具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管及其制备方法

摘要

本发明公开一种具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管及其制备方法，属于医疗器械领域。该导管外部结构上，导管端头封闭，在导管端头上部沿管体径向切设多条长缝形成瓣膜通道；微观结构上，导管制造材料硅橡胶的组织结构之间渗透并分布有至少一种抗菌药物，且在硅橡胶表面接枝有抗凝药物，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林中的一种或两种组合，所述抗凝药物为肝素钠，所述长缝有2-4条，长缝之间在横向与径向均位置相错。本发明导管便于长期留管过程中防止感染和静脉炎的发生，防止使用过程中血栓形成和堵管，并具有防止血液回流的功能，是最新设计的多功能PICC管。

说明书

技术领域：

本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种具有抗菌抗凝功能并具有多向瓣膜结构的经外周中心静脉导管(PICC)及其制备方法。

背景技术：

目前常用医用导管用硅橡胶制成，虽然硅橡胶本身因具有优异的生物相容性，且不与身体组织粘接等有益性能而在医疗方面有广泛的应用，但其功能比较单一；已有专利99113477.X在硅橡胶导管的基础上研制了具有抗菌涂层的医用导管，将硅胶导管分别在配置的环丙沙星丙酮液和含洗必泰、肝素季氨酯、聚氨酯树脂的抗菌抗凝溶液中浸泡后烘干，使这种经过处理的医用硅胶导管同时具有抗菌、抗凝的功效。但是，其缺点是处理过程中使用了过多的辅助材料，如聚氨酯树脂，过多组分带入导管成品中，增加了使用的不确定和不安全因素，使其应用环境收到限制，只能用于作为导尿管或引流管。

经过外周插入中心静脉导管(Peripherallyinsertedcentracatheter，简称PICC)，是经外周肘部浅静脉穿刺，将导管尖端置于上腔静脉的置管新方法。穿剌点在外周浅静脉，直观下置管，操作较深静脉穿剌简单，可由护士单独操作。具有操作程序简单，安全、穿剌成功率高，对病人创伤小，并发症少，不影响正常生活，心理压力小，容易接受等优点。在临床广泛应用于危重病人抢救、肿瘤化疗、静脉肠外营养、长期输液，儿童输液等病人，是一条安全、快捷、效果良好的静脉输液途径。对普及高新静脉输液治疗，提高抢救病人成功率，提高生命质量有重大意义，但现有的PICC管功能单一存在，使用过程中存在血栓形成，导管堵塞，静脉炎，导管感染等问题。

经外周中心静脉导管(PICC)使用中直接接触人体的血液环境，因此，对其进行抗凝和抗菌功能的扩展需要组成更为简单的涂层以减少对人体的不安全因素，目前尚没有文献披露功能多样而组成简单的PICC管。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种可满足更高要求的具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管。

本发明提供的具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管，外部结构上，所述导管端头封闭，在导管端头上部沿管体径向切设多条长缝形成瓣膜通道；微观结构上，导管制造材料硅橡胶的组织结构之间渗透并分布有至少一种抗菌药物，且在硅橡胶表面接枝有抗凝药物。

其中，所述长缝有2-4条，长缝之间在横向与径向均位置相错。

上述导管中，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林中的一种或两种组合。所述抗凝药物为肝素钠。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管的方法。

本发明方法，是将普通PICC管端头封闭，先在溶有抗菌药物的溶液中浸泡，再用等离子溅射修饰技术将导管表面进行改性，然后在溶有抗凝药物的溶液中浸泡，最后在导管端头开设长缝。

其中，所述抗菌药物为利福平，浸泡液为浓度为1-4g/L的利福平氯仿溶液，浸泡时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。

或者，所述抗菌药物为呋喃西林，浸泡液为浓度为0.1-5g/L的呋喃西林二甲亚砜溶液，浸泡时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。

再或者，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林两种，端头封闭的PICC管先在浓度为1-4g/L的利福平氯仿溶液中浸泡5-60分钟，经干燥去溶、水洗、再干燥，然后再在浓度为0.1-5g/L的呋喃西林二甲亚砜溶液中浸泡时间5-60分钟，再干燥去溶、水洗、再干燥。

所述抗凝药物为肝素钠，浸泡液为浓度为10-100g/L的肝素钠溶液，浸泡温度为20～40℃，浸泡时间为2-48小时；浸泡后干燥。

该方法中，所述等离子溅射修饰技术是将导管置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气、氮气，水蒸汽或氨气，气体压力0.05～50帕；射频放电功率200～1200W；加载的脉冲高压电源幅值1KV～100KV，频率50～40000赫兹或交流电源10-20兆赫、占空比3％～80％；加热温度20～200℃处理时间0.1～5小时。

该方法中，在导管端头开设长缝是在距离管体端头＞0.5cm的距离处，在显微镜下，用数控设备，进行多向瓣膜开口的成型，每条长缝之间径向间距1cm，圆周方向保持30-90°。

采用以上设计方案，本发明具有抗菌抗凝功能多向瓣膜的PICC具有如下优点：

1、便于长期留管过程中防止感染和静脉炎的发生；

2、防止PICC使用过程中血栓形成和堵管的问题；

3、多向瓣膜使PICC用于输入药液时流量增大，而静止状态时可以防止血液回流，也方便在需要时抽取血液样品。

附图说明：

图1为本发明PICC管端头结构示意图。

具体实施方式：

综合而言，本发明所提供的具有抗菌抗凝功能的PICC含有两种功能的药物，并具有两种特定的微观结构和新颖的多向瓣膜结构。其中：

一、药物成分：

1.本发明中药物的第一种功能为抗菌，可选用的药物成分有利福平，呋喃西林；其中：

利福平对结核杆菌和其他分支杆菌(包括麻风杆菌等)，在宿主细胞内、外均有明显的杀菌作用。对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、肺炎军团菌等也有一定的抗菌作用。对某些病毒、衣原体也有效。

呋喃西林其抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用，对厌氧菌也有作用。

这些药物在本发明中可以单一使用或组合使用。

2.本发明中药物的第二种功能为抗凝，可选用的药物成分为肝素钠。

肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，分子量在1200～40000，药理作用为抗凝血，抑制血小板，可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活，临床上肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物。

二、制备工艺：

1、抗菌药一的引入：称量利福平1g-4g，用1L氯仿充分溶解，作为浸泡药液1。将端头封闭的硅胶PICC管浸入该浸泡药液1中密闭静置5-60分钟后，取出硅胶管，并于30-60℃烘干；然后再用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入烘箱内烘干。

2、抗菌药二的引入：称取呋喃西林0.1g-5g，用1L二甲亚砜充分溶解，作为浸泡药液2。将步骤1处理后的导管浸入该浸泡药液2中密闭静置5-60分钟后，取出硅胶管，并于30-80℃直到充分干燥；然后再用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入烘箱内烘干。

3、硅胶管表面修饰：该步骤对硅胶导管进行等离子表面修饰处理使硅橡胶改性以与抗凝药物接枝。将步骤2经过两种抗菌药液浸泡处理后的导管置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气、水蒸汽或氨气，气体压力0.05～50帕；射频放电功率200～1200W；加载的脉冲高压电源幅值1KV～100KV，频率50～40000赫兹(交流的可以用到13.56兆赫)、占空比3％～80％；加热温度20～200℃；处理时间0.1～5小时。

4、抗凝药物的接枝：将步骤3处理后的硅胶管放入浓度为10～100mg/mL的肝素水溶液中浸泡，浸泡温度20～40℃，时间2～48小时，然后放入30-40℃烘箱直到充分干燥。

5、多向瓣膜的形成：将步骤4处理后的PICC管，在距离管体端头(锥形闭合圆头)＞0.5cm的距离处，在显微镜下，用数控设备，进行多向瓣膜开口的成型，开设1-4条长缝形成瓣膜通道，每条瓣膜开口之间隔开一定距离＞1cm，保持30-90°方向错开，多向瓣膜成型后进行抛光处理。

三、微观结构：

经过以上工序处理的产品具有两种微观结构：经步骤1和步骤2药液浸泡后，两种抗菌药物组分渗透并均匀分布到硅橡胶组织结构之间；经步骤3处理后，硅橡胶表面惰性得到改变，使其具有了亲水性，再经步骤4药液浸泡，改性硅橡胶与肝素枝节，抗凝药物组分接枝在硅橡胶管表面形成表面接枝层，具有抗凝血功能。

因此，本发明处理后的PICC导管具有两种微观结构，其使用时，硅橡胶管表面接枝层药物牢固，可以长时间在导管表面起到抗血小板聚集和抗凝作用；蓄积在硅橡胶组织结构之间的抗菌药物可以在血液和组织中缓慢释放，起到长时间的抗菌功能。

四、多瓣膜结构：经过步骤5处理后的PICC管其端部结构参见图1所示，首先，管体端头呈锥形闭合圆头状，在管体1距锥形闭合圆头3上端部位开设多条长缝形成瓣膜通道2，该通道可使从管体1后端(体外端头)灌注于管体1中的药物或营养液进入中心静脉，同时还可以防止管体1置入人体血管时静脉血液的回流，因此该瓣膜通道2有给液和防返流功能。瓣膜通道2最好为多个，每条长缝可以错开方向(在圆周方向)和位置(在径向)排列，如图1显示了两条长缝错开的形式，这样，管体1后端给液就可以通过多个瓣膜通道2多方向进入中心静脉，输液均匀性好；并且，长期使用中即便其中一个瓣膜通道被堵塞，另外的瓣膜通道还可以发挥作用，延长了导管的使用时间。多向瓣膜在静止状态下处于关闭状态防止血液返流，再需要抽血取样的时候可以顺利回抽，方便取样。

以下将以具体实施例进一步详细说明本发明的技术内容。

实施例1：

准备利福平4g溶解在1L氯仿溶液为试剂一；1g呋喃西林溶解在1L二甲亚砜中，为试剂二；肝素钠50克溶解在1升去离子水中为试剂三。试剂分别装在密闭的广口瓶内。

1、将普通PICC硅胶管的前端头(伸入血管方向)加工成锥形闭合圆头得硅胶管A。

2、将得硅胶管A完全浸没试剂一溶液中，密封广口瓶静置10min；取出硅胶管，放入60摄氏度烘箱内烘干；用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入60摄氏度烘箱内烘干，得硅胶管B。

3、将硅胶管B完全浸没在试剂二溶液中，密封广口瓶，静置10min；取出硅胶管B，并放入60摄氏度烘箱内，烘干；用纯化水冲洗内外管将冲洗后的硅胶管B，放入60摄氏度烘箱内烘干，得硅胶管C。

4、将硅胶管C置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气，气体压力10Pa，射频放电功率600千瓦，加载的脉冲高压电源幅值1KV，占空比3％，加热温度25摄氏度，处理时间10分钟，得硅胶管D。

5、将硅胶管D放入浓度为50mg/mL的肝素钠水溶液中浸泡，浸泡温度25℃，时间4小时；用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入60摄氏度烘箱内烘干，得硅胶管E。

6、将硅胶管E置于工作台中，固定端部，在显微镜下，用数控设备，沿径向在距端部＞0.5厘米处，切0.8CM的长缝；转动硅胶管子90°，沿径向在距切口＞1CM处切出0.8cm的另一长缝；经过抛光后处理后，得到硅胶管F。

硅胶管F经检验合格后，包装、灭菌成为本发明成品具有抗菌抗凝功能多向瓣膜的PICC管。

实施例2：

参考实施例1步骤制备。其中省略步骤3，即抗菌药物仅使用利福平，利福平浸泡液(试剂一)组成为4g利福平溶解在1L氯仿中的溶液。

实施例3：

参考实施例1步骤制备。其中省略步骤2，即抗菌药物仅使用呋喃西林，呋喃西林浸泡液(试剂二)组成为1g呋喃西林溶解在1L二甲基亚砜中的溶液。

实施例4：

参考实施例1步骤制备。其中试剂一为1g利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡时间为5分钟；试剂二为5g呋喃西林溶解在1L二甲基亚砜中的溶液，浸泡时间60分钟；步骤4通入氨气，气体压力10帕，射频放电功率600W，加载的脉冲高压电源幅值1KV，交流等离子源13.56兆赫、占空比80％，加热温度20℃，处理时间20分钟；肝素钠水溶液浓度为100mg/mL，浸泡温度20℃，时间2小时；步骤5中按导管圆周120°角分布切有3条0.8cm长缝，长缝间径向间距1cm。

实施例5：

参考实施例1步骤制备。其中试剂一为3g利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡时间为60分钟；试剂二为0.1g呋喃西林溶解在1L二甲基亚砜中的溶液，浸泡时间5分钟；步骤4通入水蒸汽，气体压力0.05帕，射频放电功率200W，加载的脉冲高压电源幅值20KV，频率50赫兹、占空比20％，加热温度40℃，处理时间5小时；肝素钠水溶液浓度为10mg/mL，浸泡温度20℃，时间48小时；步骤5中按导管圆周90°角分布切有4条0.8cm长缝，长缝间径向间距1cm。

效果验证

1、模拟人体环境中导管药物释放的实验

检测取样：将本发明导管放入5ml pH7.2的缓冲液中后，于37℃下进行利福平和呋喃西林药物释放试验。在1周、2周、4周和12周每个时间点取出导管，用蒸馏水冲洗后放入37°人工模拟血液环境中浸提。浸泡前，浸泡后和释放后将样品充分干燥，用百万分之一精密天平称重，用重量丢失法计算每天释放率。

结果：每天的药物平均释放量，利福平为平均每天释放0.05％～0.1wt％，呋喃西林日平均释放量为0.15-0.2wt％。表明储存在硅胶中的两种药物可以长期缓慢释放，有利于PICC长期留管，防止感染。

2、本发明导管抗菌、抗凝效果的实验

A)菌落实验

实验方法：将实施例处理得到的PICC导管和未经处理过的PICC导管分别接触葡萄球菌，大肠杆菌和混合菌(在同样未消毒空气环境下暴露1小时)，取中间0.5厘米制成样品，放入细菌培养基中37℃培养7天，计数样品周围的菌落数。

实验结果参见表1。

表1：处理前后PICC管的抗菌效果

表1结果显示，经过本发明抗菌处理的PICC管较普通PICC管具有明显抑制细菌生长的作用；使用多种抗菌药物，抗菌效果更为突出，且抗菌谱增宽。

B)抗凝实验

将实施例导管和空白对照(未经过处理的PICC管)导管分别置入实验动物猪的体内，留置1周后，取出，放置在100毫升生理盐水中充分洗涤，作为制作涂片法计数红细胞数和血小板数的样本。

样本涂片与染色：用毛细管吸取样本1小滴于载玻片一端，推玻片与载玻片保持30～45度慢后移至接触血滴，当血液沿推玻片散开适当距离(1～1.5cm)，即向前平稳均匀推动推片，制成厚薄适宜、头、体、尾清晰可分且有直边的涂片。待涂片干燥后滴加染液2～4滴，迅速盖满样本约10～30秒。然后滴加新鲜蒸馏水3～6滴，轻轻摇动玻片或对准涂片吹气，使蒸馏水与染液充分混合30～90秒。用流水冲去染液，待干备用。涂片染色直接由100倍镜下检测，连续计数10个视野的血小板和红细胞的数量，合计数目作为相对血小板数目和红细胞数目。

检测结果参见表2。

表2：处理前后PICC管的抗凝效果

  样品  相对血小板凝集数  红细胞凝集数  实施例1  ＜2  ＜100  实施例2  ＜2  ＜100  实施例3  ＜2个  ＜100  实施例4  ＜1  ＜100  实施例5  ＜3  ＜100  阳性对照  ＞10个  ＞200

表2结果表明，经过本发明处理的PICC管表面吸附血小板数量和凝集的血细胞明显减少，说明其具表面具有抗凝血功能。

3、本发明导管的防回流效果实验

在一玻璃管中注入水，水柱高度20-22cm；将待测导管的前端部从玻璃管侧口放入玻璃管的底部，以此模拟人体中心静脉压；从导管另一端观察静止状态下在10分钟内玻璃管内是否流出液体并记录流出的液体滴数。检测了本发明具有多向瓣膜的PICC管，并以同材质和尺寸的普通PICC管(前端开口)作为对照组。实验结果参见表3。

表3：处理前后PICC管的返流功能

 样品  导管尾端十分钟内返流液体滴数 实施例1  ＜1 实施例2  ＜1

 实施例3  ＜1 实施例4  ＜1 实施例5  ＜1 对照组  ＞20

表3结果表明，本发明具有多向瓣膜的导管，静止状态时瓣膜基本封闭可以防止返流。

综上所述，本发明创造性和先进性在于：

1.利用等离子溅射表面改性技术将硅胶表面进行抗凝修饰，枝接肝素等抗血小板聚集药物成分，比一般没有经过表面改性的普通涂层结合牢固，防止血小板在导管表面聚集和凝血，提高导管表面的血液相容性，防止血栓形成，保持导管通畅，减少堵管发生。

2.利用硅胶的渗透性来储存抗菌药物成分，置管后药物在人体内缓慢释放，使PICC长期置管具有抗菌功能，防止静脉炎和组织局部感染，延长留管的时间。

3.将PICC前段封堵后再设计多个瓣膜开口，输入液体时可多向进入，流量大，同时防止塞管；静止状态时瓣膜封闭防止血液回流，防止感染；需要采血时候多个瓣膜开口回抽通畅，便于医护人员操作。

国内外未见有同时具备抗菌抗凝的多向瓣膜的PICC文献报道。