一种复方氟尿嘧啶脂质体口服液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种复方氟尿嘧啶脂质体口服液及其制备方法，它包括以下步骤：组分有氟尿嘧啶、人参多糖、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、水等；称取二硬脂酰磷脂酰胆碱加水胶体磨中，循环10分钟，备用；将油酸和胆固醇加热熔融；在反应釜中加入吐温-80和已熔融的油酸、胆固醇，转入胶体磨中；在胶体磨中加入丁基羟基甲苯，再转入反应釜，80～85℃保温；加入聚维酮、氟尿嘧啶，形成溶液II；加人参多糖、甘氨酸，搅拌1～2小时，冷却至室温，加至全量体积；本发明所提供的产品质量稳定，脂质体包封率高，且可在常温状态保存。

说明书

技术领域

本发明涉及人用药品及其制备方法，具体地说是一种用于治疗多种癌症的复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液及其制备方法。

背景技术

氟尿嘧啶(分子式：C₄H₃FN₂O₂)，是临床应用最广的抗代谢药物，在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，还能渗入RNA，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而达到抑制RNA合成的作用。其在临床上主要用于消化道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、原发性肝癌等的治疗，而且对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。由于氟尿嘧啶有较强的毒副作用，可引起骨髓抑制、消化道反应、脱发及功能失调等严重的不良反应，故近年来众多学者针对对氟尿嘧啶靶向给药系统进行了重点研究，以期在增强氟尿嘧啶疗效的同时、降低其毒副作用。复方氟尿嘧啶脂质体口服液即为一种靶向制剂。其具有长效、低毒及保护包封药物等优点，因而受到临床的广泛青睐。目前市场所售的复方氟尿嘧啶脂质体口服液，是由氟尿嘧啶、磷脂、胆固醇、维生素E、维生素C、水以及适量辅料制成。制备方法一般采用反向蒸发法，即将磷脂、胆固醇和维生素E共溶于有机溶剂氯仿中，再将氟尿嘧啶、维生素C、缓冲液加入到氯仿混合液中，间断超声至完全乳化。减压挥干反相乳中的有机溶剂，至最终形成脂质体。现有的复方氟尿嘧啶脂质体口服液稳定性较差，而且一般都需要在0-4℃保存。究其原因主要是由于其包封率较低，脂质体渗漏较快。为解决这一问题，张奇、邓英杰、罗国安等介绍了一种均匀设计法制备5-氟尿嘧啶脂质体的方法(北京大学学报(医学版)Vol.34 No.1 Feb.2002)和一种采用反相蒸发法结合冻融法制备5-氟尿嘧啶脂质体制剂的方法(沈阳药科大学学报17卷第2期)，这两种方法虽然使5-氟尿嘧啶的包封率分别达到39％和45.31％，但其效果仍不够理想。再则，上述两种制备方法都采用氯仿作为溶剂，工艺过程长，制得成品均需要在0-4℃保存，且成品的稳定性随存放时间的延长而衰减。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好的复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液，同时提供一种该口服溶液的制备方法。

本发明所提供的复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液，由以下体积份比的组分制成：

氟尿嘧啶0.33～0.41份，人参多糖0.66～0.82份，二硬脂酰磷脂酰胆碱1.65～2.05份，吐温-80 1.115～1.435份，油酸0.825～1.025份，胆固醇0.66～0.82份，聚维酮K30 0.825～1.025份，丁基羟基甲苯0.0825～0.1025份，甘氨酸0.0825～0.1025份，加水至83.18～101.66ml。

制剂规格可为每250ml溶液中含氟尿嘧啶1000mg，人参多糖2000mg。

本发明所提供的复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液的制备方法，包括以下步骤：

工艺配方：如前所述；

称取二硬脂酰磷脂酰胆碱与水温为80～85℃、约1/6-1/4量的注射用水加入胶体磨中，循环10分钟，转入加热反应釜内，备用；

(c)将油酸和胆固醇加热熔融，搅拌10-20分钟备用；

(d)在反应釜中加入吐温-80和已熔融的油酸、胆固醇，在80～85℃温度下搅拌20分钟，转入胶体磨中；

(e)在胶体磨中加入丁基羟基甲苯，加入pH值为6.0-8.0的磷酸盐缓冲液循环15分钟，形成溶液I，再转入反应釜，80～85℃保温；

(f)聚维酮K30溶于占总量1/3-1/2的注射用水，再加入氟尿嘧啶，加热至80～85℃，然后在搅拌状态下缓慢加入到I中，形成溶液II；

(g)在溶液II中人参多糖、甘氨酸，80～85℃搅拌1-2小时，冷却至室温，加至全量体积；

(h)检测中间体合格后，过滤、分装，分装过程中充入氮气保护。

上述磷酸盐缓冲的pH值优选6.7-6.8。

本发明所提供的复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液及其制备方法的有益之处表现在，产品质量稳定，脂质体包封率高，且可在常温状态保存。所提供的方法还无须采用有机溶剂，因而不仅避免了有机溶剂的回收工艺，同时还避免有机溶剂残留物可能导致的不良反应。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步的详述。

实施例1：

工艺处方：氟尿嘧啶(5-FU)1000g，人参多糖2000g，二硬脂酰磷脂酰胆碱5000g，吐温-80 3500g，油酸2500g，胆固醇3000g，聚维酮K30(PVP)2500g，丁基羟基甲苯250g，甘氨酸500g，加注射用水至全量250L，按配方量称取二硬脂酰磷脂酰胆碱与36L注射用水(80～85℃)一起加入胶体磨中，循环10分钟后，转入加热反应釜内，加入吐温-80和已熔融的油酸、胆固醇，在80℃温度下搅拌20分钟，转入胶体磨中，加入抗氧剂丁基羟基甲苯及磷酸盐缓冲液(pH6.7-6.8)循环15分钟，形成溶液I，再转入反应釜，80℃保温。再称取配方量的PVP和5-FU，将PVP溶于100L、80℃的注射用水中，再加入5-FU，加热至80℃，然后在搅拌状态下缓慢加入到I中，形成溶液II，滴加完毕后，加入配好的人参多糖，加稳定剂甘氨酸，80～85℃搅拌2小时再冷却至室温，加至全量250L，搅拌均匀，检测中间体合格后，药液经过滤后进行分装，充氮气保护、灯检、包装。

实施例2

(a)工艺处方：

氟尿嘧啶0.41g，人参多糖0.66g，二硬脂酰磷脂酰胆碱1.65g，吐温-801.115g，油酸0.825g，胆固醇0.66g，聚维酮K300.825g，丁基羟基甲苯0.0825g，甘氨酸0.0825g，注射用水至100ml。

(b)称取二硬脂酰磷脂酰胆碱与水温为85℃的25ml注射用水加入胶体磨中，循环20分钟后，转入加热反应釜内，备用；

(c)将油酸和胆固醇加热熔融，搅拌20分钟备用；

(d)在反应釜中加入吐温-80和已熔融的油酸、胆固醇，在85℃温度下搅拌20分钟，转入胶体磨中；

(e)在胶体磨中加入丁基羟基甲苯，加入pH值为8.0的磷酸盐缓冲液循环15分钟，形成溶液I，再转入反应釜，5℃保温；

(f)聚维酮K30溶于50ml的注射用水，再加入氟尿嘧啶，加热至85℃，然后在搅拌状态下缓慢加入到I中，形成溶液II；

(g)在溶液II中人参多糖、甘氨酸，在85℃条件下，搅拌1-2小时，冷却至室温，加至全量体积100ml；

(h)检测中间体合格后，过滤、分装，分装过程中充入氮气保护。

对比例1

采用逆相蒸发一冻融法制备复方氟尿嘧啶脂质体口服溶液。

精密称取卵磷脂915g，胆固醇110g，维生素E 50mg，置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷使之完全溶解后，将含有氟尿嘧啶116g、维生素C 15mg、PVP适量的磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝714)40mL缓缓加入其中，同时加入吐温-802mL，间断超声5min至乳化完全，在旋转蒸发仪上除去有机相(控制水浴温度在35～37℃)，探针超声30s(功率80～100w)，形成凝胶状物，置4℃冰箱冷冻后室温融化，重复3次，得5-Fu脂质体(A)；另取卡波普940 1000mg溶于适量蒸馏水中，再分别加入促渗剂Azone 2g；用三乙醇胺调pH至6～7，得(B)，将(A)加入(B)中搅匀，用PBS调足量至200g，搅匀，即得。

对比例2

工艺配方：

磷脂50g、胆固醇5g，维生素E 10.g，维生素C 22.g，磷酸缓冲液的pH值8.0，氟尿嘧啶的质量浓度8.0g/L。

取适量磷脂、胆固醇和Vit.E、Vit.C共溶于有机溶剂氯仿中，将药物、缓冲液加入到氯仿混合液中，超声形成均匀反相乳(反相乳为油包水型，与通常所指的水包油型乳相反)置于250ml，减压挥干反相乳中的有机溶剂，至最终形成脂质体。

实施例3

按照上述实施例1、2以及对比例1、2制成产品后，在同等条件下，即时按照葡聚糖凝胶法测定所制备脂质体的包封率，(测定方法和计算方法参见(张奇，邓英杰.冻融法制备5-FU脂质体[J].沈阳药科大学学)文献所述方法。实验结果详见表1.

表1：

实验结果表明，本发明提供的产品具有其包封效果更好。

实施例4

稳定性观察，结果详见表2.

表2：

上述实验表明，本发明在常温状态下保藏，其质量亦具有良好的稳定性。

实施例5

长期稳定性考察：

通过对留样在室温条件下，放置1年、2年、3年，进行稳定性考察。考察结果表3.

表3

实验表明本发明提供的产品，具有较长久的稳定性。