包含抗氧化剂与厚朴提取物的增强的抗细菌组合的口腔组合物

摘要

一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。

说明书

与相关申请的交叉引用

本发明要求2008年5月30日提交的美国临时专利申请系列号No.61/057,501的优先权益，所述临时专利申请在此引为参考。

发明背景

本发明涉及抗氧化剂与厚朴(Magnolia officinalis)提取物的抗细菌组合，更具体来说，涉及含有这种组合的口腔组合物，所述组合表现出抗变形链球菌(Streptococcus mutans)、一种与龋齿相关的细菌的加强的口腔护理效果。

在现有技术中，已经使用化合物例如洗必泰、苄索氯铵(benzothonium chloride)和十六烷基氯化吡啶鎓在口腔组合物中作为抗细菌剂。但是，当存在口腔组合物例如牙膏和漱口剂的有效性能所需的阴离子表面活性剂时，这些药剂经历效用的降低。相反，非阳离子型抗细菌物质与口腔组合物中的阴离子表面活性剂相容，并且非阳离子型卤代羟基二苯醚例如三氯生(Triclosan)已被有效地用于商业化口腔组合物中。尽管这种抗细菌化合物有效，但许多这些化合物受到美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)和欧盟(European Union)二者的控制，使得它们在食品和糖食中用于口腔护理应用相当受限。此外，除了这些化合物的产品与其他成分相互作用和效用相关的在广泛应用方面遭遇的挑战之外，它们还经常具有其他令人不快的特点，包括但不限于口味不佳、可能使牙齿变色以及对敏感的口腔组织的口部刺激。

最近，对于草本制剂的药物性质在口腔组合物中的应用产生了兴趣。草本制剂被认为是“更天然的”，并因此被消费者视为更加可接受的抗细菌成分。

厚朴皮(厚朴的树皮)提取物已知具有抗细菌效用。例如，在“通过传统中药预防龋齿”(Dental caries Prevention by Traditional ChineseMedicines，T.Namba等，J.Medicinal Plant Res.，vol.44，pp.100-106(1982))中，已经报道这些提取物的某些有效成分，其被鉴定为是厚朴酚与和厚朴酚，在最小抑制浓度(MIC)体外试验中是抗变形链球菌(S.mutans)的杀细菌剂。不幸的是，在高浓度下，厚朴具有使牙齿变色的能力并产生令人不快的口味特征；因此，提供低的并且有效的水平对于消费者更有吸引力并更加有益。

牙科技术领域在不断寻求抗细菌化合物的增强效能。这种增强的优点是有效性增加，并且需要低量的抗细菌剂从而获得目标疗效，同时提供好的口味、较低的成本，并符合法规准则。这样的组合在精细或敏感的组织、例如口腔粘膜的治疗中也是特别重要的，降低了口腔粘膜溃疡、诱导脱皮性牙龈炎和变色的可能性。

因此，对于提供抗细菌口腔组合物、其中抗氧化剂与厚朴皮提取物的组合表现出抗变形链球菌(S.mutans)的增强抗细菌活性并因此用于提高抗龋齿的有效性，存在着已认识到的需求，并且将是非常有利的。

发明简述

一种口腔组合物，其包含增强的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。

发明详述

龋齿是破坏牙齿结构的传染病。牙蛀或龋洞是龋齿的结果。如果不进行治疗，疾病将引起疼痛、牙损伤、感染以及在严重情况下牙齿死亡。对龋齿分类有大量方式。尽管表象可能不同，但不同类型龋齿之间的风险因子和发展仍非常相似。

已认识到，蛀牙由某些类型的产酸细菌引起，所述产酸细菌例如为变形链球菌(通常在人类口腔中发现的革兰氏阳性兼性厌氧细菌)，其在存在可发酵糖类例如蔗糖、果糖和葡萄糖的情况下引起损伤。由口中的乳酸产生的高的酸度水平影响牙齿，因为牙齿的特殊矿物质含量使其对低pH敏感。具体来说，牙齿(其内含物主要为矿物质)处于牙齿与周围唾液之间来回脱矿化和重新矿化的恒态之中。当牙齿表面处的pH降低到5.5以下时，脱矿化进行得比重新矿化更快(即存在牙齿表面矿物结构的净损失)。这导致随后的蛀牙。取决于牙齿破坏的程度，可以使用各种不同的治疗将牙齿恢复到正常形式、功能和美观，但是没有已知方法来重新产生大量牙齿结构。相反，牙齿卫生组织提倡防止和预防措施，例如日常口腔卫生和饮食改变，以避免龋齿。

本发明的口腔组合物可以采取任何适合于施用到口腔表面的物理形式，并提供口腔内或源自于口腔的美容预防或治疗益处。在各种不同实施方案中，本发明的口腔组合物可以是洁齿剂例如牙粉或牙膏；可食用薄膜或生物粘附性薄膜；糖食组合物包括但不限于清新口气的薄荷糖、软糖(low boiled sweet)、咀嚼胶(chewing gum)、咀嚼糖(chewing candy)、硬糖、包衣糖、糖锭、糖浆、压制薄荷糖、润喉糖、巧克力等。在某些实施方案中，口腔组合物的可以定期重复消费或咀嚼。

本文中使用的术语“有效”是指产生或能够产生目标效果。当就“有效量”而论使用时，是指产生或能够产生目标效果的水平、量、份数或百分数。除非另有指明，否则所有在本文中使用的百分率和比率以组合物的总重量计，并且所有测量在25℃下做出。

可用于本发明的“抗氧化剂”是能够减慢或阻止其他化合物氧化的化合物。氧化是将电子从物质转移到氧化剂的化学反应。氧化反应能够产生自由基，其起始可能损伤细胞的链反应。典型情况下，抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链反应，并通过其自身被氧化而抑制其他氧化反应。因此，抗氧化剂通常是还原剂，例如硫醇类或多酚类。含有酚基的抗氧化剂已知是天然抗氧化剂，并可以作为食品中的添加成分。抗氧化剂可以是天然、合成或半合成的。

“抗菌剂”或“抗细菌剂”是起到对抗细菌作用的化合物。出于本发明的目的，有用的抗细菌剂特异性杀死变形链球菌(Streptococcusmutans)或远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)，或抑制它们的生长。

可用于本发明的抗氧化剂是具有抗氧化性质的可用于食品的物质。有用的抗氧化剂是天然和合成物质。可用于本发明的优选抗氧化剂是酚类化合物或酚类化合物的衍生物。当在本发明中使用时，酚类化合物包括羟基取代的芳香族化合物(例如苯酚(羟基苯))，并且还包括被至少一个环上的羟基或羟基衍生物取代的不饱和环状碳和碳氧化合物(其实例是抗坏血酸的衍生物)。

许多天然存在的物质具有抗氧化能力。一类广泛使用的天然抗氧化剂是生育酚。一些香料例如迷迭香的提取物，也已被成功地并且商业化用作天然抗氧化剂。其他天然存在的抗氧化剂是松柏醇和愈创木酯酸和guaiccic acid(来自愈创木胶)。如本文中所述，术语“天然的”是指由活生物体产生并在自然界中发现的化学化合物或物质，其可能具有药理或生物活性，可用于药物发现和药物设计。如果产品的成分与自然界中发现的物质基本上一致，尽管该产品是通过全合成制备的，也可以被认为是“天然的”。

典型情况下，可用于本发明的天然存在的抗氧化剂与合成制造的酚类化合物例如丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯、没食子酸十二烷基酯、棕榈酸抗坏血酸酯和二叔丁基氢醌(TBHQ)及其组合结构相关。含有酚部分作为其分子结构的一部分的化合物，当在本发明的组合物中以可用于口腔的量存在于口腔组合物中时，促进抗细菌活性。

令人吃惊的是，已经发现某些抗氧化剂与抗变形链球菌(S.mutans)的厚朴提取物的组合增加了抗龋齿的有效性(起到协同作用)。与厚朴提取物组合时具有抗变形链球菌的增强(协同)抗细菌效应的优选抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。

可用于本发明的组合物包含厚朴的提取物(“厚朴提取物”)。当在本文中提到时，这种厚朴的“提取物”是从来自木兰科(Magnoliaceae)植物例如厚朴(Magnolia officinalis)的干燥皮或树皮的提取物，或这种提取物的合成或半合成的等价物或其活性组分或化合物。典型情况下，厚朴皮(厚朴树皮)提取物含有活性化合物包括厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚，其具有通过体外最小抑制浓度(MIC)试验证实的抗变形链球菌的杀细菌性质。任何来自木兰科的植物都适合于本发明并可用于替选实施方案中，优选使提取物包含抗细菌有效浓度的选自厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚、四氢和厚朴酚及其混合物的化合物。

在本文中使用时，固体或液体材料的“提取(extracting)”或“提取(extraction)”是指将材料与适合的溶剂接触，以取出希望从材料中提取的物质。当材料是固体时，在将它与溶剂接触之前，优选将其干燥和碾碎或碾磨。这样的提取可以通过本领域技术人员已知的常规手段来进行，例如通过使用提取装置例如索氏抽提装置来进行，其将固体材料保留在容器(holder)中并使溶剂流过材料；或通过将溶剂与材料混合在一起，然后通过例如过滤或通过沉降和倾析分离液体和固体相或两种不混溶的液体相。

在一个实施方案中，厚朴提取物由干燥的厚朴植物树皮制成，并可以通过用适合的溶剂提取树皮来制备。溶剂包括相容性液体例如含有多达20个碳原子的烃类和取代烃类，例如烷、醇、卤代烷、醚等，具体来说包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、环己烷、戊烷、石油醚、氯仿、二氯乙烷和含氟烷烃例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-13A)。一般来说，一份植物组织(干重)用约5到约50份、优选约15份到约30份溶剂，使用提取装置进行提取，溶剂在提取装置中与树皮接触以获得浓缩的糊状物，然后将糊状物用不同溶剂进行一个或多个附加的提取步骤，以在较长时期内、优选约6到48小时、更优选约1天内进一步浓缩最初获得的糊状物。在一种简化的提取方法中，将粉末形式的干燥、碾碎的厚朴树皮与含氟烷烃(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-13A))接触以形成浓缩的最终提取液，产生含有约5到约50％和厚朴酚和约5到约50％厚朴酚的提取物。

在优选实施方案中，在口腔组合物中使用的天然提取物活性成分是可重复的、稳定的，并具有微生物安全性。在本发明的一个实施方案中，厚朴提取物通过超临界流体萃取(SFE)使用二氧化碳(CO₂)进行分离。超临界流体是性质介于“正常”气体相和液体相之间的气体。压力的变化控制超临界流体的性质，取决于应用，所述性质可以在更类似气体的行为和更类似液体的行为的范围内变化。超临界流体使用容易获得、廉价并且环境安全的溶剂(例如CO₂)。二氧化碳无毒性、无爆炸性、容易获得的，并容易从提取产物中除去。SFE的操作温度一般为低温至中温。因此，SFE产生几乎无溶剂的产物，并进一步避免任何可能的变质反应。

可能在其他提取方法中出现的天然污染物一般不出现在SFE提取产物中。例如，化合物例如aristocholic acid和生物碱类例如厚朴箭毒碱(magnocurine)和筒箭毒碱(tubocurarine)，保持在低浓度下(例如一般低于0.0002％)。因此，在通过SFE提取厚朴的实施方案中，提取物基本上不含由热和水产生的化学变化、溶剂残留物和其他人工产物。

此外，某些SFE厚朴提取物可用于化妆品。某些厚朴提取方法产生深棕色产物，其由于颜色深，即使在低浓度下也难以配制在口腔组合物中。在某些实施方案中，SFE提取产生了浅得多的厚朴提取物颜色(浅米黄色产物，特别适合于美观的口腔组合物制剂。

在各种实施方案中，优选情况下活性抗细菌成分包含厚朴酚、和厚朴酚或二者。厚朴酚与和厚朴酚是非离子性羟基联苯基化合物，其结构据信如下所示：

          和厚朴酚                       厚朴酚

此外，四氢厚朴酚与四氢和厚朴酚是厚朴酚与和厚朴酚的氢化类似物，通常以相对低的浓度发现在厚朴提取物中，其同样可以包含在抗细菌组合物中。

因此，正如将在下面更详细描述的，在本发明的各种实施方案中，有效量的厚朴提取物包含一种或多种活性化合物：厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚及其混合物，其与抗氧化剂组合使用以抑制或杀死口腔中存在的变形链球菌(与龋齿相关)。

可用于本发明的厚朴提取物是可商购的。一种这样的提取物通过超临界二氧化碳提取获得，所述提取物包含高于90％的厚朴酚总含量。

为了评估厚朴与抗氧化剂组合中活性成分的增强效果，按照下述方程(1)计算分级抑制指数(FIC)：

其中最小抑制浓度(MIC)使用微量滴定板格式按照标准程序测定(《临床微生物学手册》(Manual of Clinical Microbiology)，1995)，并用于确定厚朴提取物-抗氧化剂组合的抗细菌效能是否表现出增强活性，其中FIC值小于1.0是增强性的(协同)，FIC在1.0到2.0之间是累加性的，FIC大于2.0是拮抗性的。

增强有效量的厚朴提取物与抗氧化剂的组合将具有小于1的抗变形链球菌的分级抑制浓度(FIC)。

在各种实施方案中，本发明的厚朴提取物包含的厚朴酚、和厚朴酚或两者的量为约2wt.％到约99wt.％。在其他实施方案中，厚朴提取物包含的厚朴酚、和厚朴酚或两者的量大于50wt.％。在本发明的一个实施方案中，存在的厚朴酚的量大于50wt.％、大于70wt.％或最优选大于90wt.％。在另一个实施方案中，和厚朴酚存在的量小于50wt.％、更优选小于30wt.％或最优选小于10wt.％。

在本发明的口腔组合物中，厚朴提取物和抗氧化剂的有效浓度取决于获得抗变形链球菌的抗细菌活性的增强所需的相对浓度。

在本发明的一个方面，口腔组合物中厚朴提取物与抗氧化剂的抗变形链球菌的增强抗细菌活性的重量比为至少0.1∶1，典型为至少0.5∶1，优选为至少1∶1。该重量比例可以在高达1∶100或以上、典型高达1∶50、优选高达1∶10的范围内。典型的重量比范围是0.5∶1到约1∶10，优选为1∶1到1∶5。优选情况下，厚朴提取物与抗氧化剂的比在1∶1到约1∶5，其中抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯。

在本发明的其他实施方案中，口腔组合物中存在的厚朴提取物的量为约0.001到约5wt.％。这种浓度取决于用于增强抗变形链球菌的抗细菌结果的抗氧化剂的浓度。在一个实施方案中，口腔组合物中存在的厚朴提取物的量为约0.001到约3wt.％。在其他实施方案中，存在的厚朴提取物少于1wt.％，例如存在的提取物的浓度为约0.01到约1wt.％的量。在一个优选实施方案中，口腔组合物中存在的厚朴提取物的浓度约为0.02wt.％。更优选情况下，厚朴提取物的浓度低于产生牙齿变色的水平，最优选情况下低于产生不良口味的水平。

此外，口腔组合物中存在的抗氧化剂的量为约0.001到约5wt.％。这种浓度取决于用于抗变形链球菌的协同抗细菌结果的厚朴提取物的浓度。在一个实施方案中，口腔组合物中存在的厚朴提取物的量为约0.001到约3wt.％。在其他实施方案中，存在的厚朴提取物少于1％，例如存在的提取物的浓度为约0.01到约1wt.％的量。在一个优选实施方案中，口腔组合物中存在的厚朴提取物的浓度约为0.02wt.％。厚朴提取物含量可以通过高效液相色谱(HPLC)测定。

尽管不受本发明所属领域理论的限制，但一般相信，口腔组合物中抗变形链球菌的厚朴提取物的最低增强有效抗细菌水平(最小抑制浓度)(通过厚朴酚、和厚朴酚或两种活性化合物的组合进行度量)为约5μg/mL(5mg/kg或每百万份的份数(ppm))到约20μg/mL(20ppm)，抗氧化剂浓度为50μg/mL到约70μg/mL。

在优选实施方案中，厚朴提取物的抗变形链球菌的有效增强抗细菌水平为10μg/mL到约15μg/mL，并且抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、没食子酸辛基酯和没食子酸十二烷基酯，其中抗氧化剂的水平为55μg/mL到约65μg/mL。

I.数据

下面的试验在变形链球菌上进行。

将BHA、没食子酸、没食子酸辛基酯和厚朴树皮提取物(MBE)样品溶解在乙醇中以产生1-10％的工作溶液，并添加到营养肉汤中，充分振摇，并在各个试管中稀释两倍。向每个试管添加总量为0.2毫升(mL)的从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC))购买的接种细菌培养物。将试管在有氧条件下在37℃温育1到2天。MIC水平被记录为不显示可见生长的测试化合物的最低浓度。FIC值通过方程1确定。

表1

MBE和常用抗氧化剂抗变形链球菌的MIC和FIC值

  样品  MIC(ppm)  FIC  MBE  25  --  BHA  250  --  没食子酸  ＞2000  --  没食子酸辛基酯  250  --  MBE/BHA-(1∶5)  12.5/62.5  0.75  MBE/没食子酸辛基酯-(1∶5)  12.5/62.5  0.75  MBE/没食子酸-(1∶10)  25/250  1.0

在对结果的评估中，BHA和没食子酸辛基酯似乎对于MBE具有增强效应，FIC值为0.75。当MBE与没食子酸组合时看到了累加效应。

为了比较，在远缘链球菌(S.sobrinus)上进行了试验，以观察在表1中证实的结果是否能够与涉及口腔疾病的其他口腔细菌关联。远缘链球菌是另一种常见的与牙斑相关的病原菌，也与龋齿相关。

将BHA、BHT、没食子酸、没食子酸辛基酯和厚朴树皮提取物(MBE)样品溶解在乙醇中以产生1-10％的工作溶液，并添加到营养肉汤中，充分振摇，并在各个试管中稀释两倍。向每个试管添加总量为0.2mL的从ATCC购买的接种细菌培养物。将试管在有氧条件下在37℃温育1到2天。MIC水平被记录为不显示可见生长的测试化合物的最低浓度。

表2

MBE和常用抗氧化剂抗远缘链球菌的MIC和FIC值

  样品  MIC(ppm)  FIC  MBE  25  --  BHA  500  --  BHT  ＞2000  --  没食子酸  ＞2000  --

  没食子酸辛基酯  250  --  MBE/BHA(1∶5)  25/125  1.25  MBE/BHT(1∶10)  6.5/62.5  0.26  MBE/没食子酸(1∶10)  25/250  1.0  MBE/没食子酸辛基酯(1∶5)  25/125  1.5

有趣的是，尽管结构类似，但BHA、没食子酸和没食子酸辛基酯与MBE没有显示出抗远缘链球菌的增强效应，其FIC值在1到1.5的范围内。但是，MBE与BHT的组合显示出强的抗远缘链球菌的协同效应，其具有0.26的FIC值。

这些结果提供的证据表明，本发明提供了独特、廉价、消费者友好和容易获得的手段，用于提供抗细菌有效的抗与龋齿相关的口腔细菌——变形链球菌的口腔组合物。

II.口腔组合物

可用于本发明的口腔组合物含有与适合的载体组合的抗细菌有效量的抗氧化剂和厚朴提取物。适合的载体典型为可用于食品或可用于食品接触的材料，其中可以掺入或分散有本发明使用的厚朴提取物和抗氧化剂而没有不利作用。典型的适合载体是水溶性固体或可咀嚼固体，例如糖食组合物。另一种适合的载体是洁齿剂例如牙膏或牙粉。本文中使用的术语“糖食组合物”包括咀嚼胶以及口溶性片剂、珠子和糖锭。唾液溶解糖锭或咀嚼胶产品，并促进与口腔表面的长时间接触，以便当使用产品时，糖锭、片剂、珠子或咀嚼胶形式中的抗细菌剂投送确保了足够剂量的活性成分被投送到口腔表面。或者，糖食组合物可以采取涂层、壳、薄膜、糖浆或悬液的形式。这些投送系统对于本领域技术人员是熟知的，并且一般需要将活性抗细菌剂在含有调味剂和不致龋甜味剂的温热的基材中搅拌。

在优选实施方案中，口腔组合物是咀嚼胶组合物，其适合于咀嚼，并含有以组合物重量计2％或以上的弹性体。厚朴提取物在咀嚼胶中长期稳定，在加速条件下稳定至少12周。一般来说，咀嚼胶组合物被消费者咀嚼或嚼烂，通过该过程食物被牙齿碾碎和嚼碎。这样的咀嚼胶组合物可以采取多种形状和形式，例如小丸、胶球、方块、条状等，并可以用多种材料包衣，这些材料包括但不限于单独或任何组合的糖、多元醇、巧克力、糖浆、薄膜等。也可以向涂层溶液中添加色素、高强度甜味剂和调味剂。对于小丸或包衣咀嚼胶来说，厚朴提取物可以掺入到包衣而不是核心中。

可用于本发明的咀嚼胶优选是含有抗细菌化合物的无糖咀嚼胶。除了咀嚼胶胶基之外，咀嚼胶制剂典型地含有一种或多种增塑剂、至少一种甜味剂和至少一种调味剂。

适合用于本发明的实践的胶基材料在本技术领域中是公知的，包括天然或合成的胶基或其混合物。代表性的天然胶或弹性体包括糖胶树胶(chicle)、天然橡胶、节路顿胶、巴拉塔树胶(balata)、古塔树胶、lechi caspi、索马胶、guttakay、冠胶(crown gum)、perillo或其混合物。代表性的合成胶或弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物。胶基以约10到约40wt.％、优选约20到约35wt.％的浓度掺入到咀嚼胶产品中。

在咀嚼胶组合物中常用的增塑/软化剂适合用于本发明中，包括明胶、蜡及其混合物，其量为约0.1到约5％。在本发明的实践中使用的甜味剂成分可以选自广范围的材料，包括用于制备片剂、珠子和糖锭的同样的人造和多元醇甜味剂。在本发明的咀嚼胶组合物中存在的多元醇甜味剂例如山梨糖醇和麦芽糖醇的量为约40到约80wt.％，优选为约50到约75wt.％。在本发明的咀嚼胶组合物中存在的人造甜味剂的量为约0.1到约2wt.％，优选为约0.3到约1wt.％。

在糖锭、珠子或片剂中可口腔使用的介质或载体是不致龋、固体、水溶性多元醇，例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解物(HSH)、氢化葡萄糖、氢化二糖或氢化多糖，其量为总组合物的约85到约95wt.％。约0.1到5wt.％的少量例如甘油的乳化剂和制片润滑剂，可以掺入到片剂、珠子或糖锭制剂中，以便于片剂、珠子或糖锭的制备。适合的润滑剂包括植物油例如椰子油、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石粉、淀粉和聚乙二醇。适合的非致龋胶包括卡拉胶(kappa carrageenan)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等。

糖锭、珠子或片剂可以任选地用包衣材料包衣，以进一步增加片剂或糖锭在口中溶解所花费的时间，所述包衣材料例如为蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或卡拉胶。未包衣的片剂或糖锭缓慢溶解，提供了约3到5分钟的活性成分的缓释速率。因此，本实施方案的固体剂片剂、珠子和糖锭组合物，提供了口腔中的牙齿与本发明的抗细菌活性成分的相对较长时间的接触。

优选情况下，口腔组合物还包含三叉神经刺激剂，以在消费者的口腔中提供热、冷、麻刺和刺激效果，从而增加抗细菌化合物的摄取，以提供口腔健康益处。

在优选实施方案中，本发明的口腔组合物包含三叉神经刺激物或增感剂，包括但不限于薄荷醇和其他清凉化合物例如WS-23，和其他清凉羧酰胺化合物、樟脑、异硫氰酸烯丙基酯、辣椒素、二烯丙基硫醚，可以单独或组合使用。

通过下列实施例对本发明进行了说明，但它们不是限制性的。

实施例1

咀嚼胶制剂(命名为“组合物A、B和C”)包括含有按重量计至少90％的厚朴酚和按重量计至少2％的和厚朴酚的厚朴提取物与抗氧化剂二者的组合，所述制剂以增强的活性起作用杀死变形链球菌或抑制变形链球菌的生长：

实施例2

压缩片剂制剂(命名为“组合物D”)包括含有按重量计至少90％的厚朴酚和按重量计至少2％的和厚朴酚的厚朴提取物与抗氧化剂二者的组合，所述抗氧化剂以协同方式起作用杀死或抑制变形链球菌的生长：

  成分 D重量％  山梨糖醇 97.43  硬脂酸镁 1.00  厚朴提取物 0.001  甜味剂 1.00  BHA 0.005

实施例3

组合物A将厚朴提取物提供在咀嚼胶组合物的包衣中，将BHA提供在咀嚼胶组合物的核心中。

实施例4

组合物D将厚朴提取物提供在压缩片剂组合物的包衣中，将BHA提供在核心中。

本发明不限于上述实施方案，并可以进行各种修改。上面的优选实施方案、包括实施例的描述，目的仅仅是使本领域的其他技术人员熟悉本发明、其原理及其实际应用，以便本领域的其他技术人员可以以大量形式改造和应用本发明，使其可以最好地适合于具体应用的要求。

对于在整个本说明书(包括下面的权利要求书)中使用的词“包含(comprise或comprises或comprising)”来说，除非上下文需要，否则使用这些词的基础及其明确理解是，它们应该被解释为包含性的而不是排除性的，并且申请人的意图是每个这些词在解释整个本说明书时应该如此解释。