检测移液管状态的方法,吸移方法,吸移设备和吸移设备的吸入管

摘要

本发明涉及一种用于检测移液管状态的方法，该移液管包括吸入管和移液管尖端。根据本发明，超声波被接入吸入管的管壁内并与频率有关地测量超声波信号的衰减。通过比较被测量的与频率有关的衰减与至少一个参考测量值或基于参考测量值的校正曲线，确定移液管是否处于可正常工作的状态，和/或移液管是否含有或接触液体。本发明还涉及一种使用根据本发明的用于检测移液管状态方法的吸移方法，为用于吸移液体的吸移设备而设的吸入管组件以及吸移设备，通过该吸入管组件和吸移设备可以实施根据本发明的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于检测包括吸入管和移液管尖端在内的移液管状态的方法，使用此方法的吸移方法，吸移设备以及用于吸移设备的吸入管，通过这些吸移设备和吸入管能够实现这些方法。

背景技术

例如在分析化学中常常有必要高精度地分配极少量的液体，对此通常要使用移液管。就在自动化的吸移方法中，准确地知道移液管的状态，尤其是确切的工作能力或填充量是重要的。除此之外，在接近液体期间知道移液管接触到液体表面的时间点是有利的。

根据US 5,428,997描述的方法，将超声波发生器的销状末端(stiftformige Ende)浸入到液体中。观测超声波谐振频率，以便获得浸入时间点的数值。在US 2003/0222801A1中描述了一种方法，在此方法中，在移液管尖端设置有两个同心电极，这些电极能够在接触液体时被短路并发出到达液体表面的信号。其他方法使用导电的移液管尖端，该导电的移液管尖端的电容在浸入液体时会发生变化。

为了避免由于浸入而导致的液体被污染的风险，例如使用可更换的移液管尖端。通过与特殊设计(Ausgestaltung)相对应的一次性尖端，例如配置成导电的尖端或具有特殊的电极，可能会产生高额的费用。

在US 5,705,750中描述的方法，通过分析在液体表面的方向上发射的超声波脉冲的传输时间来测量到液体表面的距离，对此必须要使用相应的测量装置。

US 5,465,629描述了一种浸入式传感器，在该浸入式传感器中，移液管内的空气柱被激发而振荡。当移液管例如位于液体中时，根据移液管的吸入孔是否打开或关闭，空气柱的振荡特性在移液管的吸入管中发生变化。为了在空气柱中激发振荡，需要有声源。另一方面，如果浸入时间点由可监测的移液管内的压力上升来确定，则必须非常精确地调整通过移液管的吸入孔的规定气流。

发明内容

本发明的任务在于提供能够以简单和低成本的方式实现精确吸移过程的用于检测移液管状态的方法，吸移方法，用于吸移设备的吸入管以及吸移设备。

该任务通过具有权利要求1特征的用于检测移液管状态的方法，具有权利要求17，20，21，22或23特征的吸移方法，具有权利要求24特征的用于吸移设备的吸入管或具有权利要求35特征的吸移设备来实现。

有益的设计是从属权利要求的客体。

根据本发明的方法用于检测移液管状态，该移液管包括吸入管和移液管尖端。超声波被接入吸入管的管壁内并与频率有关地测量超声波信号的衰减。所测量的与频率有关的衰减与至少一个与频率有关的衰减的参考测量或基于参考测量的校正曲线进行比较。通过比较，确定移液管是否处于可正常工作的状态和/或吸入管是否接触或含有液体。

偏离预期走向(Verlauf)例如可以用于产生报警信号。

利用根据本发明的方法，超声波信号的衰减也可用于检测，该检测是在超声波被接入移液管的管壁内时被引发的。通过超声波在包括管壁、移液管尖端和超声波发生器的系统中所激发的振荡，对于移液管状态变化的反应很灵敏。如果移液管例如被损坏或部分缺失，例如缺失移液管尖端，则这又会反映到超声波信号的衰减中。此外，在系统中激发的振荡对于附加的质量分配(Massenbelegung)的反应也很灵敏，该质量分配例如在移液管浸入到液体中或者在吸取液体时出现。

为了测量与频率有关的衰减，可以例如在具有一定带宽的频率范围内发送超声波信号，并借助于频率分析测量仪，例如网络分析器来分析所测量的信号。在其他的方法实施中，接入的频率会随着时间而变化。

例如被测量的与频率有关的衰减信号的某些被选取的特性曲线、单个数值或走向都可以与参考测量进行比较。参考测量还可以包括一个或多个阈值的确定，通过相应的用于检波的测量值可以分析超过或低于阈值。

如有必要还可以由不同条件下的参考测量生成组合的、用于比较的校正曲线。

用于所测量的与频率有关的衰减的比较的至少一个参考测量可以通过相同结构的移液管进行。然而特别有利的是，使用在实际测量中也被应用的、具有吸入管和移液管尖端的移液管，以避免由移液管的不同设置而引起的可能的误差。

与频率有关的衰减可以例如在每个规定的时间点被测量。有利的是，衰减信号被连续地测量，以便实现无缝监测。

有利的是选取用于测量的频率范围，使得所使用系统的至少一个固有波模(Eigenmode)在该范围内。例如以简单的方式使所测量的衰减信号的谐振频率值与参考测量的谐振频率值或者与基于不同条件的谐振频率的校正曲线的比较成为可能。在其他设置中比较固有波模的谐振幅度。固有波模的其他特性，如固有波模的半值宽度或面积，也可以被用来进行比较。

特别有利的是，选择用于实施此方法的装置，使得超声波被接入吸入管的管壁内，从而主要激发横向波模(Transversalmoden)。此处有利的是，例如压电激励器被如此固定在吸入管上，使得剪切运动优选施加于吸入管上。横向波模例如对在移液管尖端浸入液体中时所产生的质量分配具有很高的灵敏度。

根据本发明的方法的一个简单设置规定使用压电激励器，以使超声波接入吸入管的管壁内。压电激励器成本低并且例如能被简单地固定在吸入管的外壁上。该压电激励器可以包括例如锆钛酸铅陶瓷(Blei-Zirkonat-Titanat-Keramik)。

为了提高压电激励器的例如对于移液管的浸入时间点、浸入深度或填充高度的灵敏度，附加块(Zusatzmasse)可以和压电激励器共同起作用。通过这种附加块，例如能够使在移液管浸入到液体中及将液体吸入移液管中时或者在将液体从移液管排出时使频率变化量或衰减变化量放大。

根据本发明的方法的一个简单设置规定使用附加块，该附加块被简单地固定在压电激励器的背离吸入管的一侧。特别有利的是，该附加块的重量与吸入管重量的0.1至10倍，优选0.5至2倍相应。

有利的是，该压电激励器不仅作为超声波发生器也作为衰减超声波信号的接收器来使用。

超声波信号所使用的频率范围通过所使用的移液管几何结构的具体特性，尤其是吸入管、所使用的移液管尖端和可能存在的附加块的大小和材料来确定，其中有利的是选择频率范围，使得在该频率范围内可以激发固有波模。当从与移液管材料中的音速和移液管特有的几何膨胀，尤其是移液管长度的商的1至10倍相应的范围内选取超声波频率时，例如可以达到高的灵敏度。

为了避免液体被污染的危险，使用一次性的移液管尖端是有利的。对此可以使用由两部分组成的移液管，其中第一部分包括吸入管而第二部分包括移液管尖端，有利的是它们被可松开地设置。

利用根据本发明的用于检测状态的方法，尤其能够是在移液管由两部分组成的情况下确定移液管是否完整。在具有一次性移液管尖端的自动化方法中，就可以有利地使用此方法，因为移液管尖端的存在能够不用通过操作人员的视觉检测来实施。移液管尖端的缺失会反映到吸入管的与频率有关的超声波衰减中，并且可以很好地证明。在使用自动化的吸移方法中这特别有利，在该自动化的吸移方法中，很多移液管可以由机器人并行地操控。

根据本发明的用于检测移液管状态的方法可以有利地应用在吸移方法中。利用根据本发明的方法，其中例如可以对移液管状态作如下的检测，移液管尖端是否接触到要被吸移的液体。为此可以比较被测量的与频率有关的衰减和与频率有关的衰减的参考测量，该参考测量是在未接触到液体的移液管上进行。例如参考频率信号的移位或平滑化(Abflachung)能够被极为精确地监测，从而可以精确地确定浸入时间点。

在移液管尖端如此可监测地浸入到液体中后，液体被吸入到移液管中。然后液体被用移液管运送到其他地方并被再次排出该移液管。

当具有吸入管和移液管尖端的移液管从要被吸移的液体的表面上方的一个点沿液体方向下降时，执行这种方法是特别简单的。在下降过程中可以测量与频率有关的衰减，以如此获得浸入前的参考信号。进一步的下降导致移液管尖端接触液体的表面，由此使与频率有关的衰减信号发生变化。在这个有利的设置中，在移液管沿液体方向下降期间还可以测量与频率有关的衰减，以便由与频率有关的衰减的变化来确定移液管尖端到液体表面的触碰时间点。

为了能够特征化吸移过程，在本发明的设置中由与频率有关的衰减信号判断关于在液体中的浸入深度的移液管的状态。移液管尖端浸入液体越深，与频率有关的衰减相对参考测量的变化越大，在该参考测量中，移液管位于液体之外。

在根据本发明的其他吸移方法中，在液体被吸取到移液管中的过程中监测与频率有关的衰减信号，以便获得关于已经吸取的液体量的信息，该信息同样会影响与频率有关的衰减。被吸取的液体然后可以利用移液管运送到其他地方并且被再次排出。

最后，在其他根据本发明的吸移方法中，由在液体被排出移液管的过程中监测的与频率有关的衰减信号来很精确地确定，在吸移过程结束时移液管何时已经达到完全被排空状态。为了实现该方法，在液体被排出过程中监测与频率有关的参考信号。

另外的根据本发明的吸移方法使用根据本发明的用于检测移液管状态的方法，以便确定在吸移过程中被吸入到移液管中的液体的类型。位于吸入管中的不同类型的液体，例如具有不同密度的液体会引起吸入管的不同超声波衰减行为。就此而言，可以通过与相应的参考测量比较来用吸入管的衰减信号确定液体的类型。液体的可能会影响含有液体的吸入管的衰减的其他物理或化学特性，可以为了特性化而予以考虑。

尤其在将根据本发明的方法用于确定浸入时间点、用于监测填充状态或排出过程时，有益的是可以将多个参考测量组合起来以形成校正曲线。

本发明尤其还包括由两个或多个被主张权利的根据本发明的吸移方法或吸移过程中的状态检测方法的组合。

根据本发明的为用于吸移液体的吸移设备而设的吸入管组件包括超声波发生器，该超声波发生器被固定在吸入管上，并且用于将超声波接入吸入管的管壁内。触发装置(Ansteuereinrichtung)用于触发超声波发生器以发出在事先确定的频率范围内的超声波信号，接收装置用于接收被衰减的超声波信号。

最后，根据本发明的吸入管组件具有吸入装置，在该吸入装置帮助下能够在吸入管中产生负压，以便将液体吸取到吸入管中或使液体通过吸入管。在此例如可以涉及在吸入管中被引导的移液管吸入活塞。

这种根据本发明的吸入管组件尤其可以应用于根据本发明的吸移方法和根据本发明的状态检测方法。这尤其通过使用安装在吸入管上的一次性移液管尖端以便和吸入管一起形成移液管而成为可能。超声波信号被接入吸入管的管壁内并且测量衰减的超声波信号，可以以所述的方式被用来实施根据本发明的方法。

可以以相似的方式从所述的根据本发明的方法和优点得到根据本发明的吸入管组件的有利设置。

尤其为了在根据本发明的吸入管组件中实施与频率有关的测量，可以设置触发装置和接收装置以触发或接收宽频的或可随时间变化的超声波信号。

在根据本发明的吸入管组件的有利设置中，设置用于与频率相关地分析衰减的超声波信号的分析装置，优选考虑该超声波信号谐振频率和/或谐振幅度。通过这种分析装置，使吸移过程和吸移过程的监测能够以简单的方式自动化地进行。

分析装置还可以包括存储器，在该存储器中存储参考测量的数据或由参考测量组合而成的用于比较的校正曲线。

在根据本发明的吸入管组件中，当超声波发生器被设置在吸入管的管壁外侧时，可以避免液体污染超声波发生器。

使用与超声波发生器共同起作用，尤其是与超声波发生器相贴粘的附加块，可以用于提高超声波发生器的灵敏度。附加块的有利的等级在吸入管重量的0.1至10倍的范围内，优选在0.5至2倍的范围内。

将压电激励器作为超声波发生器使用特别低成本并且简单。

根据本发明的吸入管组件可以是整个移液管的整体的组成部分。尤其有利的是，根据本发明的吸入管组件应用于具有至少一个由两部分组合而成的移液管的吸移设备中，其中第一部分包括根据本发明的吸入管组件而第二部分包括移液管尖端。为了实现移液管尖端的简单更换，移液管尖端例如可以设置成一次性部件，在此特别有利的是吸移设备的两部分设置为可从彼此拆卸以使移液管尖端的更换过程变得简单。

附图说明

下面将根据在示意图中显示的举例实施方式和设置来说明本发明，附图示出：

图1显示了根据本发明设置的吸移设备的下部区域；

图2显示了浸入深度不同时与频率有关的衰减信号；

图3显示了与移液管的浸入深度相关的谐振频率的图表；

图4显示了移液管填充量不同时与频率有关的衰减；和

图5显示了与填充量相关的谐振频率的图表。

具体实施方式

图1显示了带有移液管尖端14的移液管10的下端。移液管尖端具有套环16，通过该套环16将移液管尖端14安装在吸入管12上。移液管尖端14例如由聚丙烯制成。

只描绘出一部分的吸入管12可以用在用于吸移的完全自动化的机器人系统中。吸入活塞以已知的方式位于吸入管12中，吸入活塞可以通过电机轴驱动，以将液体吸入或排出移液管。

在其他实施方式中，活塞位于外部设备中，该设备通过软管与吸入管连接在一起。可以选择的，吸入装置，例如相应的泵也可以连接至吸入管。

标号18表示用作为超声波发生器和超声波接收器的压电激励器。有利的是，使用由压电材料，例如锆钛酸铅陶瓷制成的元件。压电激励器18通过例如具有两根细电缆的导线20而与图中未示出的触发单元和分析单元连接在一起，而触发单元和分析单元例如包括相应编程的微处理器。

压电激励器18例如用环氧胶粘剂固定在吸入管12上。该压电激励器被如此构造，使得它最好可以在吸入管12上施加剪切运动，从而主要激发横向模式。

在压电激励器18的背离吸入管12的一侧可设置附加块19，用以提高压电激励器的灵敏度。该附加块可以例如与吸入管重量的0.1到10倍相对应。

压电激励器是这样被选择的，使得它能够激发振荡，尤其是在系统的固有波模的频率范围内的振荡，该系统由所使用的吸入管12组成，该吸入管12带有安装上的移液管尖端14、激励器18以及可能存在的附加块19。典型的是，这种固有波模位于10kHz到80kHz范围内，该固有波模通过压电锆钛酸铅元件能够被很好地激发。

包括触发单元和分析单元的测量系统是这样被设置的，使得它能将以高频间隔将规定的功率传送到压电激励器18，并测量再次到达压电激励器18的衰减超声波信号，其中灵敏度例如在10μV范围内。为了能够测量与频率有关的衰减，分析装置例如包括网络分析器。分析装置是这样设置的，使得测量或特性化测量到的值与存在存储器中的参考测量或由此形成的校正曲线进行比较。

图1中显示了移液管10，该移液管10处于移液管10位于要被吸移的液体的液体表面22上方较短距离的状态。移液管例如可以在吸移机器人的帮助下沿方向A下降到液体表面22上。

吸入管12例如尽可能衰减振荡地悬挂在吸移机器人中，从而在机器人的机械结构中产生的振荡不被传送到移液管上，并且被衰减的超声波振荡的测量不会被用压电激励器18进行歪曲。在此例中，吸入管12没有被刚性固定在吸移机器人中，由此使利用压电激励器18激发并且其衰减被用于测量的固有波模不受该刚性固定妨碍。当可能产生的机器人的振荡足够小或者在分析测量被考虑时，则刚性固定不能被排除。

如图1所示的移液管像下面提到的那样被应用。

高频信号从触发单元和分析单元通过导线20输送到压电激励器18中，该高频信号例如位于10kHz到80kHz范围内。由此在吸入管12中激发自身振荡(Eigenschwingung)。图2中显示了曲线100，例如在移液管处测量的以分贝表示的衰减，该移液管位于液体表面22上方，就此而言直到浸入液体0mm。显示了接入的超声波振荡通过激发由吸入管12组成的系统中的固有波模而产生的衰减，吸入管12具有移液管尖端14、压电激励器18和可能存在的附加块19。显示了用1ml的移液管进行的测量。

吸入管12中被激发的振荡导致压电激励器的形变，由此电压在压电激励器中被感应。利用合适的测量装置比较系统的电气响应和高频激发信号，其中在激发固有波模时的区别最大。固有波模主要由吸入管12、移液管尖端14和可能存在的附加块19的特性确定或者由通过要被吸移的液体引起的元件的质量分配来确定。

移液管10现在例如借由吸移机器人沿方向A移向液体表面22。在尖端接触到液体的时刻，衰减发生改变。谐振频率发生偏移并且谐振幅度变小。图2显示了以不同浸入深度的例子来显示该现象。102表示移液管浸入液体中1mm时的信号，104表示移液管浸入液体中2mm时的信号，106表示移液管浸入液体中3mm时的信号。

如图3中用图表显示的那样，衰减和谐振频率之间有关联。浸入深度的负值代表移液管位于液体表面上方相应距离的测量，并且就此而言彼此相同。如图3所示的图表例如可用作校正曲线，有必要的话在用一条曲线将已记录的参考点连接起来之后使用。

当衰减信号的谐振频率向更高频率偏移时，这表示移液管浸入到了液体中。浸入深度本身可以例如根据图3所示的图表来确定。

一旦具有尖端14的移液管10接触到液体或者浸入到液体中，就可以通过吸移机器人以一种已知的方法借助于移液管的吸入活塞而使液体被吸入到移液管中。在此期间，又可以测量超声波信号的与频率有关的衰减，此超声波信号通过压电激励器18接入吸入管12的管壁内。在图4中显示了例如针对1ml的移液管的相应的测量曲线。标号200表示对空的移液管的与频率有关的衰减信号的测量曲线。202表示对填充有25μl液体的移液管的测量。204表示对填充有50μl液体的移液管的测量曲线，而206表示对填充有75μl液体的移液管的测量曲线。最后，208表示对填充有100μl液体的移液管进行的衰减的测量，而210表示在填充有150μl液体的吸液管上进行的测量曲线。在图5中显示了与频率有关的衰减信号和填充量之间的相互关系。

由该图表可以看出，在被测量的谐振频率下有多少体积准确地存在于移液管中。如图5所示的图表因此例如可被用作校正曲线，如有必要可在用一条曲线将已记录的参考点连接起来之后使用。

在移液管的排出过程中，同样可以精确地确定，液体是否以及何时再次从移液管中完全排出。此外也可以观测与频率有关的衰减，并且通过与根据例如图5所示的参考测量或校正曲线进行比较来确定该信号何时与空的移液管的信号相匹配。

除了这里所示的图表，例如也可以分析谐振幅度，该谐振幅度同样取决于浸入深度或填充量，如在图2和图4中可以清楚地看出来的那样。其他方法提供对谐振曲线或半值宽度的面积的分析。

压电激励器18的在浸入时间点的灵敏度，浸入深度和移液管中的填充量可以通过例如吸入管重量的0.1到10倍的附加块来提高，该附加块被粘贴在压电激励器18的背离移液管的一侧。通过这个附加块，在移液管浸入到液体中或者在液体被吸入移液管中或者液体从移液管排出时的频率变化或衰减变化被放大。

在吸移过程之前或吸移过程中，可以用根据本发明的用于测量状态的方法来检测吸入管是否处于适当的状态。例如，在移液管尖端或吸入管中存在的错误或不密封在被测量的与频率有关的衰减信号中表现出来。当吸入管12上没有安装移液管尖端14时，这也同样影响与频率有关的衰减信号，该衰减信号偏离相应的参考测量。

在吸移过程之后，可以更换简单的、低成本的例如由聚丙烯制成的移液管尖端，以避免液体污染将来的测量。

在根据本发明的方法和根据本发明的设备中，超声波被接入吸入管12的管壁内。接入吸入管内能够以简单的方式实现，并且比例如接入吸移体积(Pipettenvolumen)内更简单。该接入可以利用压电激励器在可简单地达到的频率范围内实现。移液管尖端不需要特殊设置或特殊材料，因此可以作为一次性元件来配置。

在自动化的吸移方法中使用是特别有利的。在这里，可以通过移液管机器人并行地填充多个移液管和排出被吸取的液体，如有必要的话填充极大数量的多个移液管和排出被吸取的液体。这里尤其重要的是，因为不进行通常由操作人员实施的可视控制，每个移液管都能够被精确地检测和监测。根据本发明的方法和根据本发明的设备特别适用于此，因为它们可以实现精确的功能检测和状态检测。除此之外，可以以简单的方式来确定移液管内的填充状态和/或移液管中含有的液体的类型。一种重要的应用例如是血样的合并(Poolen)。

附图标记列表

10                移液管

12                吸入管

14                移液管尖端

16                套环

18                压电激励器

19                附加块(Zusatzmasse)

20                引线

22                液体表面

100，102，104，   与频率有关的衰减信号

106，200，202，

204，206，208，

210

A                 下降方向