酮体蓄积抑制剂

摘要

本发明的目的在于提供对因运动导致的酮体蓄积进行抑制的酮体蓄积抑制剂。本发明提供一种酮体蓄积抑制剂，其中，以异麦芽酮糖作为有效成分。

说明书

技术领域

本发明涉及酮体蓄积抑制剂，特别是涉及对糖尿病患者、代谢综合征患者以及肥胖者的因运动导致的酮体蓄积进行抑制的酮体蓄积抑制剂。

背景技术

酮症(ketosis)是指体内酮体增加了的状态，因糖尿病、绝食、运动等而代替糖代谢促进了脂质代谢导致过度生成酮体而引起的。由于酮体是酸性，出现酮症时呈血液偏向酸性侧的状态(酮症酸中毒)，严重时从意识障碍到深度昏迷状态，甚至有导致死亡的危险性。

酮体的生成机理被推测为如下。从中性脂肪游离的脂肪酸在肝脏中成为酰基CoA。酰基CoA在胰岛素充裕时与甘油结合再合成为中性脂肪，而胰岛素不足时被β氧化成为乙酰基CoA。在乙酰基CoA过剩时、或因绝食、糖尿病等而体内的糖类变不足从而糖异生被促进时，从乙酰基CoA生成酮体(非专利文献1和2)。经常锻炼时酮体难以增加，但经常不运动的人容易发生酮体的增加(非专利文献2)。

通常，酮症的预防和治疗中，采取胰岛素的给药或葡萄糖等糖的给药。然而糖尿病患者摄取葡萄糖等的糖类则成为高血糖状态，所以限制糖类的摄取。尽管需要通过运动改善体质但还存在引起高血糖状态、酮症、酸中毒的危险性，所以有时糖尿病患者难以安心做运动。并且，对于代谢综合征患者以及肥胖者来说，为了防止因高负荷运动导致的酮体蓄积而摄取葡萄糖等糖类时，有时会阻碍由运动产生的脂质的氧化代谢，所以难以得到充分的运动效果。

另一方面，虽然摄取果糖也基本上不会使血糖值上升，但大量摄取时会在肝脏中代谢成脂质，所以不适于向肌肉的能量补充(非专利文献3)。

作为促进酮体排泄的物质，已知以二甘油酯为有效成分的酮体尿液排泄促进剂(专利文献1)。

专利文献1：日本特开平8-26988

非专利文献1：检查与技术Vol.32 No.3276-2772004年

非专利文献2：バィォメカニクス研究Vol.1No.1105-1191997年

非专利文献3：Nutrition Reviews Vol.63 No.5133-157 2005年

发明内容

在这种背景下，以糖尿病患者、代谢综合征患者以及肥胖者等的因运动导致酮体蓄积的现象为对象，在寻求能够防止因运动导致的酮体蓄积并得到充分的运动效果的物质。因此，本发明的目的在于提供酮体蓄积抑制剂。另外，以提供对糖尿病患者、代谢综合征患者以及肥胖者的因运动导致的酮体蓄积进行抑制的制剂为目的。

本发明提供一种以异麦芽酮糖为有效成分的酮体蓄积抑制剂。另外本发明的酮体蓄积抑制剂的特征在于，用于抑制因运动导致的酮体蓄积。

根据本发明的酮体蓄积抑制剂，以糖尿病患者、代谢综合征患者以及肥胖者等的因运动导致的酮体蓄积为对象，能够抑制因运动导致的酮体的蓄积。并且，能够持续因运动产生的脂质的氧化代谢，所以能够持续充分的运动效果并抑制酮体的蓄积。

而且，本发明提供一种对因运动导致的酮体蓄积进行抑制的方法，具备：将异麦芽酮糖为有效成分的酮体蓄积抑制剂应用于对象的工序。

附图说明

图1是表示运动后的经饮料摄取的血中葡萄糖浓度经时间变化的曲线图。

图2是表示运动后的经饮料摄取的血中胰岛素浓度经时间变化的曲线图。

图3是表示运动后的经饮料摄取的血中C-肽浓度经时间变化的曲线图。

图4是表示运动后的经饮料摄取的血中游离脂肪酸浓度经时间变化的曲线图。

图5是表示运动后的经饮料摄取的血中乳酸值经时间变化的曲线图。

图6是表示运动后的经饮料摄取的呼吸商经时间变化的曲线图。

图7是表示运动后的经饮料摄取的碳水化合物氧化量经时间变化的曲线图。

图8是表示运动后的经饮料摄取的脂肪氧化量经时间变化的曲线图。

图9是表示运动后的经饮料摄取的血中中性脂肪酸浓度经时间变化的曲线图。

图10是表示运动后的经饮料摄取的血中肾上腺素浓度经时间变化的曲线图。

图11是表示运动后的经饮料摄取的血中去甲肾上腺素浓度经时间变化的曲线图。

图12是表示运动后的经饮料摄取的血中3-OHBA浓度经时间变化的曲线图。

图13是表示运动后的经饮料摄取的血中总酮体浓度经时间变化的曲线图。

具体实施方式

下面对本发明的优选实施方式进行详细的说明。

本发明中，“异麦芽酮糖(isomaltulose)”也称为帕拉金糖(palatinose)，是葡萄糖与果糖进行α-1，6-葡糖基结合而构成的二糖。其中，帕拉金糖以及palatinose是三井制糖株式会社的注册商标.

帕拉金糖可以是水合物，一水合物时熔点为123～124℃，旋光率为[α]²⁰_D＝+97.0～99.0°(C＝0.04)、费林氏溶液还原能力为葡萄糖的52％、对水100g的溶解度为20℃下38.4g。另外，水溶液的甜味的品质良好、甜味度为蔗糖的约40％。

帕拉金糖天然存在于蜂蜜中。另外，还存在于细菌、酵母来源的α-葡萄糖基转移酶(异麦芽糖合酶)作用于蔗糖时生成的转移生成物中。

帕拉金糖在工业上是通过将精蛋白杆菌(Protaminobacter rubrum)、普城沙雷菌(Serratia plymuthica)等的细菌来源的α-葡萄糖基转移酶作用于蔗糖而制造的。

本发明中的酮体蓄积抑制剂是以帕拉金糖为有效成分的酮体蓄积抑制剂，以因运动导致的酮体在体内的生成、蓄积为对象，为了防止酮体的蓄积而使用。作为对象可举出因运动而导致酮体蓄积的人，具体为糖尿病患者、代谢综合征患者及肥胖者以及疑为这些的对象。代谢综合征患者是例如属于第102次日本内科学会总会(2005年4月举办)上发表的“代谢综合征的定义和诊断基准”的对象。肥胖者是例如BMI为25.0以上的对象。虽然上述基准是日本独自的基准，但本发明的酮体蓄积抑制剂的适用并不仅限于日本人。

“酮体”是指丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸(3OHBA)的总称。以乙酰基CoA为原料合成乙酰乙酸。乙酰乙酸被还原生成3-羟基丁酸，脱碳酸而生成丙酮。血中存在乙酰乙酸以及3-羟基丁酸。在糖类利用不充分的状态(重症糖尿病、饥饿、糖类摄取不足等)时酮体在血中的浓度增加，一部分被呼气、尿液所排出。体内的酮体生成量和蓄积量可通过测定血中酮体、尿液酮体和/或呼气中的丙酮而检查。这些的测定方法可以使用本领域的公知方法。体内的酮体通常是阴性，而有时因高负荷运动而变成阳性，另外，糖尿病患者在平时被查出酮体则会怀疑疾病管理状态不良。

本发明的酮体蓄积抑制剂只要作为有效成分含有帕拉金糖即可，也可以是仅由帕拉金糖所构成，也可以是帕拉金糖和其他构成成分的混合物。作为其他构成成分可举出药学上允许的公知赋形剂、载体，除此之外还可以含有蔗糖、小麦粉、淀粉、糊精、异构糖等。上述混合物中的帕拉金糖重量比优选为99.99～10％，更优选为99.99～20％。

另外，作为上述的酮体蓄积抑制剂，可以使用将帕拉金糖与作为非还原糖的其他碳水化合物组合的混合物。由此减少着色原因，使食品难以着色。另外，还可以将帕拉金糖与溶解性优良的其他碳水化合物组合。由此变成难以结晶化。

还可以将帕拉金糖与蔗糖以及异构糖等的甜味料组合使用。由此降低蔗糖、葡萄糖、异构糖所拥有的甜味，可以制造清淡的低甜味食品。

作为本发明的酮体蓄积抑制剂，例如可以使用结晶帕拉金糖、粉末帕拉金糖、帕拉金糖浆和/或海藻糖浆。结晶帕拉金糖(商品名：结晶帕拉金糖IC、三井制糖株式会社制)和粉末帕拉金糖(商品名：粉末帕拉金糖ICP、三井制糖株式会社制)是含99.0％以上的帕拉金糖(含结晶水)。帕拉金糖浆(商品名：帕拉金糖浆-ISN和帕拉金糖浆-TN、三井制糖株式会社制)是含11～17％的帕拉金糖和53～59％的海藻糖。海藻糖浆(商品名：ミルディァ-75和ミルディァ-85、三井制糖株式会社制)含有8～13％的帕拉金糖和83～89％的海藻糖。

只要含有帕拉金糖作为有效成分则对上述酮体蓄积抑制剂的形状没有特别的限定，可举出软糖、颗粒、片剂、浆剂、饮剂、清凉饮料水、胶状饮料以及粉末饮料等。另外，本发明的酮体蓄积抑制剂可以与能够用于食品、医药外用品以及医药品的材料进行配合，加工成特定的保健用食品、功能性食品、健康食品、医药外用品以及医药品等而使用。

本发明的酮体蓄积抑制剂优选在运动后摄取。摄取帕拉金糖时，虽然可以原样摄取含有帕拉金糖作为有效成分的软糖、颗粒、片剂、浆剂等，但优选将其与水分一起摄取，或在水中溶解或悬浮而制成饮剂或清凉饮料水而摄取。溶解帕拉金糖时所用的水的量可以适宜确定，优选相对于含有帕拉金糖作为有效成分的混合物10g使用25～1000ml，更优选40～500ml。帕拉金糖的摄取量优选为每体重1Kg为0.5g以上，更优选0.7g以上，进一步优选1g以上。另外，作为摄取本发明的酮体蓄积抑制剂的方法可举出经口摄取。

实施例

下面对本发明的优选实施例进行详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限定。

(实施例1：饮用试验)

召集疑为代谢综合征的、腹围85cm以上的男性且运动不足的受试者实施了以下的试验。受试者的身体测定和代谢特征示于表1。在试验中排除了心脏病、2型糖尿病家族史和/或脂质异常症的受试者。将帕拉金糖或异构糖以相对于体重的摄取量为固体成分1.0g的方式溶解于500ml的水中，并以呈异构糖与帕拉金糖之间的甜味度且以相对于体重的摄取量为固体成分1.33mg的方式将高甜味度的甜味料三氯蔗糖(sucralose)溶解于500ml的水中，从而准备了3种类的试验饮料。以该3种类的试验饮料分别实施了饮用试验，各试验之间隔10天以上的间隔。并且，异构糖是由葡萄糖和果糖构成，与蔗糖、帕拉金糖的构成糖相同，每固体成分当中的卡路里也同为4kcal/g。

表1

 特征  值 年龄(岁)  46.0±2.3(38-59) 身高(cm)  171.2±1.9(161.1-182.5) 体重(kg)  79.4±2.8(72.1-100.2) BMI(kg/m²)  27.1±1.0(23.1-32.7) 腹围(cm)  95.9±1.4(91.8-102.6) 体脂肪(％)  25.7±1.2(22.8-30.6) VO₂max(ml/kg/min )  32.0±1.2(25.7-35.9) 50％VO₂max(ml/kg/min)  16.0±0.6(12.9-18.0) 运动负荷VO₂max(kp)  2.95±0.2(2.0-3.5) 运动负荷50％VO₂max(kp)  1.1±0.1(1.0-1.25) 运动负荷VO₂max(watts)  177.0±9.9(120-210) 运动负荷50％VO₂max(watts)  66.0±3.5(60-75) 空腹时血糖(mg/dl)  100.2±4.8(81-132) 空腹时胰岛素(μU/ml)  9.8±2.7(3.9-32.0) HOMA-R  2.5±0.8(0.95-8.35)

 糖化血红蛋白(％)  5.4±0.2(4.8-6.5) 总胆固醇(mg/dl)  207±10.8(146-254) 中性脂肪(mg/dl)  152±11.0(94-212) HDL胆固醇(mg/dl)  48.2±1.7(42.9-59.0) LDL胆固醇(mg/dl)  134±6.7(111-166) AST(IU/L)  29.8±4.1(17-52) ALT(IU/L)  44.5±9.2(16-102) γ-GTP(IU/L)  54.4±11.8(20-118) 收缩期血压(mmHg)  116±5.1(94-142) 舒张期血压(mmHg)  77±4.1(60-96)

值是以10名受试者的平均±SEM表示。

在此，ALT、AST以及γ-GTP分别为天冬氨酸转氨酶、丙氨酸氨基转移酶以及γ-谷氨酰转肽酶。HOMA-R(Homeostasis Model Assessment insulinresistance index)是表示胰岛素抵抗性的指数，用下式表示。

HOMA-R＝空腹时血糖(mg/dl)x空腹时血中胰岛素浓度(μU/ml)÷405

受试者的身体测定方法是按照ACSM准则(American College of SportsMedicine，2001)进行的。采集呼出气体用呼气气体自动分析器(OxyconAlpha，Mijnhardt公司制)，在试验中每隔30秒进行分析。最大氧气摄取量(VO₂max)是通过使用自行车测功器(818E，Monark公司制)阶段性负荷运动量而计算测定的。

以双盲平行交叉试验实施，试验的2天前限制了饭食。指示全体受试者从试验前的24小时开始停止酒精、咖啡因、绿茶和激烈运动。并且，从第1次试验的2天前开始记录饭食，并在第2次试验前重复该饭食。这是为了将试验前的饭食标准化使糖原存储量的变化控制在最低限。全体受试者作为在所有试验前一天的晚饭摄取了相同的饭食(725kcal、能量的60％为碳水化合物、30％为脂质、10％为蛋白质)。绝食一晚(10～12小时)后实施了试验。另外，绝食中可自由摄取水。

为了避免周期节律的影响，试验均开始于同一时刻。安静15分钟后，进行了最初的静脉采血。用自行车测功器在约为50％的VO₂max的负荷下进行了1小时的运动。运动后采血，用5分钟摄取了试验饮料。试验饮料的摄取结束起10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟和120分钟后进行了采血。将采取的血液供于各种生化学检查。饮料摄取后用心电仪(Dyan Scope，FUKUDA电子制)连续测定了心率。

假设运动中的蛋白质的氧化可以不计，采用Frayn的式子从VO₂和VOC₂算出了总碳水化合物和脂质的氧化。VO₂和VOC₂分别以L/min表示氧摄取量和二氧化碳排出量。呼吸商(RQ)是由氧摄取量和二氧化碳排出量算出的。卡路里消耗速度是用Lusk式子从RQ和VO₂算出的。

图1表示运动后的经饮料摄取的血中葡萄糖浓度的经时间变化。如图1所示，摄取了三氯蔗糖时，没有糖类的摄取所以血糖值没有上升。摄取异构糖时，摄取后血糖值立刻上升，摄取45分钟后开始了下降。摄取帕拉金糖时，摄取后血糖值缓慢地上升，过60分钟附近与摄取异构糖的情况相反，继续维持了较高的值。

图2表示运动后的经饮料摄取的血中胰岛素浓度的经时间变化。确认到了摄取异构糖时胰岛素分泌被刺激，而于此相对摄取帕拉金糖时胰岛素分泌平稳。图3表示运动后的经饮料摄取的血中C-肽浓度的经时间变化。C-肽是胰岛素分泌的指标，所以表现出了与图2相同的倾向。

图4表示运动后的经饮料摄取的血中游离脂肪酸浓度的经时间变化。由于运动脂质的代谢被促进，所以如图4所示运动后游离脂肪酸将上升，但摄取异构糖时从摄取30分钟后起游离脂肪酸减少。考虑为这是由于变成了摄取的糖的代谢而引起的。摄取三氯蔗糖时，继续保持上升了的值。摄取帕拉金糖时表示异构糖摄取和三氯蔗糖摄取之间的值。

图5表示运动后的经饮料摄取的血中乳酸值的经时间变化。从异构糖的摄取中乳酸值上升可知，在异构糖摄取后进入醣酵解的代谢。另一方面，在三氯蔗糖的摄取中没有发生变化。摄取帕拉金糖时，表示了异构糖摄取和三氯蔗糖摄取之间的值。

将运动后的经饮料摄取的呼吸商、碳水化合物的氧化量以及脂质的氧化量的经时间变化分别示于图6～8。呼吸商在脂质被氧化时接近0.7，在碳水化合物被氧化时接近1.0。如图6所示，三氯蔗糖摄取中维持接近0.7的呼吸商，这表明脂质被代谢。异构糖摄取时呼吸商上升至接近1.0的值，由此可知已变为碳水化合物的代谢。帕拉金糖时表示了异构糖摄取和三氯蔗糖摄取之间的值。如图7所示，碳水化合物的氧化量在异构糖摄取时表现了高值，在三氯蔗糖摄取中表现了低值。帕拉金糖摄取中显示了异构糖和三氯蔗糖之间的值。图8所示的脂质的氧化量，与碳水化合物的氧化量相反，异构糖显示了低值，三氯蔗糖显示了高值。帕拉金糖显示了异构糖和三氯蔗糖之间的值。从图4、5、7和8可知，三氯蔗糖摄取中脂质的氧化将持续，异构糖摄取中变成糖类的氧化，而在帕拉金糖摄取中难以妨碍脂质的氧化。

图9～11表示了运动后的经饮料摄取的血中中性脂肪浓度、血中肾上腺素浓度以及血中去甲肾上腺素浓度的经时间变化。肾上腺素以及去甲肾上腺素具有促进脂肪代谢的作用。对于中性脂肪、肾上腺素以及去甲肾上腺素，各饮料间没有差别。得知异构糖、帕拉金糖的摄取对中性脂肪、肾上腺素、去甲肾上腺素相关代谢路径没有影响。

图12和13表示了运动后的经饮料摄取的血中3-OHBA浓度以及血中总酮体浓度的经时间变化。三氯蔗糖摄取中3-OHBA、总酮体均发生了上升。这是由于脂质的氧化亢进所导致的。另一方面，异构糖摄取中，3-OHBA、总酮体发生了减少。让人惊奇的是帕拉金糖摄取中，虽然脂质被氧化(图8)，仍将酮体减少至不蓄积于血中。

由上明确了对于糖类的摄取受限制的糖尿病、代谢综合征患者以及肥胖者等，通过运动后的帕拉金糖摄取而能够持续脂质的代谢，持续充分的运动效果并抑制酮体的蓄积。因此，表明了可以预防、改善酮症、酮症酸中毒。

(实施例2)

<含帕拉金糖的棒糖>

将帕拉金糖与蔗糖同重量混合，一个包装当中分别含3.5g的帕拉金糖以及蔗糖的方式填充于筒状包装。

(实施例3)

<含帕拉金糖的树胶糖浆(gum syrup)>

以下表2所示的配比制造了含帕拉金糖的树胶糖浆。如下进行制造：组合帕拉金糖和阿拉伯树胶，混合粉体，向其添加异构糖和水，进行了煮沸混合。将以上的溶液调整为糖度30。

表2

(实施例4)

<含帕拉金糖的片剂>

以下表3所示的配比，制造了含帕拉金糖的片剂。如下进行制造：对下示配比的混合粉末实施300kg/cm³的压锭压力，成型了直径18mm、厚度5mm、重量1.5g的片剂。

表3

(实施例5)

<含帕拉金糖的粉末饮料>

以下表4所示的配比，通过一般法使用万能混合搅拌机制造了含帕拉金糖的粉末饮料。通过将得到的粉末饮料50～60g溶解于250～1000ml的水而调制了清凉饮料水。

表4

(实施例6)

<含帕拉金糖的清凉饮料水(运动饮料)>

以下表5所示的配比制造了含帕拉金糖的清凉饮料水。制造是通过将以下的原料溶解于热水250ml之后，充填于饮料罐(250ml)而进行的。

表5

(实施例7)

<含帕拉金糖的清凉饮料水(运动饮料)>

以下表6所示的配比制造了含帕拉金糖的清凉饮料水。制造是通过将以下的原料溶解于热水250ml之后，填充于饮料罐(250ml)而进行的。

表6

(实施例8)

<含帕拉金糖的清凉饮料水(near water)>

以下表7所示配比制造了含帕拉金糖的清凉饮料水。制造是将以下的原料溶解于热水500ml之后、填充于PET瓶(500ml用)而进行的。

表7

(实施例9)

<含帕拉金糖的粉末饮料>

以下表8所示的配比，按照一般法使用万能混合搅拌机制造了含帕拉金糖的粉末饮料。将得到的粉末饮料50～60g溶解于250～1000ml的水从而调制了清凉饮料水。

表8

<含帕拉金糖的胶冻饮料>

以下表9所示的配比制造了含帕拉金糖的胶冻饮料(为通常的180g的袋装饮料)。

表9

实施例2～10所示的组合物为以帕拉金糖作为有效成分的酮体蓄积抑制剂。