非阿片样物质和限制的阿片样物质止痛药的制剂

摘要

本申请中优选的示例性实施方案提供了用于递送药物，特别是滥用药物的制剂和方法，该制剂具有基本上限制在核心中的滥用相关药物和非核心区域中的非滥用相关药物。这些制剂具有降低的滥用可能性。在该制剂中，优选滥用相关药物是阿片样物质，而非滥用相关药物是醋氨酚或布洛芬。更优选，阿片样物质是氢可酮，而非滥用相关止痛药是醋氨酚。在特定的优选实施方案中，剂型的特征在于耐溶剂提取；捣碎、粉碎或研磨。本发明的特定实施方案提供了如下的剂型，该剂型提供最初爆发性的药物释放，接着长时间的可控药物释放。

说明书

发明的技术领域

本发明涉及用于口服给药的组合物。优选，本发明教导至少一种抗滥用组合物，用于递送具有滥用潜能的药物，制备这些剂型的相关方法，以及对有此需要的患者进行治疗的方法，包括将本发明的组合物给予该患者。更优选，这些组合物包括至少一种非阿片样物质止痛药和至少一种限制的阿片样物质止痛药。

发明背景

处方药物滥用在许多社区中已经变成一种公众健康问题。一种遭受滥用的常见类型药物是阿片样物质。在美国，因为阿片样物质的效力、滴定容易以及有利的风险与收益比，它们是用在中度至严重疼痛控制中的主要类型的止痛药。

阿片样物质给药的效果之一是这些药物在某些个体中具有以一定方式改变情绪和情感的能力，这样能够提供一种从治疗改善作用中分离出的所希望的“幸福”感。重复的违法滥用进一步导致特定的使用者对阿片样物质上瘾。与阿片样物质相似，许多其他种类的药物也受到滥用，尽管滥用的模式和影响不同。

因此，在本领域中已经描述了各种方法和制剂来减少或消除各种滥用模式，如涉及乙醇的偶然性或故意性剂量倾卸(dose dumping)、粉碎和吸食等。

2007年1月22日提交的U.S.专利申请11/625,705和PCT申请PCT/US07/60864，在此将其整体引入作为参考，用于所有目的，描述了含有滥用药物的抗滥用制剂的各种方法和组合物。在这些专利申请中，使用了广泛的制剂筛选程序来鉴定合适的挤出物制剂，该制剂对于麻醉药重酒石酸氢可酮2.5-水合物，在体外药物溶解中呈现出两个阶段(1h后＞30％，8h后＞80％)。然而，发现了对于醋氨酚(也称为扑热息痛或APAP)，第二种药剂的药物溶解不满足上述两阶段药物溶解标准(1h后＞30％，8h后＞80％)。尽管重酒石酸氢可酮2.5-水合物和醋氨酚两种药物都是从均匀混合的固体混合物挤压和压延得到的，但对所得到剂型的所有研究表明两种活性成分以不同的速率得到释放。在使用这些剂型的实验动物研究(小种猪)和临床研究中也证实了这些体外数据。临床研究还表明尽管对于重酒石酸氢可酮2.5-水合物获得了所需的动力学，但对于醋氨酚缺不是这样。因此，对于醋氨酚，必需发现新的配制概念来实现所需的两阶段药物溶解特征。此外，还发现了在大多数情况中，根据U.S.11/625,705和PCT/US07/60864专利申请制造的压延挤出物片剂具有粗糙的表面，因此基于其外观，没有在所有情况中都满足可销售片剂的标准。因此，在这方面，还需要改进。

虽然存在许多组合物、制剂和方法来解决药物滥用，但是所有组合物、制剂和方法或多或少地存在一定的局限性。

因此，需要提供新的和/或改良的制剂、组合物和方法，以防止具有滥用潜能的药物的滥用。更具体地，需要研发一种如下的口服制剂：该制剂满足两阶段药物溶解特征，并且还具有包括药物制止这样的特征和满足作为可销售片剂标准的理想外观。

为了使申请人认为的一些已知信息是与本发明可能相关的，提供这种背景信息。任何前面的信息既不应该允许、也不应该理解为构成本发明的现有技术。

发明概述

本发明的特定优选实施方案提供了用于递送药物，特别是滥用药物的剂型和方法，其特征在于耐溶剂提取；捣碎(tampering)、粉碎或研磨，并且提供最初爆发性的药物释放，接着长时间的可控药物释放。优选，剂型包括至少一种非阿片样物质止痛药和至少一种限制的阿片样物质止痛药。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物，其含有：(a)氢可酮，其药物学上可接受的盐或水合物，和(b)醋氨酚或布洛芬。在该实施方案中，至少75％的所有氢可酮，或其药物学上可接受的盐或水合物在核心中，而醋氨酚或布洛芬是非核心层。此外，所述组合物适用于以每日3次、2次或1次口服给药于人。优选，高于90％的氢可酮，或其药物学上可接受的盐或水合物在核心中。更优选，基本上全部的氢可酮，或其药物学上可接受的盐或水合物在核心中。在另一个实施方案中，核心还包含醋氨酚或布洛芬。更优选地，核心还包含醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg的Cmax。再一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。剂型的其他实施方案包括约5-20mg重酒石酸氢可酮五半水合物和约400-600mg醋氨酚。剂型的再一个实施方案包括10-15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和约500-600mg醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于重酒石酸氢可酮五半水合物为零级或一级。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。对于氢可酮，剂型在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的其他实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。对于氢可酮，剂型在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在其他实施方案中，在禁食时，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg氢可酮和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂或赋形剂混合物，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。更优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。

在另一个示例性实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物，其含有：(a)核心层中的滥用相关的药物，其药物学上可接受的盐或水合物，和非滥用相关药物或其药物学上可接受的盐，和(b)非核心层中的非滥用相关药物，其药物学上可接受的盐或水合物。优选，该组合物的特征在于以下的至少一个特征：

i)在体外于37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从组合物中提取出来的滥用相关药物的量低于或等于在体外于37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的滥用相关药物的量的1.5倍，

ii)如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测定仪测量的，组合物在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破裂，

iii)在体外溶解测试的第一个小时过程中，组合物释放至少20％的滥用相关药物和不超过45％的滥用相关药物，并且优选在体内测试的第一个小时过程中也是如此，

iv)组合物在单次剂量后1至2小时内释放治疗有效剂量的非滥用相关药物，

v)组合物在单次剂量后的1小时和12小时时释放治疗有效剂量的非滥用相关药物和/或滥用相关药物，

vi)在组合物中，通过磨咖啡机在20,000-50,000rpm下将组合物研磨1分钟时，与完整片剂相比较，在40％乙醇水溶液中37℃下一小时，研磨后的滥用相关药物的释放提高低于2至3倍，

vii)研磨时，组合物含有以下粒径：对于约20％部分，粒径为约2cm至约355微米，对于约66％部分，粒径为大于约63微米至小于约355微米，以及对于约14％部分，粒径为小于约63微米，或

viii)组合物基本上是光滑的，其中中心线平均值(CLA)为约0.1至约0.6，优选约0.1至约0.4，最优选约0.1至约0.2。

在该组合物中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物的量为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约70％至约130％。在另一个实施方案中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物的量为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约70％至约90％。在另一个实施方案中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约75％至约90％。

本发明的另一个实施方案提供了具有核心层和非核心层的药物组合物。在该组合物中，核心层包含由以下物质组成的混合物：(a)至少一种阿片样物质；和(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。非核心层含有至少一种非阿片样物质止痛药。此外，这些组合物适用于以每日3、2或1次口服给药于人。优选，核心层还含有至少一种非阿片样止痛药。在优选的实施方案中，组合物的特征在于以下的至少一个特征：

i)在体外于37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从组合物中提取出来的滥用相关药物的量低于或等于在体外于37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的滥用相关药物的量的1.5倍，

ii)如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测定仪测量的，组合物在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破裂，

iii)在体外溶解测试的第一个小时过程中，组合物释放至少20％的滥用相关药物和不超过45％的滥用相关药物，并且优选在体内测试的第一个小时过程中也是如此，

iv)组合物在单次剂量后1至2小时内释放治疗有效剂量的非滥用相关药物，

v)组合物在单次剂量后的1小时和12小时时释放治疗有效剂量的非滥用相关药物和/或滥用相关药物，

vi)在组合物中，通过磨咖啡机在20,000-50,000rpm下将组合物研磨1分钟时，与完整片剂相比较，在40％乙醇水溶液中37℃下一小时，研磨后的滥用相关药物的释放提高低于2至3倍，

vii)研磨时，如通过筛分试验所测量的，组合物含有以下粒径：对于约20％部分，粒径为约2cm至约355微米，对于约66％部分，粒径为大于约63微米至小于约355微米，以及对于约14％部分，粒径为小于约63微米，或

viii)组合物基本上是光滑的，其中中心线平均值(CLA)为约0.1至约0.6，优选约0.1至约0.4，最优选约0.1至约0.2。

在一个实施方案中，阿片样物质选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，及其盐、水合物和混合物。此外，非阿片样物质止痛药选自醋氨酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、新芬太尼、苏林酸、干扰素α，及其盐、水合物和混合物。优选，阿片样物质是氢可酮，而非阿片样物质止痛药是醋氨酚或布洛芬。更优选，阿片样物质是氢可酮，而非阿片样物质止痛药是醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至10.4ng/mL/mg的Cmax。再一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于重酒石酸氢可酮五半水合物为零级或一级。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，剂型产生约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂或赋形剂混合物，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。更优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。

在另一个示例性实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物。在该组合物中，核心层含有如下物质的混合物：(a)至少一种阿片样物质和至少一种第一非阿片样物质止痛药；(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。非核心层含有至少一种第二非阿片样物质止痛药。此外，所述组合物适用于以每日3、2或1次给药于人。在该实施方案中，优选，阿片样物质含有氢可酮，而第一种和第二非阿片样物质止痛药含有醋氨酚或布洛芬。更优选，阿片样物质含有氢可酮，而第一种和第二非阿片样物质止痛药含有醋氨酚。此外，在该实施方案中，非核心层含有：(a)醋氨酚；和(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。优选，聚合物或共聚物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷及其组合。更优选，聚合物或共聚物选自：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇，或其组合。再更优选，聚合物或共聚物选自：聚乙烯醇和聚环氧乙烷接枝共聚物。此外，在该实施方案中，醋氨酚与速率控制聚合物或共聚物或其组合的比例为约1∶1至约10∶1。更优选，醋氨酚与速率控制聚合物或共聚物或其组合的比例为约3∶1至约5∶1。如本发明中所提供的，在一个优选的实施方案中，

非核心层具有至少一个以下的特征：

(a)在40℃、75％相对湿度下在感应密封的HDPE瓶子中，3个月后基本上没有破裂；

(b)基本上是干的(不粘)；

在0.01N HCl中在37℃下提供快速溶解以暴露核心层，在给药于人患者20分钟内释放非核心层中的至少80％的醋氨酚；或

(c)给制剂提供白色的着色，而没有另外的色素。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg的Cmax。再一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于重酒石酸氢可酮五半水合物为零级或一级。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg氢可酮和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。最优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。

在阅读以下更全面描述的本发明方法以及其中所用组合物的详细内容时，本发明的这些和其他目标、优势和特征对本领域技术人员而言将变得清楚。

附图简述：

图1描绘了挤出片剂的涂布导致片剂表面明显光滑。

图2描绘了使用中心线平均值(CLA)方法的表面粗糙度计算的示意图。

图3描绘了未涂布制剂的中心线平均值(CLA)。对于未涂布的制剂，(N＝69)时，CLA＝36.1。

图4描绘了未涂布制剂的中心线平均值(CLA)。对于涂布的制剂，(N＝69)时，CLA＝10.4。

图5描绘了对于制剂15和16以及对照1持续(a)48小时和(b)12小时的初步平均氢可酮浓度-时间特征。

图6描绘了对于制剂15和16以及对照1持续(a)48小时和(b)12小时的初步平均醋氨酚浓度-时间特征。

图7描绘了对于制剂17和18、对照2以及未涂布的制剂VM-1持续480分钟，氢可酮和醋氨酚的体外药物释放特征。

发明详述

本发明不限于所述的特定方法、实验方案、动物研究和试剂，其可以改变。还可以理解的是在此所用的技术只是用于描述特定实施方案的目的，并不是来限制本发明的范围，其将只通过所附权利要求来限制。

必须注意如在此和所附权利要求中所述的，单数形式“一”、“一”和“该”包括复数指代物，除非文中另外清楚地指出。因此，例如，关于“一种化合物”包括多种这样的化合物及其本领域技术人员已知的等价物等。此外，术语“一”(或“一”)，“一种或多种”和“至少一种”在此可以互换使用。还应该注意术语“含有”、“包括”和“具有”可以互换使用。

除非另外限定，在此所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。尽管与在此描述的那些相似或相等的任何方法和材料可以用于本发明的实践和测试中，现在将描述优选的方法和材料。将在此提及的所有出版物在此引入作为参考，用于描述和公开出版物中记载的可以与本发明结合使用的化学物质、动物、工具、统计学分析和方法的目的。在此没有将任何事物解释为承认本发明没有权利先于在先发明这样的公开。

对于公知的材料，该描述中使用了作为方便缩写的商标。如本领域普通技术人员所知的，以下商标表示所示的物质：

从丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的聚合物。

甲基或甲氧基纤维素

聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物

聚乙烯吡咯烷酮聚合物或-共聚物

丙二醇月桂酸酯

山梨糖醇酐脂肪酸酯

聚乙氧基化蓖麻油

聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇

聚乙氧基化的脱水山梨糖醇酯

羟丙基纤维素

聚乙烯基吡咯烷酮均-或共聚物

(2，3，4，5)四羟基-戊醇

6-0-α-D-吡喃葡糖苷-D-山梨糖醇(1，6-GPS)和1-0-α-D-吡喃葡糖苷-D-甘露醇-二水合物(1，1-GPM-二水合物)的等摩尔组合物。

基于聚氧化乙烯的水溶性树脂

(2，3，4，5)四羟基-戊醇

聚甘油的油酸酯

聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇

乙基纤维素

淀粉羟基乙酸钠

本发明提供一种改善的固体或固体溶液，口服剂量制剂，其提供了药物学上的活性化合物(“药物”)及其盐、酯、前药以及其它药物学上可接受的等价物的体内持续释放，所述药物学上的活性化合物具有可能使其被滥用或已经表明经常被滥用的性质。

术语“AUC”是指浓度时间曲线下的面积，使用梯形规则和Clast/k计算，其中Clast是最后观察到的浓度以及k是计算的消除速度常数。

术语“AUCt”是指浓度时间曲线下的面积，使用梯形规则计算的最后观察到的浓度。

术语“Cmax”是指Tmax时与所述滥用相关药物的血浆浓度，分别以ng/mL和μg/mL表示，通过口服摄入本发明的组合物产生。除非另有说明，Cmax是指总最大观察到的浓度。

术语“Cmin”是指对于5个剂量邻近给药时间间隔给予本发明的剂型的，在指定的给药时间间隔内的最小观察到的浓度，例如对于标记适合于每12小时给药或根据需要给药的制剂为12小时给药时间间隔。

术语“ng*hr/mL/mg”是指每毫升血液以纳克测定的物质的数量乘以小时数，再除以与所给予动物或人的滥用相关药物的毫克数。

在此所使用的短语“上升的释放速度”是指通常随时间增加的溶解速率，这样所述药物在使用环境下以通常随时间增加的速度溶于液体中，而不是保持恒定或减少，直到剂型耗尽约80％的药物为止。

用于以上或其他治疗中时，可以以纯的形式，或这样的形式存在的情况下，以药物学上可接受的盐、酯或前药形式来使用治疗有效剂量的本发明化合物之一。短语本发明包括化合物的“治疗有效剂量”意思是在适用于任何医学处理的合理益处/风险比例下，治疗疾病的化合物的足够含量。然而，将能够理解本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医生来决定，在合理的医学判断范围内。对于任何特定患者的特异性治疗有效剂量将取决于各种因素，包括待治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特异性化合物的活性；所用的特异性组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；给药时间、给药途径和所用特异性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特异性化合物结合或同时使用的药物；医学领域中公知的类似因素。

在一个优选的实施方案中，本发明提供抑制药物由常规溶剂从制剂中提取出来的剂型，常规溶剂例如，但不限于，蒸馏的乙醇水溶液。通过限制人(有意地或无意地)从该制剂中提取阿片样物质的能力，该制剂劝止滥用，这样所述阿片样物质不能轻易地被浓缩以用于肠胃外给药。此外，这些抗滥用制剂不能轻易地破碎为较小的颗粒或粉末形式，所述较小微粒或粉末形式将通过鼻内吸入而容易滥用。这种抗滥用制剂不需要加入阿片样物质拮抗剂(虽然，可以将阿片样物质拮抗剂加入该制剂中以进一步阻止滥用)。虽然不希望受到任何特定理论的束缚，人们相信，加入烷基纤维素类，例如(但不限于)羟甲基纤维素类，以及优选羟丙基甲基纤维素类，能促进该制剂在醇中的耐提取性，所述醇特别是20％或40％的乙醇水溶液。所述的烷基纤维素优选具有至少12％取代度的烷基取代基，更优选至少16％取代度的烷基取代基，以及最优选至少19％取代度的烷基取代基。在本发明的上下文中，优选所述纤维素的烷基取代小于约40％，更优选小于约30％。此外，所述的烷基取代基优选是C₁-C₆，更优选是C₁、C₂或C₄，以及最优选是C₃，并且当所述烷基取代基含有3个或更多个碳原子时，可以是直链或支链的。

在另一个优选实施方案中，所述的剂型任选耐切割、研磨、粉碎等。对于本发明的这种方面，方便的测量方法是“断裂强度”，如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测试仪测定。本发明的制剂优选具有至少150牛顿(150 N)的断裂强度。更优选地，本发明的制剂具有至少300N的断裂强度，尤其更优选至少450 N的断裂强度，尤其更优选至少500 N的断裂强度。

根据本发明的断裂强度可以用10mm直径和5mm宽度的片剂，根据在European药典1997，p143、144，方法号2.9.8中所公开的测定片剂断裂强度的方法进行测定。用于测量断裂强度的优选仪器是“Zwick Z 2.5”材料试验机，Fmax＝2.5kN，最大拉伸1150mm，其中该装置包含柱和测量轴，100mm的后间隙和试验速度0.1800mm/min。测量可以使用带拧入式插入件和圆筒(10mm直径)的压力活塞进行，这是一种测力传感器(Fmax.1kN，直径＝8mm，类型0.5从10N，类型1从2N到ISO 7500-1，Zwick总力Fmax＝1.45kN)。该仪器任选可以从Zwick GmbH & Co.KG，Ulm，德国获得。

任何合适的方法可以用于制备本发明的组合物。在一种优选实施方案中，所述制剂优选是熔融加工的，更优选熔体挤出的，然后在两种情况下都直接成形，没有研磨或磨碎该制剂。虽然如上所述，但是可以考虑将该制剂的直接成形片剂任选用吞咽助剂包衣，例如但不限于，明胶包衣。虽然不希望受任何特定理论的束缚，人们相信，直接成形以防止在该制剂上形成不希望的明显特点，即没有中间磨碎步骤将有助于该制剂的优越的断裂强度。此外，通过使用至少两种熔融加工的聚合物，本发明制剂的实施方案任选获得额外的断裂强度。虽然不归因于任何特定的理论，人们相信，第二种熔融加工的聚合物优先与第一种熔融加工的聚合物相互作用，以便在制备片剂期间有利地整个调节该组合物的玻璃化转变温度。

在一种实施方案中，该制剂可以使用聚合物或共聚物或其组合以生成熔融加工的、更优选熔体挤出的直接成形的制剂。还可以使用药理学非活性的并提供肠溶衣或该制剂持续释放曲线的聚合物。在一种实施方案中，合适的聚合物/共聚物包括聚(甲基)丙烯酸酯如EudragitL-或S-型，其是药理学非活性的。

是一些适合在本发明中使用的并衍生于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的优选聚合物的商品名。该EUDRAGIT聚合物的性能主要由结合到EUDRAGIT聚合物单体中的官能团确定。各个等级在它们的中性、碱性或酸性基团的比例上不同，并因此导致在物理化学性能上不同。可以使用具有下通式的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物：

Eufragit聚合物满足USP中设定的规格标准/需求。根据2007美国药典，根据USP 30/NF 25定义Eudragit。

甲基丙烯酸共聚物，类型A NF＝Eudragit L-100

甲基丙烯酸共聚物，类型B NF＝Eudragit S-100

甲基丙烯酸共聚物，类型C NF＝Eudragit L-100-55(含有小量的洗涤剂)

铵基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物，类型A NF＝EudragitRL-100(颗粒)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型A NF＝Eudragit RL-PO(粉末)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型B NF＝Eudragit RS-100(颗粒)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型B NF＝Eudragit RS-PO(粉末)

聚丙烯酸酯分散体30％欧洲药典＝Eudragit NE30D(＝30％水分散体)

碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物欧洲药典＝Eudragit E-100

其中所述官能团具有季铵(甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯)部分或R＝COOCH2CH2N⁺(CH₃)3Cl-[以(RL或RS)购得]或所述官能团是羧酸，或R＝COOH[以(L)购得]。当所述官能团是羧酸部分时，所述(L)聚合物是耐胃的和肠溶的。因此，使用(L)的制剂将是耐胃液的并在结肠中释放活性剂。当所述官能团是甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯部分时，所述的(RL或RS)聚合物是不溶性的、可渗透的、可分散的和pH-独立的。因此，这些(RL或RS)聚合物可以用于持续释放制剂的延迟药物释放。以各种形式出售，例如固态形式(L100/S100/L-100-55，E PO，RL PO，Eudragit RS PO)，颗粒(E100，RL 100/RS 100)，分散体(L 30 D-55/FS 30D 30％，NE 30 D/40 D 30％/40％聚合物含量，RL 30D RS 30 D 30％)和有机溶液(L 12.5，E12.5，RL 12.5/RS 12.5-12.5％有机溶液)。

当使用至少两种熔融加工的聚合物时，一种优选是纤维素衍生物，更优选羟烷基纤维素衍生物，和任选羟丙基甲基纤维素，以及独立地，另一种聚合物优选是(甲基)丙烯酸酯聚合物(如，任何合适的Eudragit聚合物)。在(甲基)丙烯酸酯聚合物当中，在本发明的上下文中优选的聚合物是Eudragit L和Eudragit RS。在本发明的上下文中，一种更优选的聚合物是Eudragit RL。所述Eudragit聚合物可以组合使用，其中Eudragit RS和RL的混合物是优选的。

喝大量酒精饮料的人(虽然不是故意地)当服用医生所开的药物时可能显著改变胃中所含的胃液的组成，在极端情况下，这些胃液可以包含最高达40％的酒精。有利地，本发明的抗滥用制剂的实施方案任选包含熔融加工的混合物，该混合物是至少一种滥用相关药物、至少一种纤维素醚或纤维素酯，和至少一种(甲基)丙烯酸聚合物，其中通过20％乙醇水溶液或40％乙醇水溶液或二者在1小时内在37℃下从所述制剂中提取的药物的量低于或等于所述药物通过0.01 N盐酸在1小时内在37℃下或在25℃或两者提取得到的药物的量的1.5倍。耐40％乙醇提取在那些情况下是有利的，其中个体有目的地企图从含有滥用相关药物的药品中提取滥用相关药物。

分别由20％或40％乙醇水溶液或0.01 N盐酸提取的方案在下面的实验部分给出。在更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％乙醇水溶液从所述制剂提取的药物的量低于或等于由0.01 N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物的量的1.5倍。在还有更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％乙醇水溶液从所述制剂提取的药物的量低于或等于由0.01 N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物的量。在还有更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％乙醇水溶液从所述制剂提取的药物的量低于或等于由0.01 N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物的量的0.9倍。

本发明还提供至少一种滥用相关药物的持续释放制剂，当提取通过一般家庭可得到的提取溶剂进行溶剂提取时，其妨碍药物从所述制剂中提取，所述的一般家庭可得到的提取溶剂，如异丙醇、蒸馏酒精，如伏特加、白醋、水和乙醇水溶液(例如，20％乙醇)。尽管该制剂大体上是耐溶剂提取的，但它在含水溶液如胃液中仍提供充分的药物释放。当粉碎或研磨时，在含水溶液如胃液中，这种制剂也提供充分的药物释放。幸运地，在本发明的某些优选实施方案中，将在3盎司一种、两种、或三种、或三种以上的上面所列家庭溶剂，从开始放置时间(即0小时)至放置1小时所释放的滥用相关药物的量不超过15％，大于在相同时间内由普通人吞咽所释放的数量，或大于1小时至约4小时所释放的滥用相关药物的量不超过15％，大于在相同时间内由普通人吞咽时所释放的数量，或者两者都有。

本发明示例性的优选组合物含有纤维素醚和纤维素酯，其在本发明中可以单独使用或组合使用，具有在50,000至1,250,000道尔顿范围内的优选分子量。纤维素醚优选选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或其混合物，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(NF)、羟乙基纤维素(NF)和羟丙基甲基纤维素(USP)或其组合。有用的纤维素酯是，但不限于，乙酸纤维素(NF)、乙酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其混合物。最优选地，可以使用非离子型聚合物，如羟丙基甲基纤维素。

纤维素的葡萄糖酐单元上取代基的数量可以通过附着于所述环上的取代基的平均数来表示，这是纤维素化学家已知的概念“取代度”(D.S.)。如果在每一单元上的所有三个可利用的位置被取代，那么该D.S.被称为3，如果平均每个环上的两个是反应的，那么该D.S.被称为2等。

在优选的实施方案中，所述纤维素醚具有1.3至2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。

在优选的实施方案中，烷基取代是甲基。此外，优选的羟烷基取代是羟丙基。这些类型的带有各种取代度的甲氧基-和羟丙氧基-取代基的聚合物以名称“Hypromellose”总结列于药典中，例如USP。

甲基纤维素可以以商品名METHOCEL A获得。METHOCEL A具有1.64至1.92 D.S.的甲基(或甲氧基)。这些类型的聚合物列于以名称“甲基纤维素”药典中，例如USP。

特别优选的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素可以商品名METHOCEL E获得(甲基D.S.约1.9，羟丙基摩尔取代约0.23)，METHOCEL F(甲基D.S.约1.8，羟丙基摩尔取代约0.13)，和METHOCEL K(甲基D.S.约1.4，羟丙基摩尔取代约0.21)。METHOCELF和METHOCEL K是优选在本发明中使用的羟丙基甲基纤维素。

所述的丙烯酸聚合物合适地包括均聚物和共聚物(该术语包括具有大于两个不同重复单元的聚合物)，其包含丙烯酸和/或烷基丙烯酸和/或(烷基(alk))丙烯酸烷基酯的单体。在此所使用的术语“(烷基)丙烯酸烷基酯”是指相应的丙烯酸酯或烷基丙烯酸酯，其通常分别由相应的丙烯酸或烷基丙烯酸制得。换句话说，术语“(烷基)丙烯酸烷基酯”是指烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯。

优选地，所述的(烷基)丙烯酸烷基酯是((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯。该(烷基)丙烯酸烷基酯的C₁-C₂₂烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基及其异构体。该烷基可以是直链或支链。优选地，该(C₁-C₂₂)烷基表示如上所定义的(C₁-C₆)烷基，更优选地表示如上所定义的(C₁-C₄)烷基。该(烷基)丙烯酸烷基酯的C₁-C₁₀烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其异构体。该烷基基团可以是直链或支链。优选地，该(C₁-C₁₀)烷基表示如上所定义的(C₁-C₆)烷基，更优选地表示如上所定义的(C₁-C₄)烷基。

优选地，该(烷基)丙烯酸烷基酯是((C₁-C₄)烷)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯，最优选地(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯。可以理解，术语(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯是指丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯。(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的实例包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸正丙酯(PMA)、甲基丙烯酸异丙酯(IPMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、甲基丙烯酸异丁酯(IBMA)、甲基丙烯酸叔丁酯(TBMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸乙酯(EA)、丙烯酸正丙酯(PA)、丙烯酸正丁酯(BA)、丙烯酸异丙酯(IPA)、丙烯酸酸异丁酯(IBA)，及其组合。

优选地，烷基丙烯酸单体是(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸。(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸的实例包括甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、正丙基丙烯酸、异丙基丙烯酸、正丁基丙烯酸、异丁基丙烯酸、叔丁基丙烯酸、戊基丙烯酸、己基丙烯酸、庚基丙烯酸及其异构体。优选地，所述的(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸是(C₁-C₄)烷基丙烯酸，最优选地甲基丙烯酸。

在特定的实施方案中，烷基可以由芳基取代。如在此所用的“烷基”是指直链、支链或环状的、饱和或不饱和的脂族烃。烷基具有1-16个碳，并且可以是未取代的或由一个或多个基团所取代，取代基选自卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和烷硫基。“羟基”是指OH基团。“烷氧基”是指--O-烷基，其中烷基如上所定义。“硫代”是指--SH基团。“烷硫基”是指--SR基团，其中R是如上所定义的烷基。“氨基”是指--NH₂基团。“烷基氨基”是指--NHR基团，其中R是如上所定义的烷基。“二烷基氨基”是指--NRR′基团，其中R和R′全部如上所定义基。“酰氨基”是指--CONH₂。”烷基酰氨基”是指-CONHR基团，其中R是如上所定义的烷基。”二烷基酰氨基”是指-CONRR′基团，其中R和R′是如上所定义的烷基。“硝基”是指NO₂基团。“羧基”是指COOH基团。

在特定的实施方案中，烷基可以由芳基取代。如在此所用的，“芳基”包括碳环的和杂环的芳环，单环的和稠合的多环，其中所述芳环可以是5-或6-元环。代表性的单环芳基包括，但不限于，苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合多环芳基是如下的那些芳族基团：其在稠环体系中包括5-或6-元芳香族或杂芳香族环作为一个或多个环。代表性的稠合多环芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪和薁。同样如在此所用的，芳基也包括芳烷基。此外，如在此所用的，“芳烷基”是指其中芳香族与烷基连接的部分，如苄基。

优选，丙烯酸聚合物是丙烯酸共聚物。优选，丙烯酸共聚物包含衍生自如上所定义的(烷基)丙烯酸烷基酯，和/或丙烯酸和/或烷基丙烯酸的单体。最优选，丙烯酸共聚物包含来源于(烷基)丙烯酸烷基酯单体，即，如上所定义的可共聚烷基丙烯酸酯和烷基丙烯酸烷基酯单体。尤其优选的丙烯酸共聚物包括丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯单体和可共聚(C₁-C₄)烷基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯共聚单体，特别是由甲基丙烯酸甲酯和可共聚的丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和/或丙烯酸正丁酯的共聚单体形成的共聚物。

优选，(甲基)丙烯酸聚合物是离子型(甲基)丙烯酸聚合物，特别是阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物。离子型(甲基)丙烯酸聚合物通过将携带离子基的(甲基)丙烯酸单体与中性(甲基)丙烯酸单体共聚合进行制造。所述离子基优选是季铵基团。

(甲基)丙烯酸聚合物通常是不溶于水的，但是在含水溶液和消化液中是可膨胀的和可渗透的。阳离子基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是控制所述制剂的水-渗透性。在优选实施方案中，所述(甲基)丙烯酸聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述阳离子基与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比平均在约1∶20至1∶35的范围之内。通过选择合适的可购得的阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物，或通过将阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物与合适数量的中性(甲基)丙烯酸聚合物混合，来调节该比例。

合适的(甲基)丙烯酸聚合物购自Rohm Pharma，其商品名为Eudragit，优选Eudragit RL和Eudragit RS。Eudragit RL和Eudragit RS是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的共聚物，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在Eudragit RL中为1∶20以及在Eudragit RS中为1∶40。该平均分子量约为150,000。

除(甲基)丙烯酸聚合物之外，可以将更多的药物学上可接受的聚合物结合到本发明的制剂中，以调节该制剂的性能和/或改善其制造的容易性。这些聚合物可以选自：N-乙烯基内酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基内酰胺和一种或多种可与其共聚的共聚单体的共聚物，所述共聚单体选自含氮单体和含氧单体；尤其是N-乙烯基吡咯烷酮和羧酸乙烯基酯的共聚物，优选实例是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯基酯的共聚物；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(例如，以IR由BASFAG，Ludwigshafen，德国得到)；高分子聚氧化烯，如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如，乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；聚(羟酸)，如聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(3-羟基丁酸)和聚(3-羟基丁酸-共-3-羟基戊酸)；或其一种或多种的混合物。PVP在挤出过程中产生氢可酮N-氧化物，因此，通常不优选使用PVP-聚合物和-共聚物。然而，使用少量(0.2-0.6％w/w总制剂)的抗氧化剂时，那么则优选使用PVP。

“滥用相关药物”用来是指其分配受到管理机构限制的任何生物学有效成分。在本发明的上下文中可以用于配制的滥用药物包括但不限于伪麻黄碱、抗抑郁药、强兴奋药、膳食药物、甾体和非甾体抗炎药。在强兴奋药的类别中，脱氧麻黄碱是一种最近普遍受关注的作为滥用药物的药物。目前，对阿托品、天仙子胺、苯巴比妥、莨菪胺等的滥用潜能也存在一些关注。另一主要类型的滥用相关药物是止痛药，尤其是阿片样物质。

术语“阿片样物质”是指一种物质，包括激动剂、拮抗剂或混合激动剂-拮抗剂，其与一个或多个通过内源性阿片样肽如脑啡肽、内啡肽和强啡肽结合的受体位点反应。阿片样物质包括，但不限于，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，及其盐和混合物。

在一些优选的实施方案中，本发明的制剂包括至少一种其他的治疗药物。在更优选的实施方案中，其他的治疗药物可以是，但不限于，选自非甾体、非阿片样止痛药，以及任选进一步选自醋氨酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬太尼、苏林酸和干扰素α。特别优选的是在合适的国家或地区管理机构如(例如)美国食品药物管理局的监管下，那些目前以固定剂量组合形式对公众出售的药物组合。这些药物包括但不限于氢可酮和醋氨酚的(固定剂量)组合，或氢可酮和布洛芬的(固定剂量)组合。

一种或多种滥用相关药物优选均匀分散在基质中，该基质优选通过纤维素醚或纤维素酯，和一种丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物以及所述制剂的其它任选组分形成。本说明书还用来包括在基质相中药物的具有小颗粒的体系，典型地小于1μm直径。这些体系优选不含有显著量的以其晶体或微晶形态的活性阿片样物质组分，其通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)证明。药物总量的至少98％(重量)优选以无定形状态存在。如果其它的非滥用相关药物活性物如醋氨酚另外存在于本发明的制剂中，那么这种另外的一种或多种药物活性物可以以晶态形态嵌入在所述制剂中。

当组分的分散体是使得体系在化学和物理上整个是均匀的或基本同质的或由一个热力学相组成，将这样分散体称为“固体溶液”。滥用相关活性物的固体溶液是优选的。

该制剂还可以包含一种或多种添加剂，所述添加剂选自糖醇或其衍生物，麦芽糖糊精；药物学上可接受的表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。有用的糖醇通过甘露醇、山梨糖醇、木糖醇来举例说明；有用的糖醇衍生物包括但不限于异麦芽糖醇、氢化浓缩异蔗糖及其他类似的和不类似的。

药物学上可接受的表面活性剂优选是药物学上可接受的非离子型表面活性剂。对于含有水溶性差的活性组分的基质和/或为了改善所述制剂的湿润性，加入表面活性剂尤其是优选的。表面活性剂可以实现从剂型中释放的活性组分的瞬间乳化，并防止活性组分在胃肠道的含水液体中沉淀。

一些添加剂包括聚氧乙烯烷基醚，例如，聚氧乙烯(3)月桂基醚，聚氧乙烯(5)十六烷基醚，聚氧乙烯(2)十八烷基醚，聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷芳基醚，例如，聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧乙烯(4)壬基苯基醚或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如，PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯或PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如，丙二醇单月桂酸酯和二月桂酸酯()；蔗糖脂肪酸酯，例如，蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸单-和二酯如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)，去水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(40)，或去水山梨糖醇硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如，聚氧乙烯丙三醇三蓖麻油酸酯或polyoxyl 35蓖麻油(EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油(RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(RH 60)；或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，亦称聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇如F68、F127、124、188、237、388、或407(BASF Wyandotte Corp.)；或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(吐温40)，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)等，及其两种、三种、四种、五种或多种的混合物。

各种其它添加剂可以包括在该熔融物中，例如，流动调节剂，如胶态二氧化硅；润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物攻击的稳定剂。此外，由于含醋氨酚的涂布层具有由醋氨酚自身产生的苦味，可以将甜味剂和/或调味剂等用作添加剂来减轻这种苦味。一种减轻苦味的优选方式是另外的不含醋氨酚的薄涂布层。

本发明的制剂可以通过任何合适的熔融方法获得，例如通过使用加热压制，并且优选通过熔体挤出制备。为了获得均匀分布和足够分散度的药物，在足够的停留时间期间，将含药物的熔融物保持在熔体挤出机的加热桶中。熔融发生在过渡到液体或橡胶态期间，其中一种组分有可能均匀地嵌入另一组分中。熔融通常涉及将纤维素醚/酯或(甲基)丙烯酸聚合物加热到软化点以上。熔融物的制备可以以各种方式进行。

通常，该熔融温度在70至250℃的范围内，优选在80至180℃，最优选100至140℃。

当该熔融方法包含熔体挤出时，该熔融和/或混合可以在一个通常用于此用途的装置中进行。特别合适的是挤出机或混捏机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺旋挤出机和多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是共同旋转或相向旋转并且任选装备有捏和盘。可以理解，工作温度也将由挤出机的种类或所使用挤出机内构型的种类来确定。可以通过加热元件提供熔融、混合和溶解挤出机中组分所需的部分能量。然而，挤出机中材料的摩擦和剪切也能使混合物具有显著量的能量，并帮助形成一个组分的均匀熔融体。

在另一个实施方案中，本发明提供一种口服的、持续释放剂型，其特征在于，它具有至少两个下列特征：(a)由乙醇溶剂，如40％或20％乙醇水溶液或两者，在37℃下在1小时内，在搅拌或不搅拌的情况下，从制剂中提取出来的药物的量低于或等于在37℃下，1小时内，由0.01N盐酸从制剂中提取出来的药物的量的1.5倍，(b)该剂型耐撬并且在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破碎，如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测试仪所测，和(c)在体外溶解试验以及任选体内溶解试验中(即，动物或人的消化道内)，在30分钟、第一小时或前两小时过程中，该剂型释放至少15％，更优选18％和任选24％的药物，而不超过45％，更优选38％和任选34％的药物。尽管不希望受任何特定理论的束缚，认为通过在制剂中提供高药物负载来实现醋氨酚从制剂中的高最初释放速率。对于单一活性组分的药物负载，如醋氨酚，在本发明制剂的一些实施方案中，可以大于约60％、70％、75％、80％、85％重量。醋氨酚的药物负载可以限制于80％。

这种剂型的优选实施方案是整体形式或固体溶液。术语“整体的”衍生于意思为“单一的”和“石头”的词根。整体形式或固体优选具有大于5mm的至少一维尺寸。在本发明的整体实施方案中，滥用相关药物优选包含在单一固体或单一固体溶液中。该整体固体或固体溶液可以任选用其它材料外包衣或与其它材料混合。这些其它材料优选不含有显著量的滥用相关药物，并且这些材料优选在体内或在体外没有显著影响该滥用相关药物的溶解或分散速度。该一种或多种滥用相关药物的体外和/或体内释放速度在约第一小时后优选基本上恒定至少约6、8、10、12或16小时。因此，本发明的实施方案提供一种单相药物制剂，其可以改变，以提供一种或多种滥用相关药物的破裂，使其在患者或动物的血液中快速达到药物的治疗水平，并保持提供治疗量至少约8、12或24小时。此外，该药物制剂优选适合于每日重复给予人或动物一次、两次或三次。

有利地，本发明剂型的优选实施方案基本上释放全部数量的滥用相关药物混合到该剂型中。例如，在体外溶解试验中，在约16小时内，以及任选12或9小时内，可以改变本发明的剂型以给予大于90％，优选95％的该药物。该累积血液浓度，或AUC，不能由在90％的药物从该制剂中释放出来的时间直接知道，但是，当该药物制剂在部分消化道中基本上释放所有滥用相关药物时，其中所述的部分消化道能够将药物吸收到患者(或动物)的血液系统中，通常可以达到较高的AUC/mg滥用相关药物。

在本发明的另一优选实施方案中，本发明提供一种抗滥用药物剂量制剂的制造方法，该方法包含熔体挤出包含至少一种治疗药物的制剂，并且还包括将挤出物直接成形为一种剂型，没有(中间)研磨步骤。该熔体挤出物优选包含纤维素衍生物，并且还优选包含Eudragit聚合物。优选的Eudragit聚合物包括Eudragit L或Eudragit RS或两者，并且特别优选的是Eudragit RL或Eudragit RL和Eudragit RS的组合。

该熔融体可以在糊状至粘稠的范围内。在将该熔融体固化前，该熔融体任选可以成形为实际上任何所需的形状。方便地，该挤出物的成形任选可以由压延机进行，该压延机优选带有两个相向转动的、在它们的表面相互匹配压下的滚筒。通过使用带各种形式压下的滚筒，可以获得宽范围的片剂形式。或者，该挤出物可以切成碎块，或者在固化前(“热切割”)或在固化后(“冷切割”)或在模具喷射法中使用。涉及热压制的熔融方法任选地还可以被压延。

该成形的熔融体可以任选用材料外包衣，所述材料不含有显著量的具有滥用潜能的药物。例如，含有滥用药物的整体剂型可以用彩色包衣、吞服助剂或药学上可接受材料的另一层进行外包衣。层叠放在该整体形式上的材料优选没有显著改变剂型中活性组分的释放速率。

为了有助于这种剂型被哺乳动物摄取，将剂型做成合适的形状是有利的。因此，可以舒服地被吞服的大片剂在形状上优选是长形的而不是圆形的。

剂型上的薄膜包衣进一步促进其可以容易地被吞服。薄膜包衣还改善口味和提供精美的外观。如果需要，薄膜包衣可以是肠衣。薄膜包衣通常包括聚合成膜材料，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以还包含增塑剂，例如，聚乙二醇，表面活性剂，例如，型，以及任选颜料，例如，二氧化钛或铁氧化物和/或甜味剂或调味剂。薄膜包衣还可以包含滑石粉作为防粘剂。薄膜包衣通常占小于约5％的该剂型重量。

本发明的示例性实施方案：

本发明特定的示例性实施方案提供了对于容易溶于水的药物具有双阶段释放特征的整体剂型制剂，该药物具有通过挤出和压延生产的含有聚合物的片剂。该制剂优选具有氢可酮和醋氨酚组合物的立即释放和受控释放制剂的组合。这些整体剂型制剂，尤其是具有麻醉药的，可以具有滥用阻碍特性，使得剂型的药物溶解在40％乙醇水溶液溶液中具有降低的/最小的剂量倾卸。再更优选，这些制剂提供可再现的制造方法，提供了快速转移至大规模的选择。

可以获得所需的醋氨酚的两阶段药物溶解，同时通过将活性成分(醋氨酚)包埋在具有不同释放率的两个制剂中来保持整体剂型，然后将这两个制剂混合来产生两层或多层片剂。适用于该目的的方法包括EP0857062中所述的用于多层片剂生产的共挤出方法，特别是用于挤出物剂型。这种技术的一个缺点是必须同时运行两个挤出机，并且它们的质量和体积流量必须以很大的精确性来配合。尤其是在压延机中将片剂成型时，必须将两个熔融物以各自保持非常精确的比例来混合，以确保依从药典(例如，USP，Ph.Eur.)中所示的测试和片剂的内含物均一性要求。这需要高水平的努力。

也可以在分开的片剂中制造快速释放的醋氨酚部分，然后在压延过程中将其掺入缓慢释放药物部分的静止塑性熔融物中。冷却后，获得压延的挤出片剂，其含有分开包埋的快速释放成分。这种类型的剂型描述于US 6,001,391中，特别是用于挤出剂型。这种方法的一个缺点是快速释放的醋氨酚片剂必须非常精确地引入单独的压延机腔内，以防止其完全由熔融物包裹。只有当这种快速释放的醋氨酚成分直接位于片剂表面时，接触含水介质时才能足够快速地从该分开的片剂部分开始药物溶解。

还可以通过使用含有醋氨酚的薄膜包衣来获得片剂中快速释放的醋氨酚成分。薄膜涂布的挤出剂型的治疗在各种专利申请中有描述。然而，这些专利申请描述了特意设计了含药物的薄膜包衣来实现两阶段药物溶解。使用根据专利申请11/625,705和PCT/US07/60864产生的挤出剂型的临床研究的结果表明片剂中含有的约20％醋氨酚必须转化成快速释放制剂以实现所需的两阶段药物溶解(例如，1h后＞约30％，8h后＞约80％)。使用总的约500mg醋氨酚含量/片剂，意味着约100mg的醋氨酚必须得到快速释放。将100mg快速释放形式的活性成分应用至片剂上是困难的，并且只有在满足以下的特定要求时才有可能：

薄膜包衣制剂的药物的量必须非常高，使得各层不会变得太粘。

用于薄膜包衣的含药物溶液或分散体必须具有非常高的浓度，以避免将另外使得方法不经济的长加工时间。

即使具有大的层厚度时，薄膜包衣层也应当给予足够的机械稳定性，必须不粘等，并且必须足够柔韧，即使具有厚层时也没有产生破裂。还必须保证在挤出核表面上的良好粘附。

使用厚层时，从薄膜包衣的药物溶解也应当是快速的(在优选的实施方案中约最大1h)。

使用大的层厚和在升高的温度、高或非常低的相对湿度或其组合下存储延长时间段的过程中，薄膜包衣层的感官特性也必须未有大改变(即，无包衣的破碎、粘附、碎屑等)。

令人惊讶地，现在已经发现了如果将细磨的醋氨酚和相对少量的合适的水溶性或水膨胀性聚合物一起用于薄膜包衣层时，可以满足上述要求。发现了可以获得这种类型的具有高活性成分含量的制剂，并且即使超过30％重量的非常高的总固体含量时喷雾溶液的粘度明显低，并且在相对短的时间内可以应用厚的薄膜包衣层(200微米或更多)，由此使得方法是经济的。在含有超过100mg醋氨酚的层中，药物溶解也是足够快的。

因此，可以通过薄膜包衣的层厚来控制所喷雾醋氨酚的非常精确的含量并因此还可以控制药物溶解特征(即，在第一个小时的过程中)。

另一个令人惊讶的发现是根据本发明的薄膜包衣制剂能够非常有效地使挤出片剂的粗糙表面变平滑，即，薄膜包衣非常有效地密封了在片剂表面上的压痕。鉴于几乎所有可购得的薄膜包衣和用于生产的聚合物实际上不具有也没有打算具有这种特别的特性，因此这是令人惊讶的。将已知的聚合物和薄膜包衣制剂设计来再现逐条的压纹元件(logos等)和逐条的断裂线。换句话说，特别存在于常规制造片剂中的凹处的“填充”是不需要的，并且要绝对避免(参见，WO2006/002808；在此特别参考所有实施例中的这种情况，参见实施例4，p18：“压纹得到充分再现，没有拖尾效应和跨隙效应”)。

用于制造薄膜包衣制剂的可溶性聚合物是水溶性的和水膨胀性的药物学上可接受的聚合物，至今其已经用于薄膜包衣的制备。基础要求是产生可喷雾的，优选纯的水溶液或悬浮液，其具有至少20％重量(优选25％，特别优选30％或更多)的总固体含量(＝所有溶解的或悬浮的组分的总和，包括活性成分)。溶液或分散体的总固体含量还必须具有至少50％的活性成分含量(优选60％，特别优选70％或更高)。如果使用无毒的、药物学上可接受的溶剂如乙醇，非水溶液或悬浮液也是可以的。这些有机溶剂与水的混合物也是可以的。然而，通常，优选纯的水溶液或悬浮液。

特别优选的是即使在高浓度下在水溶液中形成相当低粘度溶液的聚合物，以将喷雾溶液的粘度维持在一定的范围内，在该范围中，即使使用上述高总固体含量时，仍然确保溶液或悬浮液的可接受喷雾行为。合适的聚合物包括：非离子纤维素聚合物，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素；阳离子甲基丙烯酸酯，如E、NE30D、RL、RS；聚乙烯醇；聚环氧乙烷(具有＞100,000分子量(MW)的高分子聚乙二醇)；聚乙烯醇/聚环氧乙烷接枝共聚物(IR)。优选，合适的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、NE30D和聚乙烯醇，或其组合。更优选，合适的聚合物是聚乙烯醇/聚环氧乙烷接枝共聚物(例如，IR，BASF)。

活性成分(优选：醋氨酚)必须以上述的高浓度溶于水或水/有机或纯有机溶剂中。如果(如使用醋氨酚)水溶性不够，优选也可以使用药物悬浮液或分散体。然而，在这种情况中，决定因素是活性成分的粒径分布应当足够细，因为否则则是不利的，即，发生了喷雾溶液中悬浮的活性成分太快沉淀和/或薄膜涂层机的喷嘴被阻塞。优选的粒径为：不超过10％(特别优选不超过5％)的颗粒高于0.25mm，不超过20％(特别优选不超过10％)的颗粒高于0.1mm，并且不超过35％(优选不超过20％)的颗粒高于0.063mm。为了获得更细的粒径，可以在碾磨过程中将药物粉碎(干磨和湿磨是合适的)。

令人惊讶地，发现了根据本发明的薄膜包衣层不仅与片剂粘着地非常好，而且也没有变脆和变粘，并且没有显示出破碎，即使在高达60℃的升高温度下存储过程中。也不存在包衣层与片剂核心的脱离。

以下描述了各种示例性的实施方案。提供这些实施例是为了说明性的目的，并且不应当认为它们缩窄了本发明的范围。

实施例1：用于薄膜包衣的片剂的制造

将由61.8％重量的醋氨酚、12.6％重量的RL、12.6％重量的木糖醇、6％重量的羟丙基甲基纤维素(K100)、6％重量的羟丙基甲基纤维素(K100M)和1.0％重量的200组成的均匀粉末混合物以20kg/h计量至同向旋转双螺杆挤出机中(ZSK-40)并在约140℃的温度下挤出，以产生均匀的、白色熔融物带。尽管仍然处于可塑性状态下，将该熔融物带引入逆向旋转成形辊压延机中，该辊在其表面上具有凹痕，可以从该辊从熔融物带直接形成片剂。所得到的片剂在冷却和修边后具有720mg的平均重量。片剂的表面在某些地方是粗糙和不平坦的。

实施例2：

通过搅拌将具有13％粒径高于0.25nm和68％粒径高于0.063nm的醋氨酚悬浮于水中。在切断搅拌机后，活性成分非常快速地沉淀。将该悬浮液通过胶体磨粉碎和均质。碾磨后，将粉末状的聚合物(IR，BASF)加入该悬浮液中(醋氨酚/IR的质量比＝75∶25)，以产生30％重量的总固体浓度。即使在加入聚合物后，醋氨酚仍然显示出明显的沉淀趋势。然后在薄膜涂层机(Driam)中边连续搅拌边将该悬浮液喷雾在实施例1中所述的片剂上(6kg)。在薄膜涂层上应用30、50、70和90mg醋氨酚后，获取片剂样品。

在所有情况中，观察到涂层与片剂粘附得非常好，尽管纯白色薄膜涂布的片剂表面由于仍然相对大的醋氨酚颗粒而仍然略有粗糙。对于所有形式，薄膜包衣之前和之后，片剂干燥时的损耗为1％重量。

薄膜包衣过程参数：

6kg片剂核心

卷筒速率：12rpm

进风：1200m³/h

进风温度：65℃

喷雾速率：40-45g/min

喷雾压力：4,5巴

实施例3：

通过搅拌将具有1％粒径大于0.25mm，5％粒径大于0.1mm和16％粒径大于0.063nm的醋氨酚悬浮于水中。与实施例2中所用的材料相比，切断搅拌机后，活性成分显示出降低的沉淀趋势。然后将固体的粉末状聚合物(IR，BASF)加入该悬浮液中(醋氨酚/Kollicoat的质量比＝75∶25)，以产生30％重量的总固体浓度。加入聚合物后，醋氨酚几乎没有显示出沉淀的趋势。然后在薄膜涂层机中(Driam)将该悬浮液喷雾在按照实施例1中所述而产生但片剂几何学略有改变的片剂上(6kg)(工艺参数和实施例2中一样)。在将30、50、70、90和120mg醋氨酚应用至薄膜涂层上后，获取片剂样品。在所有情况中观察到片剂上的涂层粘附非常好。纯白色薄膜涂布片剂的表面是光滑而均匀的。

实施例4：片剂的药物溶解

在按照US药典的装置中(USP溶解装置II(Paddle)，USP XXV；37℃，0.01M HCl，50rpm)测定根据实施例1的片剂的药物溶解。在不同的时间间隔通过HPLC测定从片剂释放至含水HCl介质中的活性成分的含量。

没有应用薄膜涂层的片剂

在30分钟后测量的药物溶解：7％

在60分钟后测量的药物溶解：11％

在120分钟后测量的药物溶解：17％

在240分钟后测量的药物溶解：27％

实施例5：薄膜涂布的片剂的药物溶解

在按照US药典的装置中(USP溶解装置II(Paddle)，USP XXV；37℃，0.01M HCl，50rpm)测定根据实施例2的片剂的药物溶解。在不同的时间间隔通过HPLC测定从片剂释放至含水HCl介质中的活性成分的含量。

在薄膜涂层中含有90mg醋氨酚的薄膜涂布的片剂

在30分钟后测量的药物溶解：16％

在60分钟后测量的药物溶解：20％

在120分钟后测量的药物溶解：27％

在240分钟后测量的药物溶解：36％

由于存在于薄膜涂层中的活性成分最初的快速释放，在每个测试间隔的药物溶解速率提高约10％。

实施例6：薄膜涂布的片剂的药物溶解

在按照US药典的装置中(paddle方法，USP XXV；37℃，0.01MHCl，50rpm)测定根据实施例3的片剂的药物溶解。在不同的时间间隔通过HPLC测定从片剂释放至含水HCl介质中的活性成分的含量。

没有应用薄膜涂层的片剂

在30分钟后测量的药物溶解：7％

在60分钟后测量的药物溶解：12％

在120分钟后测量的药物溶解：19％

在240分钟后测量的药物溶解：29％

在360分钟后测量的药物溶解：37％

在480分钟后测量的药物溶解：43％

在薄膜涂层中含有120mg醋氨酚的薄膜涂布的片剂

在30分钟后测量的药物溶解：28％

在60分钟后测量的药物溶解：35％

在120分钟后测量的药物溶解：43％

在240分钟后测量的药物溶解：53％

在360分钟后测量的药物溶解：62％

在480分钟后测量的药物溶解：69％

由于存在于薄膜涂层中的活性成分最初的快速释放，在每个测试间隔的药物溶解速率提高约25％。

实施例7：

按照实施例3进行测试，但是替代IR，使用了基于羟丙基甲基纤维素的固体研制剂，其含有小部分氧化铁彩色颜料。由于含水悬浮液明显较高的粘度，将总固体浓度只调节至20％重量，其结果是喷雾时间增加，同时其他工艺参数保持不变。观察到片剂上的涂层粘附非常好。微红/褐色薄膜涂布片剂的表面光滑而均匀。

实施例8：

按照实施例3进行测试，但是替代IR，使用了基于聚乙烯醇的固体研制剂，其含有小部分二氧化钛色素。由于含水悬浮液略高的粘度，将总固体浓度只调节至25％重量，其结果是喷雾时间增加，同时其他工艺参数保持不变。观察到片剂上的涂层粘附非常好。纯白色薄膜涂布片剂的表面光滑而均匀。

实施例9：

将根据实施例3、7和8制造的薄膜片剂存储于40℃和60℃下的密封玻璃瓶中。1个月后，观察到片剂上没有可见的破裂，没有粘着。通过实施例4中所述的方法测量的药物溶解表明与存储开始时记录的值没有变化。

实施例10：

将根据实施例3制造的薄膜涂布的片剂(薄膜涂层中90mg醋氨酚)取样，借助切片机在片剂的横向获取薄切面，并在显微镜下检测。在图像中薄膜涂层容易与片剂核心区分开来。在图像中测定薄膜涂层为约300微米。涂层悬浮液对粗糙片剂表面的平滑作用特别明显，如也可以从图1、3和4中看到。

实施例11：在HCl和乙醇水溶液中的溶解

以下是研究特定组合物在HCl和20％乙醇水溶液中的溶解速率的示例性方法的描述。相似的方法可以用于研究在40％乙醇水溶液中的溶解速率。

将以下的装置和程序用于在0.01N盐酸和20/40％乙醇水溶液中的溶解：

(I)在0.01N HCl中的溶解

装置：USP溶解装置II(Paddle)

转速：50rpm

介质：0.01N HCl

温度：37℃

对于30h释放测试的取样时间：30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800分钟

样品体积：10mL(无体积替代)

样品准备：按原样使用

分析结束：UV检测，波长280nm

(II)在20％或40％乙醇水溶液中的溶解

装置：USP溶解装置II(Paddle)

转速：50rpm

介质：20％或40％乙醇水溶液

温度：37℃

对于30h释放测试的取样时间：30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800分钟

样品体积：10mL(无体积替代)

样品准备：按原样使用

分析结束：UV检测，波长280nm

III.完整片剂在37℃下0.01 N HCl中的溶解测试

a.)表X中描述了在37℃下0.01N HCl中的快速释放制剂(关于醋氨酚)。表IX描绘了制剂5的核心和外涂层的组成。

表IX：制剂5

表X描绘了氢可酮(X(a))和醋氨酚(X(b))的溶解数据

表X(a)：

    氢可酮药物释放    在0.01 N HCl中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    14    27    43    57    67    76    84    90    94    98    98    98    99    99    99    100

表X(b)

    醋氨酚药物释放    在0.01 N HCl中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    33    39    46    56    64    71    78    85    90    98    100    101    100    100    100    100

b.)表XII中描述了在37℃下0.01N HCl中的缓释制剂(关于醋氨酚)。表XI描绘了制剂6的核心和外涂层的组成。

表XI：制剂6

氢可酮(XII(a))和醋氨酚(XII(b))的溶解数据

表XII(a)

    氢可酮药物释放    0.01 N HCl中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    17    31    46    57    67    75    82    88    91    96    97    98    99    99    99    100

表XII(b)

    醋氨酚药物释放    在0.01 N HCl中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    34    41    47    51    56    60    65    68    71    76    80    84    89    100    100    100

IV.完整片剂在37℃下40％乙醇水溶液中的溶解测试

a.)表XIV中描述了在37℃下40％乙醇水溶液中的缓释制剂(关于醋氨酚)。表XIII描绘了制剂5的核心和外涂层的组成。

表XIII：制剂5

表XIV描绘了氢可酮(XIV(a))和醋氨酚(XIV(b))的溶解数据。

表XIV(a)：

    氢可酮药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    15    33    56    77    90    97    97    97    98    98    99    100    98    99    99    100

表XIV(b)

    醋氨酚药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    31    51    67    82    93    98    99    101    101    101    101    101    101    101    101    102

b.)表XVI中描述了在37℃下40％乙醇水溶液中的缓释制剂(关于醋氨酚)。表XV描绘了制剂8的核心和外涂层的组成。

表XV：制剂8：

表XVI描述了氢可酮(XVI(a))和醋氨酚(XVI(b))的溶解数据

表XVI(a)：

    氢可酮药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    12    24    38    51    62    72    80    85    91    96    99    100    100    102    101    100

表XVI(b)

    醋氨酚药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    600    720    840    1080    1320    1560    1800    0    23    38    47    57    65    73    80    84    90    94    98    100    100    101    101    102

V.磨碎的片剂(磨咖啡机60sec)在37℃下40％乙醇水溶液中的溶解测试

在家用磨咖啡机中，在～20,000-50,000rpm下将3片挤出片剂研磨60sec。收集粉末，并将与一片片剂相等含量的粉末转移至溶解瓶中，用于释放测试。

为了测定样品的粒径分析，收集粉末并通过具有355μm目径的筛网来过筛。将通过筛网的材料通过具有63μm目径的筛网再次过筛。获得以下的部分：

部分1：粒径＞355μm(～粉末总量的20％)

部分2：粒径＞63μm且＜355μm(～粉末总量的66％)

部分3：粒径＜63μm(～粉末总量的14％)

a.)表XVII中描述了在37℃下40％乙醇水溶液中的快速释放制剂(关于醋氨酚)。以下描绘了氢可酮(XVII(a))和醋氨酚(XVII(b))的溶解数据。

表XVII(a)：

    氢可酮药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    56    75    92    99    101    101    100    101    100

表XVII(b)：

    醋氨酚药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    51    69    87    94    97    97    97    97    97

b.)表XVIII中描述了在37℃下40％乙醇水溶液中的缓释制剂(关于醋氨酚)。以下描绘了氢可酮(XVIII(a))和醋氨酚(XVIII(b))的溶解数据。

表XVIII(a)：

    氢可酮药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    42    56    74    84    91    96    98    100    100

表XVIII(b)：

    醋氨酚药物释放    在40％EtOH中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    33    45    62    73    80    84    87    88    89

VI.完整片剂在4℃下0.01N HCl中的溶解测试

a.)表XIX中描述了在4℃下0.01 N HCl中的快速释放制剂(关于醋氨酚)。以下描绘了氢可酮(XIX(a))和醋氨酚(XIX(b))的溶解数据。

表XIX(a)：

    氢可酮药物释放    在0.01 N HCl中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    0    5    15    24    30    36    42    45    49

表XIX(b)：

    醋氨酚药物释放    在0.01N HCl中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    16    23    30    34    36    39    41    43    44

b.)表XX中描述了在4℃下0.01N HCl中的缓释制剂(关于醋氨酚)。以下描绘了氢可酮(XX(a))和醋氨酚(XX(b))的溶解数据。

表XX(a)：

    氢可酮药物释放    在0.01N HCl中    测试时间点(min)    平均％

    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    2    8    17    23    28    32    37    41    44

表XX(b)：

    醋氨酚药物释放    在0.01N HCl中    测试时间点(min)    平均％    0    30    60    120    180    240    300    360    420    480    0    13    17    21    24    26    28    30    31    33

VIII.表面粗糙度

挤出片剂的涂层导致片剂表面明显平滑，如在图1中可看到的：

为了测定表面粗糙度的变化，沿着短轴将涂布和未涂布的片剂分成两半。将该横截面的表面进行研磨，以获得平滑的表面。使用横截面的光学显微照片来测定平均表面粗糙度。为了分析，如图2中所示的，使用了中心线平均值方法(CLA)，其中测定了平均高度/离开中心线的单位长度。将中心线置于显微照片中，使得线上和线下的面积大致相等。

根据以下等式，使用均匀间隔位置的样品来计算CLA：

$\mathrm{CLA}=R_a=\frac{\mathrm{\Sigma h}}{n}=\frac{h_1+h_2+...+h_n}{l}$

总长1为4.69nm，增量之间的距离为68μm。对于未涂布的制剂，(N＝69)时，CLA＝0.56，如图3中所示的。而对于涂布的制剂，(N＝69)时，CLA＝0.15，如图4中所示的。

IX.对于不同涂层厚度的完整片剂在37℃下0.01N HCl中的溶解测试

a.)表XXII和XXIII中描述了对于不同的制剂9-12，在37℃下0.01N HCl中的缓释制剂(关于醋氨酚)。表XXI中描绘了制剂的组成。

 表XXI： 制剂  制剂9  制剂10  制剂11  制剂12 组成 涂层  60％醋氨酚  12,6％ Eudragit  RL-PO  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.USP 2208  Type V 100  (Methocel K100)  6,0％ Hypromellose  Ph.Eur.2208 Type V  20000  (Methocel K100M)  12,6％木糖醇Ph.  Eur./NF Typ Xylisorb  90  1,8％氢可酮  1％Aerosil 200Ph.  Eur./NF  60％醋氨酚  12,6％Eudragit  RL-PO  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.USP 2208  Type V 100  (Methocel K100)  6,0％ Hypromellose  Ph.Eur.2208 Type V  20000  (Methocel K100M)  12,6％木糖醇Ph.  Eur./NF Typ Xylisorb  90  1,8％氢可酮  1％ Aerosil 200 Ph.  Eur./NF  50,0mg醋氨酚  16,0mg Kollicoat IR  60％醋氨酚  12,6％Eudragit  RL-PO  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.USP 2208  Type V 100  (Methocel K100)  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.2208 Type V  20000  (Methocel K100M)  12,6％木糖醇Ph.  Eur./NF Typ Xylisorb  90  1,8％氢可酮  1％ Aerosil 200 Ph.  Eur./NF  85,0mg醋氨酚  27,2mg Kollicoat IR  60％醋氨酚  12,6％Eudragit  RL-PO  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.USP 2208  Type V 100  (Methocel K100)  6,0％Hypromellose  Ph.Eur.2208 Type V  20000  (Methocel K100M)  12,6％木糖醇Ph.  Eur./NF Typ Xylisorb  90  1,8％氢可酮  1％ Aerosil 200 Ph.  Eur./NF  120,0mg醋氨酚  38,39mg Kollicoat IR 总重  833mg  899mg  945,2mg  991,39mg

 表XXII： 氢可酮 药物释放  制剂9  制剂10  制剂11  制剂12 测试点 (min)  平均％  平均％  平均％  平均％ 0 30 60 120 180 240 300 360 420 480  0  21  30  42  51  58  64  69  74  78  0  20  30  43  53  60  67  72  77  81  0  19  30  44  54  62  68  74  79  83  0  16  28  43  53  61  67  73  78  82 表XXIII： 醋氨酚 药物释放  制剂9  制剂10  制剂11  制剂12 测试点 (min)  平均％  平均％  平均％  平均％

  0  30  60  120  180  240  300  360  420  480  0  7  11  17  22  26  30  33  36  39  0  15  19  25  29  33  36  39  42  45  0  19  23  29  33  37  40  42  45  48  0  22  26  32  36  40  43  45  48  51

X.没有涂层的完整片剂在37℃下0.01N HCl中的溶解测试

a.)表XXV中描述了在37℃下0.01N HCl中的快速释放制剂(关于醋氨酚)。表XXIV描述了制剂13的核心的组成。

表XXV：制剂13

以下描述了氢可酮(XXV(a))和醋氨酚(XXV(b))的溶解数据：

表XXV(a)：

  氢可酮药物释放  在0.01N HCl中  测试时间点(min)  平均％  0  30  60  120  180  240  300  360  420  480  600  720  840  1080  1320  1560  1800  0  28  38  50  62  72  80  88  95  98  100  98  97  97  97  97  98

表XXV(b)：

  醋氨酚药物释放  在0.01N HCl中  测试时间点(min)  平均％  0  30  60  120  180  240  300  360  420  480  600  720  840  1080  1320  1560  1800  0  13  19  27  41  54  66  79  88  95  105  106  104  104  104  104  104

b.)表XXVII中描述了在37℃下0.01N HCl中的缓释制剂(关于醋氨酚)。表XXVI描述了制剂13的核心的组成。

表XXVI：制剂14

以下描述了氢可酮(XXVII(a))和醋氨酚(XXVII(b))的溶解教据：

表XXVII(a)：

  氢可酮药物释放  在0.01N HCl中  测试时间点(min)  平均％  0  30  60  120  180  240  300  360  420  480  600  720  840  1080  1320  1560  1800  0  30  42  54  65  72  79  88  94  96  99  101  100  100  100  100  100

表XXVII(a)：

  醋氨酚药物释放  在0.01N HCl中  测试时间点(min)  平均％

  0  30  60  120  180  240  300  360  420  480  600  720  840  1080  1320  1560  1800  0  11  17  25  31  36  42  48  53  56  63  69  74  91  99  104  103

实施例12：比较测试制剂相对于对照的生物利用度

研究的目的是比较两种测试制剂15和16与参考对照片剂的生物利用度。研究设计包括21名个体的单剂量、快速、开放标签、三阶段、交叉研究。方案A包括一片制剂15；方案B包括一片制剂16；方案C包括一片对照1。在研究第1天给药后的0、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小时时收集血样。下表XXVIII说明了测试制剂15、16和对照1的组成。还可以参见图5和6，这是制剂15、16和对照1的平均氢可酮和醋氨酚浓度。制剂5，7和15基本上彼此相同，然而，基于测试和实验的不同编号，将它们不同编号。相似地，制剂6、8和16基本上彼此相同，然而，基于测试和实验的不同编号，将它们不同编号。还相似的是，对照1和2基本上彼此相同，然而，基于测试和实验的不同编号，将它们不同编号。在本发明的一个实施方案中，优选的剂型是制剂15，因为制剂15提供了比制剂16更好的混合特性，对于重酒石酸氢可酮五半水合物和HPMC的混合和所有成分的混合都是如此。此外，制剂15混合物提供了比制剂16更好的流动至挤出机中的特性。此外，制剂15提供了比制剂16更好的直接成型特性，因为制剂15没有制剂16粘。此外，预期制剂15具有比制剂16更好的滥用制止性。

表XXVIII：

以下的表XXIX中描述了制剂15、16和对照1的初步药物动力学参数：

表XXIX：

以下的表XXX中显示了制剂15和16相对于对照1的初步相对生物利用度：

表XXX：

^*最小平方的反对数表示对数。

+最小平方的差异(测试减去参照)的反对数表示对数。

基于初步数据，对于C_max和AUC_∞，两种测试制剂15和16与对照1是生物等价的。与对照1相比较，测试制剂15和16的氢可酮吸收的最初速率略缓。

实施例13：体外药物释放特征：

研究了以下表XXXI中所示的制剂17和18的体外药物释放特征，并将该特征与未涂布的核心VM-1和对照2的相比较，如图7(a)和(b)中所示。

表XXXI：

实施例14：通过熔体挤出、修边和薄膜涂层制造片剂：

对于根据表XXXII的每个实例，制备含有所有成分的均匀粉末混合物。在实例14A至16A的情况中，进行两个步骤的混合，以确保低剂量的API成分(重酒石酸氢可酮2.5-水合物)在最终混合物中的均匀分布。混合方法描述于表XXXIII中。在实例14A-16A的情况中，对于重酒石酸氢可酮2.5-水合物的含量均匀性，分析了在挤出之前来自每个最终粉末混合物的总数5个粉末样品。

表XXXII描绘了挤出前的粉末混合物和最终的挤出片剂(熔体挤出和直接成型后)的组成。根据US药典(USP，NF)和/或欧洲药典(Ph.Eur)所示来测试和释放所有成分。

表XXXII：

表XXXIII：实施例14-17的混合方法

将来自实施例14B-17B的最终混合物以恒定的进料速率在同向旋转双螺杆挤出机中定量。将离开挤出机喷嘴的均匀的、白色的含药物熔融物通过在两个反向旋转的滚筒之间的压延直接成型成细长的片剂，这两个滚筒在其表面上具有根据表XXXIV中所示大小的凹坑。熔体挤出和压延的工艺参数设定列于表XXXIV中。

表XXXIV描绘了熔体挤出和直接成型(压延)过程：

  工艺参数设定  实施例14C  实施例15C  实施例16C  实施例17C  挤出机  (螺杆直径)  18mm  18mm  18mm  40mm  片剂大小(压延滚筒凹  坑大小)(长/宽/高)  19.0/6.9/  3.0mm  20.0/5.9/  2.5mm  17.5/7.97/  7.6mm  19.0/6.9/  3.0mm  挤出温度(熔融物温度)  129℃  124℃  140℃  140℃  压延机温度  11℃  20℃  11℃  11℃  挤出产量  1.5kg/h  1.5kg/h  1.5kg/h  25kg/h  批量大小  12kg  12kg  3kg  50kg

将根据实施例14C、15C和17C的片剂转移至Driam600薄膜涂层机中。在第一个步骤中，将片剂以最大的转速在涂层机中翻转，以将片剂抛光并除去压延成型过程中产生的围绕在片剂周围的seems。从片剂除去的这种物质是从涂层滚筒和废气中除去的。该“修边”步骤后，在相同的涂层机中直接开始片剂的薄膜涂层。在实施例16C的情况中，一旦完成了边缘和seems的去除，将片剂置于密闭的不锈钢容器中，并且旋转10分钟。然后将片剂在筛网上脱尘并转移至相同的Driam薄膜涂层机中，这与其他实施例的情况相同。薄膜涂层的组成以及修边步骤和随后的薄膜涂层的工艺参数设定列于表XXXV中。

表XXXV描绘了压延后片剂的修边。

表XXXV：

 工艺参数设定  实施例14D  实施例15D  实施例16D  实施例17D Driam薄膜涂层机中的修 边时间  20min.  94min.  -  60min. 不锈钢滚筒中的修边时间  -  -  10min.  - 滚筒温度  25℃  25℃  25℃  25℃ 修边后的片剂重量 (平均)  684.3mg  536.4mg  840.7  716mg 醋氨酚药物含量/片 (根据组成和平均片剂重计 算的)  382.5mg  350.8mg  500.4mg  442.5mg 重酒石酸氢可酮2.5水合 物含量/片(根据组成和平 均片剂重计算的)  15.0mg  15.0mg  15.1mg  - 批量大小  4.9kg  6.5kg  1kg  7.8kg

通常通过以下步骤准备实施例14E-16E的薄膜涂层悬浮液的制造：首先，在室温下的搅拌过程中将醋氨酚分散于水中。向该悬浮液中，加入聚合物(IR)，并继续搅拌直至形成均匀的悬浮液。将该悬浮液直接用于薄膜涂层。在整个薄膜涂层过程中持续搅拌。对于实施例14E-17E，使用了即可使用的醋氨酚粉末(Rhodia，醋氨酚“细粉”)。没有进行另外的过筛或微粉化。薄膜涂层悬浮液的组成概括于表XXXVI中。

表XXXVI描绘了薄膜涂层悬浮液的组成

表XXXVI：

在Driam 600薄膜涂层机中进行修边片剂的薄膜涂层。加工条件、参数设定和来自薄膜涂层片剂的数据列于表XXXVII中。在所有实施例14F-17F的情况中，在薄膜涂层主要阶段过程中的不同时间点取样。这是用来研究不同含量的涂层厚度对醋氨酚和重酒石酸氢可酮两种药物从薄膜涂层片剂中释放出来的影响。薄膜涂层主要阶段的喷雾速率是蠕动泵计量醋氨酚/IR悬浮液的最大速率。更高的喷雾速率应当是可以的。

表XXXVII描绘了薄膜涂层加工条件

表XXXVII：

通常，本发明特定的优选实施方案提供了用于递送药物(特别是滥用药物)的剂型和方法，其特征在于耐溶剂提取；捣碎(tampering)、粉碎或研磨，并且提供最初爆发性的药物释放，接着长时间的可控药物释放。

此外，如以下表XXXVIII中所示，在一个优选的实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物，其含有：(a)氢可酮，其药物学上可接受的盐或水合物，和(b)醋氨酚或布洛芬。在该实施方案中，至少75％所有的氢可酮，其药物学上可接受的盐或水合物在核心中，而醋氨酚或布洛芬在非核心层中。此外，该组合物适用于以每日3、2或1次口服给药于人。优选，超过90％的氢可酮，其药物学上可接受的盐或水合物在核心中。更优选，基本上所有的氢可酮，其药物学上可接受的盐或水合物在核心中。在另一个实施方案中，核心还含有醋氨酚或布洛芬。更优选，核心还含有醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至10.4ng/mL/mg的Cmax。再一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。剂型的其他实施方案包括约5-20mg重酒石酸氢可酮五半水合物和约400-600mg醋氨酚。剂型的再一个实施方案包括10-15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和约500-600mg醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于重酒石酸氢可酮五半水合物为零级或一级。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的其他实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂或赋形剂混合物，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。最优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。在另一个实施方案中，可以通过另一种方法制备非核心层，或片剂涂层。在该方法中，通过挤出分开制造薄膜涂层并将挤出物成型成薄片。在核心制造过程中将该薄片引入压延机中。该方法尤其适于厚的涂层(节省长的喷雾涂层时间)并且是无溶剂方法。该技术也称为Xellex技术。

在另一个示例性实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物，其含有：(a)核心层中的滥用相关的药物，其药物学上可接受的盐或水合物，和非滥用相关药物或其药物学上可接受的盐，和(b)非核心层中的非滥用相关药物，其药物学上可接受的盐或水合物。优选，该组合物的特征在于以下的至少一个特征：

i)在体外于37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从组合物中提取出来的滥用相关药物的量低于或等于在体外于37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的滥用相关药物的量的1.5倍，

ii)如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测定仪测量的，组合物在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破裂，

iii)在体外溶解测试的第一个小时过程中，组合物释放至少20％的滥用相关药物和不超过45％的滥用相关药物，并且优选在体内测试的第一个小时过程中也是如此，

iv)组合物在单次剂量后1至2小时内释放治疗有效剂量的非滥用相关药物，

v)组合物在单次剂量后的1小时和12小时时释放治疗有效剂量的非滥用相关药物和/或滥用相关药物，

vi)在组合物中，通过磨咖啡机在20,000-50,000rpm下将组合物研磨1分钟时，与完整片剂相比较，在40％乙醇水溶液中37℃下一小时，研磨后的滥用相关药物的释放提高低于2至3倍，

vii)研磨时，如通过筛分试验所测量的，组合物含有以下粒径：对于约20％部分，粒径为约2cm至约355微米，对于约66％部分，粒径为大于约63微米至小于约355微米，以及对于约14％部分，粒径为小于约63微米，或

viii)组合物基本上是光滑的，其中中心线平均值(CLA)为约0.1至约0.6，优选约0.1至约0.4，最优选约0.1至约0.2。

在该组合物中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物的量为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约70％至约130％。在另一个实施方案中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物的量为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约70％至约90％。在另一个实施方案中，在37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从制剂中提取出来的滥用相关药物为37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的药物的量的约75％至约90％。

本发明的另一个实施方案提供了具有核心层和非核心层的药物组合物。在该组合物中，核心层包含由以下物质组成的混合物：(a)至少一种阿片样物质；和(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。非核心层含有至少一种非阿片样物质止痛药。此外，将这些组合物进行改进，使得可用于以每日3、2或1次口服给药于人。优选，核心层还含有至少一种非阿片样止痛药。在优选的实施方案中，组合物的特征在于以下的至少一个特征：

i)在体外于37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从组合物中提取出来的滥用相关药物的量低于或等于在体外于37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的滥用相关药物的量的1.5倍，

ii)如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测定仪测量的，组合物在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破裂，

iii)在体外溶解测试的第一个小时过程中，组合物释放至少20％的滥用相关药物和不超过45％的滥用相关药物，并且优选在体内测试的第一个小时过程中也是如此，

iv)组合物在单次剂量后1至2小时内释放治疗有效剂量的非滥用相关药物，

v)组合物在单次剂量后的1小时和12小时时释放治疗有效剂量的非滥用相关药物和/或滥用相关药物，

vi)在组合物中，通过磨咖啡机在20,000-50,000rpm下将组合物研磨1分钟时，与完整片剂相比较，在40％乙醇水溶液中37℃下一小时，研磨后的滥用相关药物的释放提高低于2至3倍，

vii)研磨时，如通过筛分试验所测量的，组合物含有以下粒径：对于约20％部分，粒径为约2cm至约355微米，对于约66％部分，粒径为大于约63微米至小于约355微米，以及对于约14％部分，粒径为小于约63微米，或

viii)组合物基本上是光滑的，其中中心线平均值(CLA)为约0.1至约0.6，优选约0.1至约0.4，最优选约0.1至约0.2。

在一个实施方案中，阿片样物质选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，及其盐、水合物和混合物。此外，非阿片样物质止痛药选自醋氨酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、新芬太尼、苏林酸、干扰素α，及其盐、水合物和混合物。优选，阿片样物质是氢可酮，而非阿片样物质止痛药是醋氨酚或布洛芬。更优选，阿片样物质是氢可酮，而非阿片样物质止痛药是醋氨酚。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的其他实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至10.4ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于氢可酮为零级或一级。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂或赋形剂混合物，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。最优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了具有核心和非核心层的药物组合物。在该组合物中，核心层包含由以下物质组成的混合物：(a)至少一种阿片样物质和至少一种第一非阿片样物质止痛药；和(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。非核心层含有至少一种第二非阿片样物质止痛药。此外，这些组合物适用于以每日3、2或1次口服给药于人。在该实施方案中，优选，阿片样物质含有氢可酮，而第一种和第二非阿片样止痛药含有醋氨酚或布洛芬。更优选，阿片样物质含有氢可酮，而第一种和第二非阿片样物质止痛药含有醋氨酚。此外，在该实施方案中，非核心层含有：(a)醋氨酚；和(b)至少一种改变速率的药物学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。优选，聚合物或共聚物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷及其组合。更优选，聚合物或共聚物选自：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇，或其组合。再更优选，聚合物或共聚物选自：聚乙烯醇和聚环氧乙烷接枝共聚物。此外，在该实施方案中，醋氨酚与速率控制聚合物或共聚物或其组合的比例为约1∶1至约10∶1。更优选，醋氨酚与速率控制聚合物或共聚物或其组合的比例为约3∶1至约5∶1。如本发明中所提供的，在一个优选的实施方案中，非核心层具有至少一个以下的特征：

(a)在40℃、75％相对湿度下在感应密封的HDPE瓶子中，3个月后基本上没有破裂；

(b)基本上是干的(不粘)；

在0.01N HCl中在37℃下提供快速溶解以暴露核心层，在给药于人患者20分钟内释放非核心层中的至少80％的醋氨酚；或

(c)给制剂提供白色的着色，而没有另外的色素。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，在1小时时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案中，如制剂15，对于氢可酮，剂型产生约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg的C1。

在特定的其他实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，对于氢可酮，药物组合物在1小时时产生约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的血浆浓度(C1)，对于醋氨酚，C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选的实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg的C1，对于醋氨酚，约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg的C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约3.63μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.18μg/mL至约2.76μg/mL的联合C1。

在特定的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.79μg/mL的联合C1。在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了约1.38μg/mL至约2.23μg/mL的联合C1。

在优选的实施方案中，单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚后，对于氢可酮和醋氨酚，剂型产生了1.80±0.42μg/mL的联合C1，对于落入约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，具有95％的置信区间。对于优选实施方案和对照，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1的95％置信区间是重叠的。对于对照，按照单剂量的15mg重酒石酸氢可酮五半水合物和500mg醋氨酚给药于人患者后，对于氢可酮和醋氨酚的联合C1平均值的95％置信区间为约1.46至1.96μg/mL。对照提供了足够血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质止痛药，以在给药后约1小时内提供了疼痛强度的降低。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。优选，给药于人患者时，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的Cmax。在另一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：单次剂量后，对于氢可酮，约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg的Cmax。再一个实施方案中，药物组合物产生特征如下的血浆特征：对于氢可酮，约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg的Cmax，和对于醋氨酚，约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg的Cmax。

在特定的实施方案中，将含有约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物和约500mg醋氨酚的单剂量给药于禁食中的患者时，优选呈现出以下的药物动力学特征。给药于人患者时，对于氢可酮，剂型产生约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg的AUC。在另一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg的AUC。再一个实施方案中，对于氢可酮，剂型产生约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg的AUC，对于醋氨酚，剂型产生约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg的AUC。优选，在该实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有两阶段释放特征，并且其中对于体外释放速率的每个阶段，对于醋氨酚为零级或一级，而对于氢可酮为零级或一级。

给药于健康的北美或西欧人群时，特别是将制剂改进以适于，或打算用于，按照需要每12小时给药于人时，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约20-45％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约20-45％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在0.01N HCl中，在50rpm、37℃下，在约1小时内约25-35％的氢可酮在体外从药物组合物中释放出来，在约1小时内约25-35％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

此外，在另一个实施方案中，在约8小时至约12小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约6小时至约8.5小时内，至少60％至约99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约8小时至约11小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约8小时至约11小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在另一个实施方案中，在约9小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约9小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在约10小时至约12小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约10小时至约12小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。另一个实施方案中，在约11小时至约12小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约11小时至约12小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。再一个实施方案中，在少于约13小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约13小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

然而，将制剂的缓释剂型改进以适于，或打算用于按照需要每日两次给药于人时，那么在约18小时至约23小时内，至少90％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约18小时至约23小时内，至少90％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约20小时至约25小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约20小时至约25小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约21小时至约22小时内，至少95％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约21小时至约22小时内，至少95％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在约22小时至约26小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在约22小时至约26小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。在缓释制剂的另一个实施方案中，在少于约27小时内，至少99％的氢可酮从药物组合物中释放出来，和在少于约27小时内，至少99％的醋氨酚在体外从药物组合物中释放出来。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中核心层含有能够控制药物释放的赋形剂或赋形剂混合物，而非核心层含有能够立即释放药物的赋形剂。此外，在优选的实施方案中，通过熔体挤出接着将含药物的熔融物直接成型来制造核心层，将非核心层喷雾涂布在核心层上。最优选，该组合物含有约500mg醋氨酚和约15mg的重酒石酸氢可酮五半水合物。

在优选的实施方案中，组合物的特征在于以下的至少一个特征：

i)在体外于37℃下一小时内通过40％乙醇水溶液从组合物中提取出来的氢可酮含量低于或等于在体外于37℃下一小时内通过0.01N盐酸提取出来的滥用相关药物的量的1.5倍，

ii)如通过“Pharma Test PTB 501”硬度测定仪测量的，组合物在150牛顿，优选300牛顿，更优选450牛顿，再更优选500牛顿力下没有破裂，

iii)在体外溶解测试的第一个小时过程中，组合物释放至少20％的氢可酮和不超过45％的氢可酮，并且优选在体内测试的第一个小时过程中也是如此，

iv)组合物在单次剂量后1至2小时内释放治疗有效剂量的醋氨酚，

v)组合物在单次剂量后的1小时和12小时时释放治疗有效剂量的醋氨酚和/或滥用相关药物，

vi)在组合物中，通过磨咖啡机在20,000-50,000rpm下将组合物研磨1分钟时，与完整片剂相比较，在40％乙醇水溶液中37℃下一小时，研磨后的氢可酮的释放提高低于2至3倍，

vii)研磨时，如通过筛分试验所测量的，组合物含有以下粒径：对于约20％部分，粒径为约2cm至约355微米，对于约66％部分，粒径为大于约63微米至小于约355微米，以及对于约14％部分，粒径为小于约63微米，或

viii)组合物基本上是光滑的，其中中心线平均值(CLA)为约0.1至约0.6，优选约0.1至约0.4，最优选约0.1至约0.2。

之前详细的描述和附随的实施例只是说明性的并未认为是限制本发明的范围，该范围只受所附权利要求及其等价物的限定。对公开的实施方案的各种变化和改变是本领域技术人员显而易见的并且是本发明的一部分。可以进行这样的变化和改变，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间产物、合成、制剂和/或使用方法相关的那些，而没有脱离其精神和范围。