一种比阿培南侧链中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种比阿培南侧链中间体的合成方法。步骤为：1)在隔绝空气的情况下，将原料化合物(II)和环化试剂均三嗪加入到反应器中，同时加入溶剂，控温加入酸使之发生环化反应；2)反应完毕，用酸调节体系至酸性，浓缩并过滤除去不溶物；3)结晶，将滤液降温，加入结晶溶剂，在一定温度下搅拌析晶，过滤可得目标化合物(化合物I)。本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用烷氧基甲亚胺盐(ROCH＝NHHX)作为环化试剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素侧链中间体的合成方法，尤其涉及一种比阿培南侧链中间体的合成方法。

背景技术

比阿培南是日本Lederle公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，于2002年3月在日本批准上市。它和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。而较其他已上市的碳青霉烯类品种比，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作。临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。

目前，专利文献所公开报道的制备比阿培南侧链中间体(化合物I)无一例外均使用烷氧基甲亚胺盐(ROCH＝NHHX)作为环化试剂。

式中：X＝F、Cl、Br、HSO₄、H₂PO₄、NO₃、CH₃SO₃、CF₃SO₃等酸根；

R＝CH₃、CH₃CH₂。

例如，在中国专利申请200710152084.0中公开了一种比阿培南的合成方法，其中，采用乙氧甲亚胺盐酸盐作为环化试剂。

我们在小试中，按照文献采用乙氧基甲亚胺盐(ROCH＝NH.HX)作为环化试剂，经过上百次的试验均未获得过目标产物(化合物I)。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种使用均三嗪作为环化试剂制备比阿培南侧链中间体(化合物I)的方法。

本发明的方法可包括以下步骤：

1)在隔绝空气的情况下，将化合物(II)和1～3倍的均三嗪(III)(与化II的摩尔比)合物加入到反应器中，同时加入极性溶剂，然后，控温加入酸使之发生环化反应，反应完毕，得反应液，其中，反应通式如下：

式中：X为一价酸根；

2)用酸调节所述反应液至酸性，浓缩并过滤除去不溶物，得滤液；

3)加入结晶溶剂，在一定温度下搅拌析晶，过滤得到目标化合物(化合物I)，即比阿培南侧链中间体。

在上述步骤1)中，均三嗪为环化试剂，是指具有如下结构的化合物：

在步骤1)中，X可为例如F、Cl、Br、HSO₄、H₂PO₄、NO₃、CH₃SO₃、CF₃SO₃等一价酸根中的一种。

在上述步骤1)中，所述溶剂可选自水、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。

在上述步骤1)中，加酸时温度可控制在-30～50℃，优选-20～30℃。

在上述步骤1)中，所加酸主要是指盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸的一种或多种，优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺酸。

在上述步骤1)中，所加酸的浓度可控制在0.1～12mol.l^-1。

在上述步骤2)中，所加酸与步骤1)中相同。

在上述步骤2)中，加酸所调酸度在pH值可在0.1～5.0，优选0.5～4.0。

在上述步骤3)中，结晶溶剂主要选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮，优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯。

在上述步骤3)中，结晶温度可控制在-30～30℃，优选-15～10℃。

本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用烷氧基甲亚胺盐(ROCH＝NHHX)作为环化试剂。

在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式，然而这些实施例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。

具体实施方式

以下实施例中所用原材料，除化合物(II)由按专利申请文件CN200710152084.0公开的方法制得外，其它原料如无特别说明，均为市售购买产品。

实施例1

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和8.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，在-15℃下滴加1mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在-15℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得8.8g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.95(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.0(4H，s)

实施例2

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和10.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，在25℃下滴加1mol.l^-1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在15℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得5.8g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.95(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.0(4H，s)

实施例3

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Br)和10.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，15℃下滴加1mol.l^-1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在30℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得2.8g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.90(4H，m)，5.0-5.10(6H，m)，9.07(4H，s)

实施例4

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II(X为H₂PO₄))和5.7g均三嗪加入到反应瓶中，加入乙醇100ml，在-15℃下滴加1mol.l^-1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在-15℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得2.3g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.85(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.07(4H，s)

实施例5

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Br)和8.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml和50ml水，在15℃下滴加1mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在6.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml乙醇在-15℃下搅拌析晶过夜，过滤，用乙醇洗涤，真空烘干，得6.3g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.95(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.09(4H，s)

实施例6

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和8.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，在5℃下滴加1mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在4.8左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在25℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得1.8g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.95(4H，m)，5.0-5.10(6H，m)，9.0(4H，s)

实施例7

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和15.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，在25℃下滴加1mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在4.5左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在25℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得2.0g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.88-4.95(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.03(4H，s)

实施例8

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和8.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，在15℃下滴加6mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在-25℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得8.5g目标化合物I。

实施例9

在隔绝空气的情况下，将13.95g化合物(II)(X为Cl)和8.0g均三嗪加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，在15℃下滴加6mol.l^-1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在5.0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在0℃下搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得7.5g目标化合物I。

化合物I的物理性质检测结果：

熔点：181～185℃(分解)

NMR(D₂O)δ：4.85-4.95(4H，m)，5.0-5.15(6H，m)，9.0(4H，s)