利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备方法

摘要

利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备方法，涉及一种催化剂的制备方法。通过氯甲基化反应制得5-氯甲基水杨醛(产物1)，回流反应得到王氏树脂基-对甲基水杨醛(产物2)；制得手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚(产物3)，制得王氏树脂固载手性Salen配体(产物4)，将产物4与Co(OAc)

说明书

技术领域

本发明涉及一种催化剂的制备方法，特别是涉及利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备方法。

背景技术

从现在的市场格局来看，2002年全球500种畅销药物中手性化学品药物有289种，占59％。专家预测，2005年世界手性化学品药物总销售额将达1720亿美元，2010年可望超过2500亿美元。而随着手性技术的日臻成熟，世界手性药物市场以前所未有的速度迅猛发展，手性化学品占总药物化学品需求的比例将从61％上升到70％左右。观察手性药物市场，可以发现其呈现逐年稳定而迅速增长态势。在1993年，手性药物的全球销售额只有330亿美元；1994年为452亿美元；1998年达到867亿美元；1999年为963亿美元(也有资料统计为1150多亿美元)；2000年为1330亿美元。至2003年，手性药物市场每年以8％的速度递增。中国目前的药物市场居全球第7位，居于美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。中国将随着人们对用药安全、高效等方面要求的不断提高，对手性药物的需求逐年增长。王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂是重要的手性缘化合物，从立体结构上，具有光学活性特征，因而具有立体选择性和手性识别的功能；在立体控制合成有机化合物方面是一类极有价值的催化剂，通过手性环氧氯丙烷为反应起始物，可以得到很多有用的高光学纯度药物中间体。手性环氧氯丙烷在工业上的重要应用是合成肉毒碱。研究发现，L-肉毒碱具有生理活性，可作为食品营养强化剂和 治疗用药物，而D-肉毒碱对肉碱乙酰转移酶和肉碱脂肪转移酶有竞争性抑制作用，因此L-肉毒碱的制备和应用更引起人们的关注。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备方法，用该方法制取的催化剂，固载载体对催化活性中心离子的影响较小，王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂用于手性环氧氯丙烷生产过程中可以回收重新利用，降低成本，能够产生环境保护和经济上的双重效益。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备方法，该方法包括：首先将氯化氢气体与多聚甲醛和水杨醛通过氯甲基化反应制得5-氯甲基水杨醛(产物1)，利用烷基化反应，将5-氯甲基水杨醛加入王氏树脂溶解液中，以二氯乙烷为溶剂，回流反应得到王氏树脂基-对甲基水杨醛(产物2)；在四氢呋喃(THF)溶剂和N₂保护条件下，将产物2与(R，R)-环己二胺回流反应制得手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚(产物3)，将产物3与3，5-二叔丁基水杨醛回流反应制得王氏树脂固载手性Salen配体(产物4)，将产物4与Co(OAc)₂·4H₂O回流反应制得王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅱ)配合物(产物5)，将产物5在LiCl催化条件下氧化得到王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂(产物6)；产物6为丝织包覆状球体；产物6用于手性环氧氯丙烷的水解拆分，重复使用5次，所得产物转化率为47.5％，e.e.值为96.8％。

所述的利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备的方法，该方法采用王氏树脂为固载基体。

所述的利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备的方法，该方法采用制备的5-氯甲基水杨醛为初始链接物。

所述的利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备的方法，该方法在手性环氧氯丙烷生产工艺过程中王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂可以回收重新利用。

所述的利用王氏树脂固载手性Salon-Co(Ⅲ)催化剂的制备的方法，该方法制备的催化剂为王氏树脂基丝织包覆状球体。

本发明的优点与效果是：

1.本方法提出了一种既经济又环保的王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂生产方法，产品质量高，附加值高，同时在手性环氧氯丙烷拆分工艺过程中王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂可以回收重新利用，能够给企业带来环境保护和经济效益双丰收。

2.采用王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂，能够使设备投资降低，生产手性环氧氯丙烷的成本降低，且不造成二次污染，可达到节能减排之目的。

附图说明

图1为本发明的工艺流程方框图；

图2为本发明的产物IR谱图；

图3为本发明的产物SEM分析图像(×500)图；

图4为本发明的产物SEM分析图像(×1000)图。

注：本发明的图2-图4为产物状态的分析示意图或照片，图中文字或影相不清晰并不影响对本发明技术方案的理解。

具体实施方式

下面参照附图对本发明进行详细说明。

1.本发明的基本原理：(王氏树脂固载Salen-Co(Ⅲ)配合物的合成路线)

将氯化氢气体与多聚甲醛和水杨醛通过氯甲基化反应制得5-氯甲基水杨醛(产物1)，利用Friedel-Crafts烷基化反应机理，将产物1与王氏树脂反应制得王氏树脂-对甲基水杨醛(产物2)。利用羰基的亲核加成缩合反应，将产物2与(R，R)-环己二胺反应制得手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚(产物3)，将产物3与3，5-二叔丁基水杨醛回流反应制得王氏树脂固载手性Salen配体(产物4)。利用络合氧化反应原理，将产物4与Co(OAc)₂·4H₂O回流反应制得王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅱ)配合物(产物5)，将产物5在LiCl催化条件下氧化得到王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂。

2.本发明的基本方案：

第一步是以氯化氢气体与多聚甲醛和水杨醛为原料，通过氯甲基化反应制备5-氯甲基水杨醛；

第二步是以5-氯甲基水杨醛与王氏树脂为原料，通过Friedel-Crafts烷基 化反应制得王氏树脂-对甲基水杨醛；

第三步是以王氏树脂-对甲基水杨醛与(R，R)-环己二胺为原料，通过羰基的亲核加成缩合反应制得手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚；

第四步是以手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚与3，5-二叔丁基水杨醛为原料，通过羰基的亲核加成缩合反应制得王氏树脂固载手性Salen配体；

第五步是以王氏树脂固载手性Salen配体与Co(OAc)₂·4H₂O为原料，通过络合反应制得王氏树脂固载手性Sal en-Co(Ⅱ)配合物；

第六步是将王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅱ)配合物，在LiCl催化条件下氧化得到王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂。

3.本发明的技术方法：

本发明根据氯甲基化、Friedel-Crafts烷基化、羰基的亲核加成缩合、络合以及催化氧化反应机理，采用氯化氢气体、多聚甲醛、水杨醛、王氏树脂、(R，R)-环己二胺、3，5-二叔丁基水杨醛、Co(OAc)₂·4H₂O等为原料，制备得到王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂。

4.本发明具体的实施方案：

4.1 5-氯甲基水杨醛(产物1)的合成：

称取12.6g(0.42mol)多聚甲醛，投入到盛有80mlNaOH溶液的三口瓶中，在60℃下加热解聚，解聚后，稍微冷却后，一次性加入170ml浓盐酸和41ml(0.42mol)水杨醛，加转子搅拌，通入干燥的HCl气体，保持水浴温度在30℃，反应1h后开始出现白色絮状物，继续反应2h后，停止反应。将反应物在39℃下静置24h后，用砂芯滤器抽滤，去除滤液，取滤渣溶于乙醚(150ml)，溶液用布氏漏斗抽滤去除白色悬浮物，滤液倒入分液漏斗中静置分液，去除红油层。用饱和食盐水将上层清液的pH值调至中性后，将50g无水硫酸镁投入到溶液中进行干燥，放置过夜，用锥形玻璃漏斗过滤滤除干燥剂，将滤液倒入蒸馏烧瓶中蒸馏(蒸 馏温度48℃)，蒸出约2/3体积的乙醚后，移入-20℃的冰箱中冷冻2h，迅速用布氏漏斗抽滤后，用加热到30~60℃的石油醚洗涤滤渣三次。固体物质移入真空干燥箱中真空干燥12h至恒重，得到产物1，经IR谱图分析和SEM分析，证明产品为5-氯甲基水杨醛，呈无色针状晶体。

4.2 王氏树脂基-对甲基水杨醛(产物2)的制备：

取13.92g(58.0mmol)王氏树脂(200~400目)，2g无水AlCl₃，投入盛有55mlCH₂Cl₂与4ml硝基苯的混合溶剂的三口瓶中搅拌，在温度23℃下溶胀30~60min。在100ml烧杯中用10ml CH₂Cl₂溶解1g(58.0mmol)5-氯甲基水杨醛后，用125ml滴液漏斗将其缓慢滴加入上述混合物，在温度68℃下加热回流2~3h。冷却至室温后过滤，固体物质依次用1mol/L的盐酸、甲醇、蒸馏水和甲醇洗涤。洗完后将固体物质在索氏提取器中在温度59℃下用甲醇抽提12h，移入真空干燥箱中在温度35℃下真空干燥8h后得到产物2，产品为明黄色颗粒，经IR谱图分析，产品为王氏树脂基-对甲基水杨醛。

4.3 手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚(产物3)制备：

将3.4g王氏树脂基-对甲基水杨醛投入盛有20ml四氢呋喃(THF)的三口瓶中搅拌，在温度66℃下溶胀30~60min，一次性加入0.35g(3.0mmol)(R，R)-环己二胺在N₂保护、温度49℃的条件下回流反应2h，反应停止后用砂芯滤器抽滤，滤渣在索氏提取器中在温度59℃下用甲醇抽提10~12h，固体物质移入真空干燥箱中在温度35℃下真空干燥12h，得到产物3，产品为明黄色颗粒，经IR谱图分析，产品为手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚(产物3)。

4.4 王氏树脂固载手性Salen配体(产物4)的合成：

将3.6g手性王氏树脂亚甲基-3-(1′-亚胺-2′-胺)环己基-苯酚投入盛有60ml四氢呋喃(THF)的三口瓶中搅拌，在温度66℃下溶胀30~60min，一次性加入0.7g(3.0mmol)3，5-二叔丁基水杨醛，在N2保护、温度59℃的条件下回流反 应2h，停止回流后用砂芯滤器抽滤，滤渣在布氏漏斗中在温度81℃下用甲醇抽提10~12h，固体物质移入真空干燥箱中在温度35℃下真空干燥12h，得到产物4，产品为明黄色颗粒，经IR谱图分析，产品为王氏树脂固载手性Salen配体。

4.5 王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅱ)配合物(产物5)的制备：

将4.2g王氏树脂固载Salen配体投入盛有60ml四氢呋喃(THF)的三口瓶中搅拌，在温度59℃下溶胀30~60min，一次性加入1.1g(4.5mmol)Co(OAc)2·4H2O，在N2保护、温度597℃的条件下回流反应2h，得到产物5。

4.6 王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)配合物(产物6)的制备：

将盛有产物Ⅴ的反应液的三口瓶移出，向其中一次性加入0.4g(10.0mmol)LiCl，同时用空气压缩机向其中鼓气，在温度59℃下回流反应1h。停止反应后用砂芯滤器抽滤，滤渣在温度81℃下索氏提取器中用甲醇抽提10~12h，固体物质移入真空干燥箱中在温度35℃下真空干燥12h，得到产物6，产品质量为4.1g，产品为棕黄色颗粒，经IR谱图分析和SEM分析，产品为王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)配合物。

王氏树脂固载手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂对环氧氯丙烷水解拆分的循环使用测试表(手性催化环氧氯丙烷水解拆分结果表)

王氏树脂：[固相多肽合成支持体，及对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂(HMP树脂)]。