成。

参考例182

5-(氯甲基)-N-(1，2-二苯乙基)噻吩-2-磺酰胺的合成

在氯磺酸(907μL)、五氯化磷(1.14g)的混合物中，在0℃加入2-(氯甲基)噻吩(724mg)的氯仿溶液(30mL)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加冰(20.0g)，以氯仿(20mL×3)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(12mL)中溶解残渣，在0℃加入三乙胺(880μL)、1，2-二苯基乙胺(812μL)，在室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(50mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此得到标题化合物(204mg)。

参考例183

N-二苯甲基-4-(溴甲基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解二苯甲胺(640μL)，在0℃加入三乙胺(645μL)、4-(溴甲基)苯磺酰氯(1.0g)，在室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(30mL)萃取。以饱和食盐水(15mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此得到标题化合物(753mg)。

参考例184

(R)-4-(溴甲基)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)苯磺酰胺的合成

从由参考例24得到的(R)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-胺盐酸盐(171mg)和4-(溴甲基)苯磺酰氯(204mg)，按照参考例183的方法，得到标题化合物(216mg)。

参考例185

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羟基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(7.5mL)中溶解由参考例6得到的(R)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙胺盐酸盐(1.20mg)，在0℃加入三乙胺(1.6mL)、3-氯丙烷磺酰氯(550μL)，在室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(30mL)萃取。以饱和食盐水(15mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(7.0mL)中溶解所得到的化合物，加入N，N-二异丙基乙胺(5.0mL)、氯甲基甲醚(1.5mL)，在40℃搅拌6小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以氯仿(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在DMF(8.0mL)中溶解所得到的化合物，加入醋酸钠(887mg)、碘化钠(1.62g)，80℃搅拌8小时。将反应液放冷后，加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、7.0mL)中溶解所得到的化合物，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(66％醋酸乙酯/己烷)精制，由此得到标题化合物(932mg)。

参考例186

(R，E)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羟基-N-(甲氧基甲基)戊-3-烯-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(10mL)中溶解由参考例185得到的(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羟基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺酰胺(844mg)，加入Dess-Martin试剂(1.4g)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)，以醋酸乙酯(30mL×2)萃取。以饱和食盐水(15mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(15mL×2)共沸后，在THF(2.5mL)中溶解。

在氢化钠(55％、150mg)的THF悬浊液(5.0mL)中，在0℃加入磷酰基乙酸三乙酯(695μL)，室温下搅拌15分钟。在0℃向反应液中加入甲苯共沸过的残渣的THF溶液，在70℃加热回流1小时。将反应液放冷，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(33％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(8.0mL)中溶解所得到的化合物，在-78℃加入DIBAL的THF溶液(1.0M、4.0mL)，在-78℃搅拌1小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(20mL×3)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此得到标题化合物(330mg)。

参考例187

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羟基-N-(甲氧基甲基)戊烷-1-磺酰胺的合成

在醋酸乙酯(5.0mL)中溶解由参考例186得到的(R，E)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-羟基-N-(甲氧基甲基)戊-3-烯-1-磺酰胺(296mg)，加入10％钯-碳(170mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以醋酸乙酯(100mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(208mg)。

参考例188

(S)-叔丁基-2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁基(3-羟基丙基磺酰基)氨基甲酸酯的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解由参考例14得到的(S)-2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁烷-1-胺(983mg)，在0℃加入三乙胺(560μL)、3-氯丙烷磺酰氯(380μL)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加水(10mL)，以氯仿(20mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(7.0mL)中溶解残渣，加入醋酸钠(385mg)、碘化钠(703mg)，在80℃搅拌8小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(15mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(5.0mL)中溶解所得到的化合物，在室温加入N，N-二甲基氨基-4-吡啶(以下记作DMAP，21mg)、二碳酸二叔丁酯(以下记作Boc₂O，367mg)，室温搅拌3小时。减压浓缩反应液，以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、5.0mL)中溶解所得到的化合物，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此得到标题化合物(309mg)。

参考例189～214

以下表中所示的化合物，使用参考例1、3、8、24、25、29、37、49、62、75、76、78、79、82～85的胺或能够容易获得的胺，按照参考例185～188中的任一方法合成。

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

参考例215

4-(氨基甲基)-N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)哌啶-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(4.0mL)中溶解由参考例1得到的(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(817mg)，在0℃慢慢加入氯磺酸(100μL)，在0℃搅拌30分钟，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，将残渣以甲苯(5.0mL×3)共沸，在甲苯(4.0mL)中溶解。加入五氯化磷(312mg)，在70℃搅拌1.5小时。滤去不溶物，以甲苯(5.0mL×3)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。在THF(2.0mL)中溶解残渣，在以文献(J.Org.Chem.，71，9045-9050(2006))记载的方法得到的4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)哌啶(344mg)和三乙胺(280μL)的THF(8.0mL)溶液中加入，在室温搅拌20小时。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和食盐水(5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(10％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(2.0mL)中溶解所得到的黄色固体(212mg)，加入四丁基氟化铵(以下记作TBAF)的THF溶液(1.0M、2.0mL)，室温搅拌30分钟，50℃搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(60％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(1.0mL)中溶解所得到的淡黄色油状物质(122mg)，加入三乙胺(58μL)、甲磺酰氯(29μL)，室温搅拌30分钟。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(5.0mL)萃取。以饱和食盐水(3.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(2.0mL)中溶解残渣，加入叠氮化钠(67mg)，在50℃搅拌14小时。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以水(5.0mL)、饱和食盐水(3.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(2.5mL)中溶解所得到的无色油状物质(106mg)，加入水(500μL)、聚合物结合型三苯基膦(2.3mmol/g、365mg)，室温搅拌30分钟，50℃搅拌1小时。滤去树脂，以THF(5.0mL×4)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。将残渣以乙醇(3.0mL×3)和甲苯(3.0mL×3)共沸，由此作为粗产物得到标题化合物(101mg)。

参考例216

4-(氨基甲基)-N-苯甲基哌啶-1-磺酰胺的合成

从能够容易获得的苯甲胺按照参考例215的方法得到标题化合物。

参考例217

(R)-1-(3-溴丙基磺基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)二苯基甲基)吡咯烷的合成

在二乙醚(40mL)中溶解(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(945mg)和三乙胺(543μL)，在0℃加入3-氯丙烷磺酰氯(454μL)，室温下搅拌3小时。向反应液中加水(20mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(30mL)中溶解残渣，加入2，6-二甲基吡啶(1.05mL)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.72mL)，以55℃加热回流10小时。将反应液放冷后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)进行进行分液。以水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(17％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在3-戊酮(50mL)中溶解所得到的化合物，加入溴化锂(1.89g)，以120℃加热回流3小时。将反应液放冷后，加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以相同的条件再次进行所得到的残渣与溴化锂的上述反应，将所得到的残渣以甲苯(5.0mL×3)共沸，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(1.2g)。

参考例218

(R)-1-(3-溴丙基磺酰基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)双(4-氟苯基)甲基)吡咯烷的合成

从以文献(Tetrahedron Asymmetry.14(1)，95-100(2003))中记载的方法得到的(R)-双(4-氟苯基)(吡咯烷-2-基)甲醇(1.0g)，按照参考例217的方法，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(930mg)。

参考例219

(R)-1-(3-溴丙基磺基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)双(3-氟苯基)甲基)吡咯烷的合成

从以文献(Tetrahedron Asymmetry.14(1)，95-100(2003))中记载的方法得到的(R)-双(3-氟苯基)(吡咯烷-2-基)甲醇(1.0g)，按照参考例217的方法，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(910mg)。

参考例220

N-甲基-1-(1-苯基环丙基)甲胺的合成

在DMF(120mL)中溶解1-苯基环丙烷磺酸(2.95g)，加入EDC-HCl(5.2g)、HOBt(3.2g)、甲胺的甲醇溶液(40％、1.94mL)，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应液，以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(60mL)中溶解所得到的酰胺体(2.9g)内的一部分(1.1g)，在0℃滴加LAH的THF溶液(2.4M、7.9mL)，以80℃加热回流12小时。在反应液中，以0℃慢慢滴加水(4.0mL)。滤去生成的析出物，以THF(60mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，作为无色油状物质得到标题化合物(1.0g)。

参考例221

3-溴-N-甲基-N-((1-苯基环丙基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二乙醚(40mL)中溶解由参考例220得到的N-甲基-1-(1-苯基环丙基)甲胺(1.0g)，在0℃加入三乙胺(887μL)、3-氯丙烷磺酰氯(703μL)，室温下搅拌3小时。向反应液中加水(10mL)进行分液，以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(33％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在3-戊酮(100mL)中溶解所得到的化合物。加入溴化锂(4.27g)，以120℃加热回流3小时。将反应液放冷后，加水(50mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以相同的条件再次进行所得到的残渣与溴化锂的上述反应，将所得到的残渣以甲苯(20mL×3)共沸，作为无色油状物质得到标题化合物(1.69g)。

参考例222

2-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-N-甲基乙胺的合成

在DMF(18mL)中溶解3-(2-羟基乙基)酚(2.5g)，加入碳酸钾(5.0g)、碘化钠(271mg)、(氯甲基)环丙烷(1.75mL)，在80℃下搅拌5小时。将反应液放冷后，加水(40mL)，以醋酸乙酯(40mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(17％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(10mL)中溶解所得到的一醇体(2.6g)内的一部分(500mg)，加入三乙胺(540μL)、甲磺酰氯(242μL)，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)进行进行分液。以水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在THF(6.0mL)中溶解残渣，加入甲胺的水溶液(40％、6.0mL)，在玻璃浸渍管中以60℃搅拌4小时。将反应液放冷后进行减压浓缩。在残渣中加入氢氧化钠水溶液(1.0M、10mL)，以二乙醚(20mL)萃取。以稀盐酸(1.0M、20mL)萃取有机层。以氢氧化钠水溶液(4.0M、20mL)将水层碱性化后，以二乙醚(20mL)萃取。以碳酸钾干燥有机层，减压浓缩，作为无色油状物质得到标题化合物(310mg)。

参考例223

3-溴-N-(3-(环丙基甲氧基)苯乙基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺的合成

在二乙醚(3.0mL)中溶解由参考例222得到的2-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-N-甲基乙胺(140mg)，在0℃加入三乙胺(170μL)、3-氯丙烷磺酰氯(108μL)，室温下搅拌3小时。向反应液中加水(10mL)进行分液，以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(33％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在3-戊酮(13mL)中溶解所得到的化合物，加入溴化锂(560mg)，以120℃加热回流3小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩。以相同的条件再次进行锁得到的残渣与溴化锂的反应，将所得到的残渣以甲苯(10mL×3)共沸，作为无色油状物质得到标题化合物(249mg)。

参考例224

4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基氨基甲酸苄酯的合成

在THF(3.0mL)中溶解以文献(J.Med.Chem.，34，633-642(1991))中记载的方法得到的3-氨基-3-甲基丁醇乙酯(480mg)，在室温下慢慢加入LAH的THF溶液(2.4M、2.1mL)中，在45℃下搅拌16小时。将反应液放冷后，在0℃滴加水(1.5mL)。滤去生成的析出物，以甲醇(20mL)、THF(20mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩。在甲醇(10mL)中溶解所得到的残渣，加入焦碳酸二苄酯(1.2mL)，室温搅拌14小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(4.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(486mg)，加入N，N-二异丙基乙胺(3.5mL)、氯甲基甲醚(789μL)，室温搅拌14小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和氯化铵水溶液(10mL×3)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(529mg)。其中，苄氧羰基表示为Cbz。

参考例225

5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯的合成

从以文献(J.Am.Chem.Soc.，77，1079-1083(1955))中记载的方法得到的4-羟基-1，1-二甲基丁胺(527mg)，按照参考例224的方法，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(1.24mg)。

参考例226

5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯的合成

在二氯甲烷(1.0mL)中溶解由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(369mg)，在0℃慢慢加入三氯化硼(以下记作BCl₃)的二氯甲烷溶液(1.0M、330μL)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液后，在1，2-二氯乙烷(以下记作DCE)中溶解残渣，加入以在文献(Nucleotides & Nucleotides，4，565-585(1985))中记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(256mg)、碘(10mg)，以93℃加热回流1.5小时。将反应液放冷后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(5％甲醇/氯仿)以及C₁₈反相柱色谱法(50％甲醇/水)精制，作为无色胶状物质得到标题化合物(206mg)。

参考例227

N-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在甲醇(10mL)中溶解由参考例224得到的4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基氨基甲酸苄酯(525mg)，加入5％钯-碳(400mg)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液1小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(30mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在二氯甲烷(5.0mL)中溶解残渣，加入三乙胺(520μL)、苯磺酰氯(360μL)，在室温搅拌15小时。向反应液中加水(10mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(285mg)。

参考例228

N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺的合成

从由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基氨基甲酸苄酯(369mg)，按照参考例227的方法，作为无色油状物质得到标题化合物(197mg)。

参考例229

3-(环丙基甲氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在甲醇(5.0mL)中溶解由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(242mg)，加入10％钯-碳(250mg)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液1小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(20mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在二氯甲烷(3.0mL)中溶解残渣，加入三乙胺(170μL)、以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))中记载的方法得到的3-苯甲氧基苯磺酰氯(297mg)，在室温搅拌2小时。向反应液中加水(7.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、3.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(165mg)，室温下搅拌30分钟。浓缩反应液后，在DMF(3.0mL)中溶解残渣，加入碳酸钾(102mg)、碘化钾(6.0mg)、(氯甲基)环丙烷(34μL)，在90℃搅拌14小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(124mg)。

参考例230

3-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺的合成

从由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(628mg)，按照参考例229的方法，作为淡黄色胶状物质得到标题化合物(367mg)。

参考例231

3-(环戊氧基)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺的合成

从由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(628mg)，按照参考例229的方法，作为淡黄色胶状物质得到标题化合物(379mg)。

参考例232

(Z)-N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(丙-1-炔基)苯磺酰胺的合成

在甲醇(25mL)中溶解由参考例225得到的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(3.24g)，加入5％钯-碳(600mg)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液3小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(150mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在二氯甲烷(30mL)中溶解残渣，加入三乙胺(2.45mL)、3-溴苯磺酰氯(2.06mL)，室温下搅拌14小时。向反应液中加水(100mL)，以醋酸乙酯(100mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。将所得到的无色油状物质(2.85g)内的一部分(951mg)以甲苯(10mL×3)共沸后，在THF(20mL)中溶解，在-78℃下慢慢滴加正丁基锂的己烷溶液(2.59M、2.0mL)，搅拌5分钟。在-78℃向反应液中加入DMF(0.48mL)，在-78℃搅拌1小时。向反应液中加入醋酸(740μL)，室温下搅拌20分钟。向反应液中加水(40mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。

在THF(4.5mL)中悬浊乙基三苯基溴化膦(501mg)，在0℃加入NaHMDS的THF溶液(1.0M、1.35mL)，在0℃搅拌30分钟。在-78℃向反应液中慢慢加入以柱色谱法精制得到的无色油状物质(148mg)的THF(1.0mL)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(138mg)。

参考例233

N-(4-甲氧基甲氧基)丁基)苯磺酰胺的合成

在THF(12.5mL)中溶解4-氨基丁醇(700mg)，加入氧化镁(1.58g)、水(3.2mL)、苯磺酰氯(1.15mL)，在室温搅拌2小时。滤去不溶物，以氯仿(50mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。向残渣中加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣。在二氯甲烷(7.5mL)中溶解所得到的无色油状物质(1.48g)，加入N，N-二异丙基乙胺(3.43mL)、氯甲基甲醚(1.0mL)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(1.36g)。

参考例234

N-(1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺的合成

从以文献(J.Heterocyclic.Chem.，25，1769-1772(1988))中记载的方法得到的1-氨基环丙烷丙醇盐酸盐(138mg)，按照参考例233的方法，作为无色油状物质得到标题化合物(178mg)。

参考例235

(3-甲氧基-N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺的合成

从以文献(J.Heterocyclic.Chem.，25，1769-1772(1988))中记载的方法得到的1-氨基环丙烷丙醇盐酸盐(138mg)和3-甲氧基苯磺酰氯(140μL)，按照参考例233的方法，作为无色油状物质得到标题化合物(192mg)。

参考例236

3-(环丙基甲氧基)-N-(4-(甲氧基甲氧基)丁基)苯磺酰胺的合成

在甲醇(5.0mL)中溶解从4-氨基丁醇(89mg)和以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))中记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(300mg)按照参考例233的方法得到的无色油状物质(285mg)，加入DBU(441mg)，在室温搅拌45分钟。向反应液中加入醋酸(210μL)，室温下搅拌10分钟后，减压浓缩反应液。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣。在DMF(4.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(147mg)，加入碳酸钾(141mg)、碘化钾(8.5mg)、(氯甲基)环丙烷(47μL)，90℃下搅拌14小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(91mg)。

参考例237

3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺的合成

从以文献(J.Heterocyclic.Chem.，25，1769-1772(1988))中记载的方法得到的1-氨基环丙烷丙醇盐酸盐(258mg)和从以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))中记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(504mg)，按照参考例236的方法，作为无色油状物质得到标题化合物(312mg)。

参考例238

5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯的合成

在二氯甲烷(100mL)中溶解以文献(J.Am.Chem.Soc.，77，1079-1083(1955))记载的方法得到的4-羟基-1，1-二甲基丁胺(7.34g)，加入能够容易获得的N-(苄氧羰氧基)琥珀酰亚胺(18.0g)，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应液后，向残渣中加水(200mL)，以醋酸乙酯(200mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(130mL)中溶解所得到的无色油状物质(3.32g)，加入三苯基膦(4.50g)、以文献(J.Med.Chem.Soc.，50，6032-6038(2007))记载的方法得到的3-苯甲酰基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.14g)，室温下搅拌5分钟。在反应液中慢慢滴加DEAD的甲苯溶液(2.2M、7.81mL)，室温下搅拌30小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(60％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、50mL)中溶解所得到的化合物，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(3％甲醇/氯仿)精制残渣，作为泡状物质得到标题化合物(3.59g)。

参考例239和240

5-羟基-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯和5-羟基-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成

在甲醇(200mL)中溶解2-氨基-2-甲基-1-丙醇(9.54mL)，加入Boc₂O(26.2g)，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲苯(65mL)、二甲基亚砜(以下记作DMSO，65mL)中溶解所得到的无色固体(19.2g)内的一部分(15.5g)，加入吡啶(9.71mL)、三氟醋酸(4.46mL)、EDC-HCl(46.0g)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加水(250mL)，以醋酸乙酯(250mL×2)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(20mL×3)共沸。

在THF(80mL)中悬浊氢化钠(55％、4.36g)，在0℃慢慢加入三乙基磷酸乙酸酯(20.6mL)，室温下搅拌15分钟。在0℃向反应液中滴加由共沸得到的残渣的THF(80mL)溶液，在70℃加热回流1小时。在减压浓缩反应液后，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，以50％醋酸乙酯/己烷(200mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(15％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在醋酸乙酯(100mL)中溶解所得到的淡黄色油状物质(17.2g)，加入10％钯-碳(6.0g)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液3小时。使用硅藻土滤去不溶物，以醋酸乙酯(600mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。将所得到的无色油状物质(17.2g)以甲苯(20mL×1)共沸后，在THF(200mL)中溶解，加入氢化硼锂的THF溶液(2.0M、55.4mL)，室温下搅拌3日。在0℃向反应液中慢慢滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)，以醋酸乙酯(50mL×3)萃取。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(参考例240：20％醋酸乙酯/己烷；参考例239：70％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，分别作为无色胶状物质、无色固体得到标题化合物239(5.0g)、标题化合物240(7.5g)。

参考例241

5-(甲氧基甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成

在吡啶(10mL)中溶解由参考例239得到的5-羟基-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(743mg)，加入甲磺酰氯(320μL)，在室温搅拌1小时。向反应液中加水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL×4)萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(10mL×3)共沸后，在DMF(13mL)中溶解，加入碳酸钾(1.42g)、硫代醋酸(490μL)，室温下搅拌2.5小时。向反应液中加水(25mL)，以醋酸乙酯(25mL)萃取。以水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在甲醇(10mL)中溶解残渣，加入甲醇钠(369mg)，在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，以醋酸乙酯(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(5.0mL)中溶解残渣，加入N，N-二异丙基乙胺(2.08mL)、氯甲基甲醚(650μL)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和氯化铵水溶液(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(15％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(788mg)。

参考例242

(E)-N-(7-溴-2-甲基庚-5-烯-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺的合成

在甲苯(20mL)中溶解由参考例240得到的5-羟基-2，2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(940mg)，加入(三苯基膦)乙酸乙酯(1.74g)，在125℃加热回流18小时。将反应液减压浓缩后，以硅胶柱色谱法(15％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。将所得到的淡黄色胶状物质(530mg)以甲苯(10mL×2)共沸后，在THF(10mL)中溶解，在-78℃慢慢加入DIBAL的THF溶液(1.0M、9.3mL)，在-78℃搅拌2小时。在-78℃向反应液中慢慢加入饱和罗谢尔盐水(20mL)、饱和食盐水(10mL)，在室温搅拌14小时。以醋酸乙酯(20mL×3)萃取，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在盐酸-二噁烷溶液(4.0M、5.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(450mg)，室温下搅拌50分钟。将反应液减压浓缩后，将残渣以甲苯(10mL×3)共沸，在THF(4.0mL)、水(1.0mL)中溶解。加入三乙胺(340μL)、氧化镁(373mg)、以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))中记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(604mg)，在室温搅拌2小时。滤去不溶物，以醋酸乙酯(50mL)、水(10mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(20mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、3.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(310mg)，室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，在DMF(4.0mL)中溶解残渣，加入碳酸钾(213mg)、碘化钾(17mg)、(氯甲基)环丙烷(78μL)，90℃下搅拌14小时。将反应液放冷后，加水(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(30％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在THF(4.5mL)中溶解所得到的淡黄色油状物质，加入三苯基膦(275mg)、四溴化碳(348mg)，在室温搅拌45分钟。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为无色固体得到标题化合物(220mg)。

参考例243

N-(1-(3-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(15mL)中溶解3-苄氧基丙醇(1.25g)，加入三乙胺(1.57mL)、甲磺酰氯(700μL)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(10mL×2)共沸。

在DMF(20mL)中溶解2-氨基-2-甲基-1-丙醇(669mg)，加入氢化钠(55％、328mg)，以50℃搅拌1.5小时。将反应液放冷后，在0℃慢慢滴加以甲苯共沸过的残渣的DMF(10mL)溶液，在0℃搅拌5小时。向反应液中加入醋酸乙酯(10mL)，以稀盐酸(1.0M、20mL)萃取。以氢氧化钠水溶液(1.0M、25mL)使水层成为碱性(pH约14)后，以醋酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(10mL×2)共沸后，在二氯甲烷(20mL)中溶解，加入三乙胺(840μL)、苯磺酰氯(570mL)，室温下搅拌14小时。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(15％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(15mL)中溶解所得到的无色油状物质(885mg)，加入10％钯-碳(1.6g)，在氢氛围下，在室温将反应液搅拌22小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(150mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在二氯甲烷(10mL)中溶解残渣(666mg)，加入三乙胺(490μL)、甲磺酰氯(200μL)，在室温搅拌15分钟。向反应液中加水(20mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(15mL)中溶解残渣(847mg)，加入叠氮化钠(453mg)，在60℃搅拌45分钟。将反应液放冷后，加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲醇(10mL)中溶解所得到的无色油状物质(643mg)，加入5％钯-碳(640mg)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液30分钟。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(150mL)洗净后，浓缩滤液，由此作为粗产物得到标题化合物(600mg)。

参考例244

N-(1-(3-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(15mL)中溶解3-苄氧基丙醇(1.33g)，加入三乙胺(1.45mL)、甲磺酰氯(0.68mL)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(10mL×2)共沸。

在DMF(20mL)中溶解2-氨基-2-甲基-1-丙醇(669mg)，加入氢化钠(55％、328mg)，以50℃搅拌2小时。将反应液放冷后，在0℃慢慢滴加以甲苯共沸过的残渣的DMF(10mL)，以0℃搅拌6.5小时。向反应液中加入醋酸乙酯(10mL)，以稀盐酸(1.0M、20mL)萃取。以氢氧化钠水溶液(1.0M、25mL)使水层成为碱性(pH约14)后，以醋酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将残渣以甲苯(10mL×2)共沸后，在二氯甲烷(20mL)中溶解，加入三乙胺(0.60mL)、以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(976mg)，室温下搅拌3日。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(25％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。

在甲胺的甲醇溶液(40％、10mL)中溶解所得到的无色油状物质(1.26g)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，在甲醇(30mL)中溶解残渣，加入10％钯-碳(2.4g)，在氢氛围下，在室温将反应液搅拌1.5小时，在45℃搅拌2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(60mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。将残渣以甲苯(10mL)共沸后，在DMF(12.5mL)中溶解，加入碳酸钾(688mg)、碘化钾(50mg)、(氯甲基)环丙烷(250μL)，在90℃搅拌12小时。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(35mL)萃取。以水(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(40％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在二氯甲烷(6.0mL)中溶解所得到的粗产物(1.10g)，加入三乙胺(400μL)、甲磺酰氯(190μL)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加水(20mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在DMF(15mL)中溶解残渣，加入叠氮化钠(435mg)，在60℃搅拌1小时。将反应液放冷后，加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，在甲醇(10mL)中溶解所得到的无色油状物质(790mg)，加入5％钯-碳(300mg)，在氢氛围下，在室温搅拌反应液30分钟。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(60mL)洗净后，对合并的滤液进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(730mg)。

参考例245

N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(10mL)中溶解以文献(Tetrahedron Lett.，38，1241-1244(1997))记载的方法得到的2-对甲苯基丙烷-2-胺(550mg)，加入三乙胺(1.04mL)、苯磺酰氯(670μL)，在室温搅拌3日。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在醋酸乙酯(1.5mL)中溶解所得到的黄色固体(511mg)内的一部分(145mg)，在氢溴酸钠(302mg)的水溶液(1.0mL)中加入，再向反应液中以15分钟滴加亚硫酸氢钠(208mg)的水溶液(1.0mL)，室温下搅拌3.5小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水(10mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(180mg)。

参考例246

N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-甲氧基苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解以文献(Tetrahedron Lett.，38，1241-1244(1997))记载的方法得到的2-对甲苯基丙烷-2-胺(745mg)，加入三乙胺(1.39mL)、3-甲氧基苯磺酰氯(1.06mL)，在室温搅拌20小时。向反应液中加水(30mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在四氯化碳(5.0mL)中溶解所得到的淡黄色油状物质(904mg)内的一部分(160mg)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(89mg)、偶氮二异丁腈(以下记作AIBN，2.0mg)，90℃下加热回流2小时。滤去不溶物，以氯仿(30mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在50％氯仿/己烷(5.0mL)中悬浊残渣，再次滤去不溶物，以50％氯仿/己烷(20mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(185mg)。

参考例247

N-(2-(4-(溴甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(5.0mL)中溶解以文献(Tetrahedron Lett.，38，1241-1244(1997))记载的方法得到的2-对甲苯基丙烷-2-胺(298mg)，加入三乙胺(420μL)、以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(445mg)，在室温搅拌16小时。向反应液中加水(15mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、4.0mL)中溶解所得到的无色胶状物质(316mg)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，将残渣以甲苯(5.0mL)共沸后，在DMF(5.0mL)中溶解，加入碳酸钾(213mg)、碘化钾(13mg)、(氯甲基)环丙烷(78μL)，以90℃搅拌16小时。将反应液放冷后，加入水(15mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(20％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在四氯化碳(6.0mL)中溶解所得到的无色固体(233mg)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(125mg)、AIBN(3.0mg)，90℃下加热回流2小时。滤去不溶物，以氯仿(30mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在残渣中加入饱和食盐水(10mL)，以50％醋酸乙酯/己烷(10mL)萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后进行减压浓缩，由此作为粗产物得到标题化合物(255mg)。

参考例248

N-(2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺的合成

在DMF(30mL)中溶解以日本特开2006-508054号记载的方法得到的6-(羟基甲基)烟腈(1.59g)，加入咪唑(2.1g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.33g)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加水(60mL)，以50％醋酸乙酯/己烷(60mL)萃取。以饱和食盐水(30mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(5％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，将所得到的无色固体(1.99g)以甲苯(10mL×3)共沸。

在THF中悬浊氯化铈，室温下剧烈搅拌2小时。以超声波处理反应液5分钟后，冷却到-78℃，慢慢滴加甲基锂的二乙醚溶液(1.09M、5.5mL)，在-78℃搅拌反应液30分钟。在THF(2.0mL)中溶解甲苯共沸过的无色固体内的一部分(497mg)，在-78℃向反应液中慢慢加入，室温搅拌2小时。向反应液中加入饱和氨水(5.0mL)，室温下剧烈搅拌30分钟。使用硅藻土滤去不溶物，以THF(100mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。向残渣中加水(20mL)，以氯仿(30mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在二氯甲烷(6.0mL)中溶解残渣，加入三乙胺(420μL)、以文献(J.Pesticide.Chem.，13，107-115(1988))记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯(593mg)，室温下搅拌3日。向反应液中加水(10mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、3.0mL)中溶解所得到的淡橙色油状物质(700mg)，室温下搅拌20分钟。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(60％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在DMF(12mL)中溶解所得到的淡黄色油状物质(522mg)，加入碳酸钾(332mg)、碘化钾(20mg)、(氯甲基)环丙烷(122μL)，以90℃搅拌18小时。将反应液放冷后，加水(20mL)，以醋酸乙酯(30mL)萃取。以水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(5％甲醇/氯仿)精制残渣，得到脱甲硅烷基体(254mg)。在THF(3.0mL)中溶解脱甲硅烷基体(249mg)，加入三苯基膦(182mg)、四溴化碳(230mg)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(60％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，作为紫色胶状物质得到标题化合物(226mg)。

实施例1

N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在二氯甲烷(20mL)中溶解由参考例88得到的3-(甲氧基甲氧基)-N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-1-丙烷磺酰胺(6.8g)，在0℃加入BCl₃的二氯甲烷溶液(1.0M、6.7mL)，在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，在DCE(25mL)中溶解残渣。

在DCE(150mL)中溶解以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(7.1g)，加入残渣的DCE(30mL)溶液和碘(180mg)，以95℃加热回流3.5小时。将反应液放冷后，加水(350mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，以10％甲醇/氯仿(100mL×3)萃取。以饱和食盐水(150mL)洗净混合的有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣，作为白色固体得到标题化合物(3.5g、收率42％)。

¹H-NMR(CDC1₃)δ(ppm)：0.30-0.39(2H，m)，0.57-0.68(2H，m)，1.20-1.31(1H，m)，1.96-2.09(2H，m)，3.0(2H，t，J＝7.2Hz)，3.57-3.64(2H，m)，3.81(2H，d，J＝6.9Hz)，4.25(2H，d，J＝6.1Hz)，4.89(1H，brs)，5.09(2H，s)，5.75(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.76-6.90(3H，m)，7.20-7.29(2H，m)，8.9(1H，brs)

实施例2～实施例94

以下的化合物分别由参考例89～181中得到的化合物按照实施例1的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例2

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)乙基)-丙烷-1-磺酰胺

实施例3

(S)-N-(2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-羟基丁基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例4

N-(3-(环丁氧基苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例5

(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例6

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例7

N-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例8

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例9

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例10

N-((3-(环丙基甲氧基)苯基)(苯基)甲基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例11

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例12

N-(3-(环丙基甲硫基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例13

(R)-N-(1-(3-环丙氧基苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例14

N-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯基)戊烷-3-基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例15

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(苯基(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

实施例16

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-(异丁氧基苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

实施例17

N-(双(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例18

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

实施例19

N-((3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例20

N-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)戊烷-3-基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例21

N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例22

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例23

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例24

(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例25

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例26

N-(2-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例27

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例28

N-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例29

N-((3-(环丁基甲氧基)苯基)(苯基)甲基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例30

N-(环丙基(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例31

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-2-甲基丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例32

N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例33

N-(3-(环丙氧基苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例34

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例35

(S)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例36

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例37

(R)-N-((3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例38

(S)-N-((3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)(噻吩-2-基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例39

N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)环戊基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例40

(R)-N-(环丙基(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例41

(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例42

(R)-N-((3-(环戊氧基)苯基)(环丙基)甲基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例43

(R)-N-(1-(3-(环丙氧基苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例44

N-(3-(环戊氧基)-4-氟苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例45

N-(3-(环己氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例46

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苄基)丙烷-1-磺酰胺

实施例47

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例48

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例49

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-((R)-1-(3-((S)-四氟呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例50

N-(3-(1，3-二氟丙烷-2-基氧基)苄基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-丙烷-1-磺酰胺

实施例51

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例52

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(新戊氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例53

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例54

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例55

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例56

(R)-N-(1-(3-(1，3-二氟丙烷-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例57

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(丙-2-炔氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例58

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例59

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例60

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例61

(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例62

N-((R)-1-(3-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例63

N-((R)-1-(3-((R)-丁-3-炔-2-基氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例64

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例65

(R)-N-(1-(3-(环戊基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例66

N-((R)-1-(3-((R)-1-甲基丙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例67

N-((R)-1-(3-((S)-1-甲基丙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例68

(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例69

(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例70

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-戊烷-2-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例71

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-戊烷-2-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例72

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例73

(R)-N-(1-(3-(2-环丙基乙氧基)苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例74

N-苄基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例75

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例76

N-二苯甲基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例77

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(苯基(邻甲苯基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

实施例78

N-(双(4-氟苯基)甲基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例79

(R)-(1-((3-(2-二苯甲基吡咯烷-1-基磺酰基)丙氧基)甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

实施例80

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-羟基-4-甲基-1，1-二苯基戊烷-2-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例81

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯基环戊基)丙烷-1-磺酰胺

实施例82

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例83

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯基丙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例84

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例85

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例86

(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例87

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例88

(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例89

(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例90

(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例91

(R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(2-乙炔基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例92

N，N-二苄基-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

实施例93

3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((3-氯苯基)(苯基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

实施例94

N-(1-(4-氯苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

[表52]

[表53]

[表54]

[表55]

实施例95

5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-(1，2-二苯乙基)噻吩-2-磺酰胺的合成

在DCE(4.0mL)中溶解由参考例182得到的5-(氯甲基)-N-(1，2-二苯乙基)噻吩-2-磺酰胺(193mg)，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(190mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液、碘(30mg)、四正丁基碘化铵(36mg)，以95℃加热回流15小时。将反应液放冷后，加水(50mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(5.0mL)，以10％甲醇/氯仿(30mL×3)萃取。以饱和食盐水(50mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣，得到标题化合物(58mg、收率25％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.03(2H，d，J＝6.7Hz)，5.00(2H，s)，5.61(1H，brs)，5.70-5.77(2H，m)，5.95-7.25(13H，m)，8.92(1H，brs)

实施例96

N-二苯甲基-4-[{2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苯磺酰胺的合成

从由参考例183得到的N-二苯甲基-4-(溴甲基)苯磺酰胺(250mg)和以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(230mg)，按照实施例95的方法合成，由此得到标题化合物(118mg、收率44％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.89(2H，s)，5.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.64(1H，d，J＝7.6Hz)，5.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06-7.26(13H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.41(1H，brs)

实施例97

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺

从由参考例184得到的(R)-4-(溴甲基)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)苯磺酰胺(216mg)和以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(190mg)，按照实施例95的方法合成，由此得到标题化合物(140mg、收率60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.27-0.31(2H，m)，0.59-0.62(2H，m)，0.81(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18-1.29(1H，m)，1.65-1.88(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，4.10-4.19(1H，m)，4.88(2H，s)，5.72(1H，d，J＝7.6Hz)，5.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.55-6.82(3H，m)，7.14-7.56(5H，m)，9.39(1H，brs)

实施例98

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在THF(4.0mL)中溶解由参考例185得到的(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-羟基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺酰胺(87mg)，加入三苯基膦(131mg)、以文献(J.Med.Chem.50，6032-6038(2007))记载的方法得到的3-苯甲酰基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(100mg)，室温下搅拌5分钟。在反应液中慢慢滴加DEAD的甲苯溶液(2.2M、210μL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(70％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、2.0mL)中溶解所得到的化合物，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣。在二噁烷(600μL)中溶解所得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液(4.0M、200μL)，室温下搅拌1小时。在反应液中，以0℃加入饱和碳酸氢钠水溶液(4.0mL)中和后，以醋酸乙酯(10mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣，由此得到标题化合物(32mg、收率33％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.34-0.40(2H，m)，0.63-0.71(2H，m)，1.24-1.32(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.92-2.18(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.5Hz)，4.54-4.64(1H，m)，4.93-5.08(1H，m)，5.68(1H，d，J＝7.3Hz)，6.82-6.90(4H，m)，8.75(1H，brs)

实施例99

(S)-N-(2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-羟基丁基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在THF(4.5mL)中溶解由参考例188得到的(S)-叔丁基2-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丁基(3-羟基丙基磺酰基)氨基甲酸酯(249mg)，加入三苯基膦(163mg)、以文献(J.Med.Chem.50，6032-6038(2007))记载的方法得到的3-苯甲酰基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(114mg)，室温下搅拌5分钟。在反应液中慢慢滴加DEAD的甲苯溶液(2.2M、250μL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(50％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在甲胺的甲醇溶液(40％、4.0mL)中溶解所得到的化合物，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣。在二氯甲烷(3.0mL)中溶解所得到的化合物，加入三氟醋酸(470μL)，室温下搅拌2小时。在0℃向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中和后，以氯仿(20mL×2)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(100％醋酸乙酯)精制残渣，由此得到标题化合物(38.5mg、收率18％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.92(11H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.90-2.99(3H，m)，3.40-3.43(2H，m)，3.81(2H，t，J＝6.8Hz)，4.83(1H，brs)，5.69(1H，d，J＝7.7Hz)，6.82-7.06(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例100～实施例127

以下的化合物分别由参考例186、187、189～214得到的化合物按照实施例98的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例100

(R，E)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺酰胺

实施例101

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺酰胺

实施例102

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例103

N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺酰胺

实施例104

(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例105

(R，E)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺酰胺

实施例106

(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺酰胺

实施例107

(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例108

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例109

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊烷-1-磺酰胺

实施例110

(R，E)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺酰胺

实施例111

N-二苯甲基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例112

N-((3-(环丙基甲氧基)苯基)(苯基)甲基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例113

(E)-N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)戊-3-烯-1-磺酰胺

实施例114

(R)-N-((3-(环丙基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例115

(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例116

(R)-N-((3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例117

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(1-苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例118

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯基丙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例119

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例120

(R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例121

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例122

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-乙炔基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例123

(R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

实施例124

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-邻甲苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例125

(R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例126

(S)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苯乙基)丙烷-1-磺酰胺

实施例127

(S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

实施例128

N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺的合成

在DMF(1.0mL)中溶解由参考例215得到的4-(氨基甲基)-N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)嘧啶-1-磺酰胺(101mg)，在0℃慢慢加入分子筛4A(以下记作MS4A，20mg)和以文献(J.Heterocyclic Chem.36，293(1999))记载的方法得到的3-甲氧基-2-丙烯酰基异氰酸酯(64mg)的甲苯(2.0mL)溶液内的一部分(1.2mL)，室温下搅拌3日。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以水(5.0mL)、饱和食盐水(5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(70％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在盐酸-二噁烷溶液(4.0M、2.0mL)中溶解所得到的无色油状物质(104mg)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，将残渣以甲苯(5.0mL)共沸后，以硅胶柱色谱法(2％甲醇/氯仿)精制，由此作为无色固体得到标题化合物(63mg、收率64％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.28-0.33(2H，m)，0.53-0.57(2H，m)，1.08-1.13(3H，m)，1.54-1.60(2H，m)，2.40-2.68(2H，m)，3.46-3.55(4H，m)，3.78(2H，d，J＝7.0Hz)，4.01(2H，d，J＝5.9Hz)，5.53(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.90(3H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，brs)，11.2(1H，brs)

实施例129

N-苄基-4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺的合成

从参考例216得到的化合物，按照实施例128的方法，作为无色固体得到标题化合物(9.2mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.03-1.15(2H，m)，1.49-1.62(2H，m)，1.62-1.82(1H，m)，2.49-2.58(2H，m)，3.47-3.54(4H，m)，4.03(2H，d，J＝6.2Hz)，5.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，t，J＝6.2Hz)，11.2(1H，brs)

实施例130

(R)-1-(3-(2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)丙基)嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮的合成

在DCE(50mL)中溶解由参考例217得到的(R)-1-(3-溴丙基磺基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)二苯基甲基)吡咯烷(1.18g)，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(1.11g)、碘(55mg)，以93℃加热回流10小时。将反应液放冷后，加水(20mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(1.0mL)，以10％甲醇/氯仿(10mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(2％甲醇/氯仿)精制残渣。在THF(3.0mL)中溶解所得到的化合物，加入TBAF的THF溶液(1.0M、1.1mL)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液后，以硅胶柱色谱法(2.5％甲醇/氯仿)精制残渣，由此作为泡状物质得到标题化合物(70mg、收率5.4％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.62-1.67(3H，m)，1.81-1.84(2H，m)，1.98-2.12(2H，m)，2.35-2.40(1H，m)，3.22-3.24(1H，m)，3.40-3.64(3H，m)，5.22(1H，d，J＝6.2H z)，5.57(1H，d，J＝7.6Hz)，5.65(1H，brs)，7.05-7.53(11H，m)，11.3(1H，brs)

实施例131

(R)-1-(3-(2-(双(4-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成

从由参考例218得到的(R)-1-(3-溴丙基磺酰基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)双(4-氟苯基)甲基)吡咯烷(920mg)，按照实施例130的方法合成，由此作为泡状物质得到标题化合物(80mg、收率8.1％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.71-1.79(5H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.43-2.72(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.51-3.70(3H，m)，5.06(1H，d，J＝6.5Hz)，5.56(1H，d，J＝7.8Hz)，5.78(1H，brs)，6.98-7.12(4H，m)，7.38-7.57(5H，m)，11.0(1H，brs)

实施例132

(R)-1-(3-(2-(双(3-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成

从由参考例219得到的(R)-1-(3-溴丙基磺酰基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)双(3-氟苯基)甲基)吡咯烷(910mg)，按照实施例130的方法合成，由此作为泡状物质得到标题化合物(40mg、收率4.2％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.53-1.58(1H，m)，1.72-1.91(2H，m)，2.02-2.17(3H，m)，2.48-2.66(2H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.34(1H，s)，3.67-3.79(3H，m)，5.22(1H，dd，J＝3.8，8.6Hz)，5.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.17-7.33(7H，m)，8.66(1H，brs)

实施例133

3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基-N-((1-苯基环丙基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的合成

在DCE(100mL)中溶解由参考例221得到的3-溴-N-甲基-N-((1-苯基环丙基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1.69g)，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(1.1g)、碘(124mg)，以93℃加热回流10小时。将反应液放冷后，加水(50mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)，以10％甲醇/氯仿(50mL)萃取。以饱和食盐水(50mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(2％甲醇/氯仿)精制残渣，由此作为泡状物质得到标题化合物(43mg、收率3.0％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.83(4H，s)，1.71-1.82(2H，m)，2.66(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，3.33(2H，m)3.62(2H，t，J＝7.3Hz)，5.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15-7.36(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，11.2(1H，s)

实施例134

N-(3-(环丙基甲氧基)苯乙基)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺的合成

从由参考例223得到的(R)-1-(3-溴丙基磺酰基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)双(3-氟苯基)甲基)吡咯烷(249mg)，按照实施例133的方法合成，作为泡状物质得到标题化合物(34mg、收率13％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.32-0.38(2H，m)，0.61-0.68(2H，m)，1.22-1.31(1H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，2.83-2.88(5H，m)，3.45(2H，t，J＝7.3Hz)，3.79(2H，d，J＝6.8Hz)，3.86(2H，t，J＝7.0Hz)，5.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.76-6.80(3H，m)，7.18-7.27(2H，m)，8.39(1H，brs)

实施例135

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-甲氧基苯磺酰胺的合成

在甲醇(40mL)中溶解由参考例226得到的5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸苄酯(2.80g)，加入10％钯-碳(600mg)，在氢氛围下，室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土滤去不溶物，以甲醇(120mL)洗净后，对合并的滤液进行浓缩。在二氯甲烷(1.5mL)中溶解残渣内的一部分(14.5mg)，加入三乙胺(17μL)、3-甲氧基苯磺酰氯(13μL)，室温下搅拌3日。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(4％甲醇/氯仿)精制残渣，由此作为泡状物质得到标题化合物(10mg、收率40％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.02(6H，s)，1.34-1.46(4H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.79(3H，s)，5.01(2H，s)，5.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.32-7.48(4H，m)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，11.31(1H，brs)

实施例136～156

以下的化合物从参考例226得到的化合物按照实施例135的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例136

4-氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例137

3，4-二氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例138

4，5-二氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺

实施例139

3，5-二氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例140

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺

实施例141

3-溴-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例142

2-氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例143

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

实施例144

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺

实施例145

3-(二氟甲氧基)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例146

3-(N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氨磺酰基)苯基苯甲酸酯

实施例147

5-(二甲基氨基)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)萘-1-磺酰胺

实施例148

3-氯-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例149

4，5-二溴-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺

实施例150

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-氟苯磺酰胺

实施例151

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-甲基苯磺酰胺

实施例152

2-氰基-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例153

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺

实施例154

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-甲基苯磺酰胺

实施例155

2-(N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯

实施例156

2-溴-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表74]

实施例157

N-(4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(1.0mL)中溶解由参考例227得到的N-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基丁烷-2-基)苯磺酰胺(275mg)，在0℃慢慢加入BCl₃的二氯甲烷溶液(1.0M、0.32mL)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液后，在DCE(10mL)中溶解残渣，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(256mg)、碘(10mg)，以93℃加热回流1.5小时。将反应液放冷后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(5.0mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(3％甲醇/氯仿)精制，由此作为泡状物质得到标题化合物(120mg、收率34％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.02(6H，s)，1.66-1.71(2H，m)，3.43-3.48(2H，m)，4.99(2H，s)，5.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.61(4H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77-7.81(2H，m)，11.31(1H，brs)

实施例158～167

以下的化合物分别由参考例228～237得到的化合物，按照实施例157的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例158

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例159

3-(环丙基甲氧基)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例160

3-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例161

3-(环戊氧基)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例162

(Z)-N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-2-甲基戊烷-2-基)-3-(丙-1-烯基)苯磺酰胺

实施例163

N-(4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丁基)苯磺酰胺实施例164

N-(1-(3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺

实施例165

N-(1-(3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)环丙基)-3-甲氧基苯磺酰胺

实施例166

3-(环丙基甲氧基)-N-(4-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丁基)苯磺酰胺

实施例167

3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺

[表75]

[表76]

[表77]

[表78]

[表79]

实施例168～171

以下的化合物从参考例238的化合物，按照实施例135的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例168

2-氯-N-(5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例169

2-溴-N-(5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺

实施例170

N-(5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺

实施例171

2-(N-(5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基戊烷-2-基)氨磺酰基)苯甲酸

[表80]

[表81]

实施例172

N-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在二氯甲烷(3.0mL)中溶解由参考例241得到的5-(甲氧基甲硫基)-2-甲基戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(780mg)，在0℃慢慢加入BCl₃的二氯甲烷溶液(1.0M、940μL)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液后，在DCE(28mL)中溶解残渣，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(1.08g)、碘(28mg)，以93℃加热回流24小时。将反应液放冷后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(25mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以饱和食盐水(20mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(85％醋酸乙酯/己烷)精制。在盐酸-二噁烷溶液(4.0M、4.0mL)中溶解所得到的无色胶状物质(503mg)内的一部分(220mg)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，将残渣以甲苯(5.0mL×3)共沸，在二氯甲烷(3.0mL)、DMF(2.0mL)中溶解，加入三乙胺(260μL)、苯磺酰氯(120μL)，室温下搅拌24小时。向反应液中加水(5.0mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。以饱和食盐水(5.0mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(90％醋酸乙酯/己烷)精制残渣，由此作为泡状物质得到标题化合物(23.4mg、收率9.5％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.00(6H，s)，1.38-1.43(4H，m)，2.40-2.45(2H，m)，4.81(2H，s)，5.62(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.44(1H，brs)，7.50-7.61(3H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79-7.82(2H，m)，11.34(1H，brs)

实施例173

(E)-3-(环丙基甲氧基)-N-(7-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)2-甲基庚-5-烯-2-基)苯磺酰胺的合成

在DCE(5.0mL)中溶解由参考例242得到的(E)-N-(7-溴-2-甲基庚-5-烯烃-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺(214mg)，加入以文献(Nucleosides & Nucleotides，4，565-585(1985))记载的方法得到的2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶(198mg)、碘(5mg)，以90℃加热回流3小时。将反应液放冷后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(5.0mL)，以醋酸乙酯(15mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(2％甲醇/氯仿)精制残渣，由此作为泡状物质得到标题化合物(108mg、收率47％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.29-0.35(2H，m)，0.52-0.59(2H，m)，1.05(6H，s)，1.18-1.24(1H，m)，1.38-1.44(2H，m)，1.90-1.94(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.9Hz)，4.15(2H，d，J＝5.3Hz)，5.32-5.51(2H，m)，5.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.30-7.44(4H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，11.23(1H，brs)

实施例174

N-(1-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺酰胺的合成

在DMF(6.0mL)中溶解由参考例243得到的N-(1-(3-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺酰胺(600mg)，在-40℃慢慢加入MS4A(100mg)和以文献(J.HeterocyclicChem.，36，293(1999))记载的方法得到的3-甲氧基-2-丙基异氰酸酯(442mg)的甲苯(6.0mL)溶液内的一部分(4.0mL)，室温搅拌14小时。向反应液中加水(10mL)，以醋酸乙酯(20mL)萃取。以饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。以硅胶柱色谱法(80％醋酸乙酯/己烷)精制残渣。在乙醇中溶解所得到的淡黄色固体(253mg)，加入浓盐酸(1.0mL)，以80℃加热回流30分钟。减压浓缩反应液，将残渣以乙醇(5.0mL×3)共沸后，以硅胶柱色谱法(4％甲醇/氯仿)精制，由此作为无色胶状物质得到标题化合物(206mg、收率27％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.04(6H，s)，1.67-1.76(2H，m)，3.14(2H，s)，3.22(2H，t，J＝6.0Hz)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，5.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50-7.61(5H，m)，7.78-7.84(2H，m)，11.19(1H，brs)

实施例175

3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯磺酰胺的合成

从由参考例244得到的N-(1-(3-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺(730mg)，按照实施例174的方法合成，由此作为淡黄色胶状物质得到标题化合物(215mg、收率23％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.30-0.35(2H，m)，0.53-0.58(2H，m)，1.05(6H，s)，1.17-1.24(1H，m)，1.70-1.77(2H，m)，3.14(2H，s)，3.22(2H，t，J＝5.9Hz)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，5.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.33-7.48(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，11.20(1H，brs)

实施例176～179

以下的化合物分别由在参考例245～248中得到的化合物，按照实施例173的方法合成。在以下的表中表示结果。

实施例176

N-(2-(4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺酰胺

实施例177

N-(2-(4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-甲氧基苯磺酰胺

实施例178

3-(环丙基甲氧基)-N-(2-(4-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烷-2-基)苯磺酰胺

实施例179

3-(环丙基甲氧基)-N-(2-(6-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)吡啶3-基)丙烷-2-基)苯磺酰胺

[表82]

[表83]

比较例1

1-((2-三苯甲氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮

以国际公开WO2005-065689号(专利文献1)记载的方法合成。

比较例2

4-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-(N-甲基-4-苯氧基苯基磺酰胺)-丁酰胺

以日本特开2002-284686号公报记载的方法合成。

试验例1(人dUTPase抑制作用)

通过下述方法测定由[5-³H]三磷酸脱氧尿苷(以下记作[5-³H]dUTP)生成的[5-³H]一磷酸脱氧尿苷(以下记作[5-³H]dUMP))，由此求出本发明化合物对人dUTPase的抑制作用。

即，使合计0.2mL的0.02mL的1μMdUTP(包含588Bq/mL的[5-³H]dUTP)、0.05mL的0.2M Tris缓冲液(pH7.4)、0.05mL的16mM氯化镁、0.02mL的20mM 2-巯基乙醇、0.02mL的来自1％胎牛血清的白蛋白水溶液、各种浓度的被检验化合物溶液或作为对照使用的0.02mL纯水以及0.02mL使用大肠菌表达并纯化的人dUTPase溶液在37℃反应15分钟。反应后，立即以100℃加热1分钟使反应停止，以15000rpm离心分离2分钟。离心分离后，将所得的一部分上清液(150μL)使用AtlantisdC18柱(Waters公司生产，4.6×250mm)以高效液相色谱(岛津制作所生产，Prominence)进行分析。以流速0.8mL/min，从流动相A(10mM磷酸二氢钾(pH6.7)、10mM四丁基铵、0.25％甲醇)和流动相B(50mM磷酸二氢钾(pH6.7)、5.6mM四丁基铵、30％甲醇)的4∶6混合液向流动相B利用浓度梯度洗脱30分钟。在洗脱液中，以1∶2的比例混合闪烁剂(PerkinElmer公司生产，Ultima-FloAP)，以Radiomatic Flow Scintillation Analyzer(PerkinElmer公司生产，525TR)测定所生成的[5-³H]dUMP(RT10.2min)的放射活性。

被检验化合物的抑制活性剂由下式求出，将由人dUTPase生成的[5-³H]dUMP量阻碍50％的被检验液体的浓度作为IC₅₀(μM)，在表84、85中表示。

在以下的表中表示人dUTPase抑制活性数据。

[表84]

[表85]

本发明化合物，分别与国际公开2005-065689号公报(专利文献1)中作为具有dUTPase抑制作用、结构类似的实施例所记载的比较例1以及日本特开2002-284686号公报中作为结构类似的实施例所记载的比较例2相比较，显示极强的人dUTPase抑制活性。