制备手性α,β-环氧酮的方法

摘要

本发明涉及一种对映体选择性环氧化α，β-不饱和酮的方法，其中使通式(I)的化合物与氧化剂反应形成通式(II)的α，β-环氧酮，其中R

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备手性α，β-环氧酮的方法。

背景技术

官能化的环氧化物是在工业相关的化合物的合成中非常有价值的中间体。

获得对映体纯的α，β-环氧酮的可能方法是相应的α，β-不饱和酮的不对称环氧化过程。

这种反应类型的一系列实例记载于文献中。其中可找到查耳酮和查耳酮衍生物的对映体选择性环氧化反应的大量实例。(Chem.Commun.)但是，环状α，β-不饱和酮的高对映体选择性的环氧化尚未知。无论借助于按化学计量量使用的手性试剂，还是使用手性催化剂，都只能达到不令人满意的对映体选择度。另外，也没有用于高对映体选择性环氧化脂肪族的α，β-不饱和酮的通用方法可供使用。

发明内容

本发明所基于的任务在于提供一种用于制备对映体富集的环状α，β-环氧酮的简便方法。

本发明的主题在于一种对映体选择性环氧化α，β-不饱和酮的方法，其中使通式I的化合物与氧化剂反应形成通式II的α，β-环氧酮，

式I中，R¹表示具有1至30个碳原子的支化或非支化的、饱和或不饱和烃基，其可以具有合适的取代基和可以在链中具有一个或多个杂原子，

R²表示氢，具有1至30个碳原子的支化或非支化的、饱和或不饱和的烃基且其可以具有合适的取代基和可以在链中具有一个或多个杂原子，芳基或杂芳基且其可以具有合适的取代基，

R³表示氢，具有1至30个碳原子的支化或非支化的、饱和或不饱和的烃基且其可以具有合适的取代基和可以在链中具有一个或多个杂原子，芳基或杂芳基且其可以具有合适的取代基，

R¹、R²、R³可以相同或不同，

其中基团R¹与基团R²和R³可以形成环，该环可以是5至20-元的、饱和或不饱和的、脂环族或杂脂环族的并且可以具有合适的取代基；

其中R¹、R²、R³如上定义。

已经发现，通式II的α，β-环氧酮可以以良好的得率和卓越的对映体选择度，由通式I的α，β-不饱和酮通过与过氧化氢在存在手性催化剂如氨基化合物及其酸加成盐的情况下的环氧化反应而得到。

为了进行本发明的方法，使通式I的α，β-不饱和酮在存在手性催化剂的情况下与合适的氧化剂反应。可以采用任意的支持α，β-不饱和酮与氧化剂之间反应的催化剂。已经证明特别合适的是有机碱，特别是胺及其酸加成盐。所述加成盐可以以本身使用或者在反应过程中形成。优选的胺具有通式III的结构，

NH₂R⁴

其中

R⁴表示具有1至30个碳原子的烃基，如饱和或不饱和的、支化或线性的烷基、链烯基、炔基、芳基且它们可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，含杂原子的烃基且其可以具有合适的取代基，和

优选的是具有式III的胺，其中基团R⁴具有额外的碱性官能团，例如氨基。

所述手性催化剂优选选自通式III的手性胺，选自通式III的非手性胺与手性酸的加成盐，选自通式III的手性胺与非手性或手性酸的加成盐。

在本发明的方法中，作为非手性酸可以使用例如卤化的羧酸，如卤化的乙酸，例如三氟乙酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸，苯甲酸，取代的苯甲酸等。

合适的手性酸的实例是手性的有机磷酸、磷酰亚胺、硫酸、磺酸、磺酰亚胺、羧酸、酰亚胺等。优选的，手性酸衍生自联萘酚。在一个可能的实施方式中，手性酸选自具有通式IV的有机手性磷酸，

其中

R⁶表示H，烃基如饱和或不饱和的支化或线性的C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-链烯基、C₂-C₂₀-炔基，芳基且其可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，含有杂原子的烃基且其可以具有合适的取代基。

具有通式III的胺优选是伯胺。采用选自具有式V、VI和VII的如下化合物的胺能得到特别好的结果，

其中

R⁷表示烃基，如饱和或不饱和的支化或线性的烷基、链烯基、炔基、芳基且它们可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，含有杂原子的烃基，且其可以具有合适的取代基，和

R⁸表示烃基，如饱和或不饱和的支化或线性的烷基、链烯基、炔基、芳基且其可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，含有杂原子的烃基且其可以具有合适的取代基，

R⁷、R⁸可以是相同或不同的，

其中R⁷和R⁸可以形成环，该环可以是4至20-元的、饱和或不饱和的、脂环族或杂脂环族的并且可以具有合适的取代基，和

R⁹表示H，基团-OR¹⁰，

其中R¹⁰表示氢，具有1至30个碳原子的烃基，如饱和或不饱和的支化或线性的烷基、链烯基、炔基、芳基且它们可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，含有杂原子的烃基且其可以具有合适的取代基。

催化剂通常以基于原料化合物计0.1至200摩尔％、优选1至30摩尔％的量使用。

作为氧化剂可以考虑特别是H₂O₂，其优选以在水溶液中的形式使用，并特别以超过30重量％、优选30至50重量％的浓度。

在本发明范畴中，烃基指的是饱和或不饱和的、支化或线性的烷基、链烯基、炔基、芳基且它们可以具有合适的取代基、包括杂原子取代基，或者是含杂原子的烃基。

烷基可以是非支化(线性)或支化的并且具有1至30，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烷基优选是甲基，但也可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，同样还有戊基、1-，2-或3-甲基丙基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，优选是例如三氟甲基。

烷基特别优选是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。烯烃优选表示亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，但还有支化的烯烃。

烯烃优选是乙烯基。

炔基优选是C≡CH。

卤素是F、Cl、G、Br或I。

烷氧基优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的C₃-C₈-杂环烷基，优选是2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基。

任选地取代表示是未取代或一、二、三、四或五取代的。

芳基优选是苯基、萘基或联苯基。

芳烷基优选是苄基。

具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂芳基优选是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-异唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，此外优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。

取代基的实例是C₁-C₄-烷基(链烯基)，芳基，杂芳基，卤素如F、Cl、Br、I，NO₂，氨基等。

所述反应可以在常规的极性或非极性的有机溶剂中进行。

实施例

A.一般规程：

在二烷(2-4mL)中由胺(10mol％)和各个酸(10-20mol％)原位地制备催化剂盐A-C。在20分钟搅拌之后，添加α，β-不饱和酮并在又20分钟后添加1.5当量的过氧化氢水溶液(50％w/w)。在于30-50℃下反应20-72小时时间后，冷却反应混合物并混入水。接着用醚进行萃取，随后用饱和氯化钠溶液洗涤归并后的有机相，将其干燥(Na₂SO₄)，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，由此得到粗制产物，将该粗制产物色谱(SiO₂，醚/戊烷)提纯。如果是非环的α，β-不饱和酮的情况，则任选地在醚中用一当量的1N NaOH溶液搅拌如此得到的粗制产物10分钟至1小时。随后，用饱和氯化钠溶液洗涤醚相，将其干燥(Na₂SO₄)，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。接着，进行色谱(SiO₂，醚/戊烷)提纯。

采用催化剂A：以α，β-不饱和酮计1.0mmol的比例。催化剂盐A由9-氨基-9-脱氧表奎宁(deoxyepiquinine)(8.1mg，0.1mmol，10mol％)和TFA(15.3μL，0.2mmol，20mol％)制得。

采用催化剂B：以α，β-不饱和酮计0.5mmol的比例。催化剂盐B由(R，R)-DPEN(10.6mg，0.05mmol，10mol％)和S-TRIP(37.6mg，0.05mmol，10mol％)制得。

采用催化剂C：以α，β-不饱和酮计1.0mmol的比例。催化剂盐C由9-氨基-9-脱氧表奎宁(8.1mg，0.1mmol，10mol％)和TFA(15.3μL，0.2mmol，20mol％)制得。

表I：环状环氧化物的制备

续表I

表2：脂环族环氧化物的制备

^a采用催化剂C得到相反的对映体。