与糖醇共微粉化的恩他卡朋药物组合物

摘要

本发明涉及包含恩他卡朋或其药学上可接受的盐以及一种或多种糖醇的药物组合物，其中的恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化。本发明还涉及制备此类组合物的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及包含恩他卡朋或其药学上可接受的盐以及一种或多种糖醇的药物组合物，其中的恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化。本发明还涉及制备此类组合物的方法。

背景技术

恩他卡朋是一种儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)抑制剂，是一种硝基-邻苯二酚-结构的化合物，作为左旋多巴/卡比多巴料法的辅助疗法用于治疗帕金森病。从化学上讲，恩他卡朋是(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，结构式如下：

恩他卡朋属于生物药物分类体系中的IV类药，造成低溶解度、低溶出率、因而低生物利用度的问题。

美国专利US4963590提供了一种包含恩他卡朋和药学上可接受的载体的药物组合物。

美国专利US6599530提供了一种口服的压实的片剂形式的组合物，其包括恩他卡朋、硝替卡朋或恩他卡朋、硝替卡朋的药学上可接受的盐、以及至少占该组合物重量的6％的交联甲羧纤维素钠。

国际专利公开WO2006/131591揭示了恩他卡朋口服剂型及其制备方法。

虽然都知道在表面活性剂或糖的存在下对物质进行微粉化或者磨碎能够提高其溶解度，但这些参数并非总是充分的。例如，微粉化黄体酮的生物利用度不足，因此应当例如通过在巴西棕榈蜡中分散来加以改善。这样的技术见于国际专利申请WO8902742。因而，通过微粉化或磨碎来处理的物质的性质，尤其是其溶解度和生物利用度，似乎是不可预料的，可能会得到矛盾的结果。

有大量的现有技术参考文献披露了糖醇如甘露醇、山梨糖醇等作为制剂中的填充剂或者作为感官信号剂，即在口中崩解片剂的情形下赋予口腔凉爽感的试剂的应用。例如，国际专利申请WO2007080601、WO2007001086、WO2006057912；欧洲专利EP589981B1、EP906089B1、EP1109534B1；美国专利US6328994和美国专利申请US20070196494、US20060240101和US20060057199。像甘露醇这样的糖醇作为感官信号剂用在大多数口中崩解的制剂中，而不用在常规的速释制剂中，因为口中崩解制剂在口腔中崩解，而不是像常规速释片那样在胃肠道中崩解。

发明内容

本发明的一个广义方面提供一种包含恩他卡朋或其盐以及一种或多种糖醇的单口服剂量药物组合物，其中恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化。

药物组合物的实施方式可包括以下一项或多项特征。例如，药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂之类。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，包含恩他卡朋或其盐以及一种或多种糖醇，其中恩他卡朋与一种或多种糖醇共同微粉化；其中所述组合物的溶出特征是至少80％的恩他卡朋或其盐在30分钟内释放；释放速率用1000毫升pH为5.5的磷酸盐缓冲液，温度在37℃±0.5℃，通过仪器2测定(Apparatus 2)(USP，溶出度，桨法，50rpm)。

药物组合物的实施方式可包括以下一项或多项特征。例如，药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂之类。

本发明又一个方面提供一种制备药物组合物的方法。该方法包括将恩他卡朋或其盐与一种或多种糖醇共微粉化，与其它药学上可接受的赋形剂混合，以及使所述混合物形成药物剂型。

药物组合物的实施方式可包括以下一项或多项特征。例如，药学上可接受的赋形剂可包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂之类。

本发明的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、盘剂、囊片、颗粒剂、丸粒、胶囊套颗粒剂、小片剂、胶囊套小片剂、胶囊套丸粒和囊袋以及其它适合口服的形式。

下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。

发明详述

本发明人注意到，像甘露醇或山梨糖醇等糖醇在与其它已知不溶于水的药物像非诺贝特、厄贝沙坦、阿立哌唑一起使用时，无论是作为物理混合物还是以复合物的形式，都不会使上述难溶性药物的溶解度显著提高。

本发明人在对恩他卡朋剂做研究工作时令人惊喜地发现，当将恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化时，导致恩他卡朋的溶解度和释放百分比相对于恩他卡朋未用糖醇进行共微粉化的恩他卡朋制剂而言有显著提高。

Comtan在20分钟内释放约70％的恩他卡朋，而本发明的药物组合物在20分钟内释放几乎100％的恩他卡朋。这种恩他卡朋释放百分率的显著提高改善了润湿性、溶解度，因而提高了释放百分率。

合适的糖醇包括甘露醇、麦芽糖醇、麦芽酚、山梨糖醇、乳糖醇、木糖醇等中的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，相对于糖醇而言，恩他卡朋的量可以是使得恩他卡朋与糖醇之间的摩尔比在约1∶1至10∶1之间。

共微粉化可以通过本领域已知的适当手段进行，包括但不限于纳米磨、球磨、粉碎机磨、振动磨、砂磨、珠磨、喷射磨、超声粉碎等中的一种或多种。

在共微粉化处理之后获得的恩他卡朋及糖醇平均粒子大小可小于30微米。

该药物组合物可以通过将恩他卡朋与一种或多种合适的糖醇共微粉化、与其它药学上可接受的赋形剂混合并制粒来制备。可以使颗粒与其它合适的药学上可接受的赋形剂混合。

本发明的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、盘剂、囊片、颗粒剂、丸粒、胶囊套颗粒剂、小片剂、胶囊套小片剂、胶囊套丸粒和囊袋以及其它适合口服的形式。

该药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂中的一种或多种。

合适的粘合剂包括聚维酮、淀粉、硬脂酸、树胶、羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。

合适的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙、高岭土、干淀粉、粉末化糖等中的一种或多种。

合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、氢化植物油等中的一种或多种。

合适的助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉等中的一种或多种。

合适的崩解剂包括淀粉、交联甲羧纤维素纳、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠等中的一种或多种。

本发明通过以下实施例进一步说明，提供这些实施例是为了作为本发明的示例并非意在限制本发明的范围。某些改变和等效方案对本领域技术人员而言是明显的，所以要包括在本发明的范围之内。

实施例1：各批料的组成见表1。以下制剂是本发明优选实施方式的代表。实施例1的制备详述如下。

表1：恩他卡朋组合物

步骤：将恩他卡朋和甘露醇混合并通过多级磨(multimill)共微粉化。向共微粉化的混合物中添加交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁，用辊压机混合并制粒，制成大小合适的颗粒。向颗粒中添加交联聚维酮和硬脂酸镁，所得混合物用合适的工具压制成片。

表2：Comtan与实施例1制备的本发明组合物的溶出数据比较。使用USP 2型仪器(rpm 50)，其中用37℃±0.5℃、pH为5.5的900毫升磷酸盐缓冲液作为介质，确定药物释放速率。

虽然根据具体实施方式描述了本发明，但某些改变和等效方案对本领域技术人员是明显的并应包括在本发明的范围内。