一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法

摘要

一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法：使用化合物和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)，再通过化合物K2CO3和化合物的作用下反应生成化合物，化合物和化合物KBr，H2O2在催化剂的情况生成化合物，化合物和化合物K2CO3反应生成化合物。

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体为一种绿色创新比阿培南的侧链中间体的制备方法。

背景技术

内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem，IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。

比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗；对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。

6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物或6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物(式X)属于比阿培南的关键中间体，其制备方法目前主要由两种：路线1：以1，2-二(叔丁氧羰基)肼为原料，以1，3-二溴-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醇和氢化钠得到取代的吡唑，再用四丁基氟化胺将保护基叔丁基二甲基硅去掉得吡唑醇，经甲磺酰化，与对甲氧基巯基锂反应得对甲氧基巯基取代吡唑，用无水氯化氢将保护基团叔丁基氧羰基脱除得吡唑盐酸盐，将其在碱性条件下与甲基甲亚胺盐酸盐环合得取代的三唑内嗡盐，最后再酸性条件下脱除保护基得到。路线2：以水合肼，甲酸乙酯和丙酮反应得晶体，将其用烯丙基溴和碳酸钾在乙酸乙酯中烯丙基化得到酮亚胺，再与甲酸反应得二甲酰化烯丙基肼，用溴素将其溴化，再用碳酸钾和热乙酸乙酯将其环合得环合二甲酰基物，用硫代乙酸钾与其取代的硫代乙酰吡唑，再含有氢氧化钾的甲醇中分解，再用稍过量的甲酸酸化得到巯基取代吡唑，在三氯化铁催化下用空气将其氧化得二硫化物，用浓盐酸和甲醇去甲酰化得吡唑连硫二氯化氢化物，再与乙基甲亚胺盐酸盐在碳酸氢钾存在下环合得连硫三唑内嗡盐，最后用正丁基膦再四氢呋喃中还原得化合物。路线1需要9步反应，但其原料1，2-二(叔丁基氧羰基)肼还需要进行合成，而且不但收率低，而且反应条件苛刻，操作复杂，试剂大多进口，价格昂贵，很难进行工业化生产。路线2需要11步反应，但其原料易得，所需条件较简便，试剂绝大多数为国产，价格便宜，但是收率低，最高收率为18％；其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷(本发明中的式IV化合物)的收率仅为36％左右[石和鹏，中国药物化学杂志，2005，15(1)：45-47]，中国专利申请CN101121716A中侧链6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物的总收率为5％左右，其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷的收率仅为30％左右，且现有技术中用到的有毒试剂较多，对环境污染严重。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。

一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法，包括以下步骤：

(1)使用化合物和化合物NH₂NH₂·H₂O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)；

(2)化合物HCONH NHCHO(I)在化合物K₂CO₃和化合物的作用下反应生成化合物

(3)化合物和化合物KBr，H₂O₂在催化剂的情况生成化合物

(4)化合物和化合物K₂CO₃反应生成化合物

在本发明中，制备化合物HCONHNHCH·O(I)，所述的化合物和化合物NH₂NH₂·H₂O的最佳反应按照物质的量比例1∶1。

在本发明中，制备化合物化合物K₂CO₃和化合物的最佳比例1∶1；其中化合物最佳制备方法为在CH3CH2OH中，加入化合物NH₂NH₂·H₂O，冰盐浴冷却降至-5℃，滴加控温0～-5℃，搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得黄色油状物；在中加入所得黄色油状物、K₂CO₃、回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物，即可；其中NH₂NH₂·H₂O与的摩尔比优选为1∶3；K₂CO₃和的摩尔比优选为1∶1。在本发明中，化合物的生成最佳条件为下室温下搅拌反应2小时，所述催化剂为偏钒酸铵，所述的H₂O₂浓度为30％。

有益效果：

本发明的制备的阿培南侧链副反应少，反应时间短，污染小，资源浪费少，生成成本低。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。

比阿培南侧链的制，包括以下步骤：

实施例1：

式I化合物的合成

100ml无水乙醇中，加入62.5克含量80％水合肼，冰盐浴冷却降至-5℃，滴加222克甲酸乙酯，控温5℃，加料完毕，在该温度搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得83.4克黄色油状物，可直接用于下步反应。

式II化合物的合成

将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，121克烯丙基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物113.2克，可直接用于下步反应。

式III化合物的合成

向上步反应得到的产物，加入400毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5.85克，溴化钾243.9克，滴加30％双氧水238克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2小时，停止反应。反应液分层，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物253.4克，可直接用于下步反应。

式IV化合物的合成

向上步反应得到的产物253.4克中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，加热至60℃反应2小时，过滤，滤液中加入15克活性炭，50℃脱色，减压蒸干脱色液得淡黄色晶体178.6克，熔点85℃，上述四步反应的收率为86.3％。

实施例2：

式I化合物的合成

100ml无水乙醇中，加入60.5克含量80％水合肼，冰盐浴冷却降至-3℃，滴加220克甲酸乙酯，控温3℃，加料完毕，在该温度搅拌反应35分钟，然后恢复至室温搅拌反应2.5小时，浓缩反应液至干，得80.1克黄色油状物，可直接用于下步反应。

式II化合物的合成

将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入130克无水碳酸钾，120克烯丙基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至于，得到红色油状物110.1克，可直接用于下步反应。

式III化合物的合成

向上步反应得到的产物，加入450毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5.85克，溴化钾243.9克，滴加25％双氧水250克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2.5小时，停止反应。反应液分层，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物249.4克，可直接用于下步反应。

式IV化合物的合成

向上步反应得到的产物249.4克中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，加热至60℃反应2.5小时，过滤，滤液中加入20克活性炭，50℃脱色，减压蒸干脱色液得淡黄色晶体175.7克，熔点84℃，上述四步反应的收率为84.5％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。