手性β-烷氧基β’-氨基醇作为催化剂制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法

摘要

本发明公开了一种手性β-烷氧基β’-氨基醇作为催化剂制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法。以手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物为催化剂，用量为0.5～80mol％，与原料β-酮酸酯化合物、氧化剂在惰性反应溶剂中反应制得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物，收率最高达92％，ee值最高达57％。惰性溶剂包括卤代烃、芳香烃或烷烃等。氧化剂与β-二羰基化合物用量摩尔比为1～15，反应温度为-20℃～30℃。本发明使用了易于合成、价格低、性质稳定的手性β-烷氧基β’-氨基醇类化合物为催化剂，在催化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的反应过程中收率高、对映选择性适宜、反应条件温和、操作简便、成本低、适合工业化。

说明书

技术领域

本发明属于不对称催化合成技术领域，涉及一种手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物作为催化剂，制备手性α-羟基-β-酮酸酯的方法。

技术背景

光学活性的α-羟基-β-酮酸酯单元广泛存在于天然产物、药物和精细化学品分子中。不对称催化氧化β-酮酸酯化合物是获得此类结构化合物最有效的方法之一。

有文献报道了利用Davis试剂获得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的例子(Chem.Rev.1992，92，919-934，J.Am.Chem.Soc.2000，122，8453-8463，Org.React.2003，62，1-356.)，此方法操作较繁琐，反应条件较苛刻(反应温度为-78℃～0℃，以NaHMDS为碱)，且所用的氧化剂为等量或过量的手性氧化剂，成本高，不适合生产应用。

文献(WO 03002255，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5810-5814，PureAppl.Chem.2006，78，391-396，J.Am.Chem.Soc.2006，128，16488-16489及J.Am.Chem.Soc.2009，131，4562-4563)报道了利用手性Lewis酸或酸为催化剂不对称催化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，虽然用此方法可获得高对映选择性的产物(＞90％ee)，但所用手性配体及氧化剂价格昂贵，操作也较复杂，难于进行工业化生产应用。

WO 9529171，WO 03040083及J.Org.Chem.2004，69，8165-8167公开了直接使用不含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的另一种方法，用此方法可获得中等的对映体过量(50～80％ee)的氧化产物。其中，辛可宁催化的5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯已实现工业化生产，获得85％的收率和50％ee的产物。

另外，专利CN101503358 A也公开了利用二萜类生物碱高乌甲素为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，在氯仿中反应可获得62％收率，67％ee的产物。由于生物碱的来源仍然有限，且价格较高，衍生化合成步骤烦琐，大规模工业生产受到限制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)作为催化剂，在氧化剂作用下，催化β-酮酸酯化合物(II)不对称羟基化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物(III)的方法，本发明的技术方案如下：

本发明提供一类手性β-烷氧基β’-氨基醇类化合物(I)作为催化剂，如下式，

式(I)中：

R₁为芳烃、苄基或杂环；

R₂为氢原子、烷基、环烷基、芳环、苄基或杂环；

R₃为氢原子、烷基、环烷基、芳环、苄基或杂环；

“*”表示化合物的手性中心；

式(I)的制备方法如Scheme 1，文献(有机化学，2007，27，678和Org.Lett.2005，7，3649)已公开其合成方法，由羟基化合物1与手性环氧氯丙烷2反应生成手性环氧化合物3，然后手性环氧化合物3再与胺类化合物4反应生成催化剂(I)。此方法催化剂合成简便，成本低廉，适宜大规模生产。

不对称催化氧化β-酮酸酯化合物式(II)制备手性α-羟基-β-二羰基化合物式(III)过程的方法如Scheme 2，

式(II)和(III)中：

R₄～R₆为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基；

R₇为烷基、环烷基、芳环或苄基；

“*”表示化合物的手性中心。

本发明的制备过程如下：

将β-酮酸酯化合物(II)、β-烷氧基β’-氨基醇(I)和氧化剂在反应溶剂中反应得到手性α-羟基-β-酮酸酯化合物(III)。以立体构型为(S)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)为催化剂，产物为(R)-α-羟基-β-酮酸酯化合物；以立体构型为(R)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)为催化剂，产物为(S)-α-羟基-β-酮酸酯化合物。

β-烷氧基β’-氨基醇(I)为催化剂，用量摩尔比为0.5～80％，优选的为20～60％。

助催化剂为3A分子筛、4A分子筛、淀粉、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等，或其两种或多种混合物。助催化剂与β-酮酸酯用量质量百分比为0.1～150％，优选的为20～80％。

氧化剂为过氧化氢；有机过氧化物包括叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、新戊基过氧化氢、过氧化尿素；过氧酸包括间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸；二氧杂环丙烷如二甲基二氧杂环丙烷等，优选的为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢。氧化剂与β-酮酸酯用量摩尔比为1～15，其中优选的比例为氧化剂过量1～5倍。

所述的反应溶剂为惰性溶剂，包括二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烷、二溴乙烷等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃；正己烷、环己烷、石油醚等烷烃。

反应温度在-20℃～30℃内进行，优选的为5℃～20℃。

本发明的效果和益处是使用了易于合成、价格低、性质稳定的手性β-烷氧基β’-氨基醇类化合物为催化剂，在催化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的反应过程中具有收率高、对映选择性适宜、反应条件温和、操作简便、成本低、适宜工业规模生产。

具体实施方式

下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例。

实施例1(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备(式III中，R₄、R₆为氢原子，R₅为氯原子，R₇为甲基)

步骤1：催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇(式I中，R₁为2-萘基、R₂为叔丁基，R₃为氢原子，手性中心为R型)的合成

环氧化合物3(Scheme 1所示的环氧化合物3中，R₁为2-萘基，手性中心为R型)的合成：向250mL三口瓶中，加入2-萘酚5.0g(0.035mol)、乙醇50mL、氢氧化钠1.6g(0.04mol)，在室温下搅拌溶解后，滴加S-环氧氯丙烷9.6g(0.10mol)，约0.5h左右滴完，继续反应12h，反应完毕后，反应液减压浓缩，向剩余混合物中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，再用饱和食盐水(40mL×2)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋转蒸发除去溶剂，剩余油状物用柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体5.1g，收率72％。

(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇的合成：向200mL圆底瓶中加入上述环氧化合物5.0g(25mmol)、叔丁胺15.0g(200.0mmol)和水20mL，在室温下搅拌反应12h，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)反应原料消失，停止反应。向反应液中加入200mL水稀释，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机层用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用正己烷/四氢呋喃重结晶，得白色固体4.3g，收率72％，m.p.107～109℃，[α]_D²⁴+14.4(c 0.33，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.13(s，9H)，2.34(br，3H)，2.72(dd，J＝12.0，7.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.98-4.04(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，7.16-7.19(m，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.70-7.77(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)29.2，44.7，50.4，68.7，70.6，106.9，118.8，123.7，126.4，126.8，127.6，129.1，129.4，134.5，156.7；HRMS(ES+)calcd for C₁₇H₂₃NO₂ M⁺：273.1729.Found：273.1727；HPLC(Chiralpak OD-H，n-Hexane/i-PrOH/Et₂NH＝80∶20∶0.2，287nm，0.7mL/min)：τ_R(major)＝9.7min，τ_R(minor)＝15.8min，99％ee；Purity＞99％.

步骤2：(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯(式II中，R₄、R₆为氢原子，R₅为氯原子，R₇为甲基)2.24g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇0.82g(3mmol)，加入到80mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢20mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.06g，收率86％，48％ee。此产物在乙酸乙酯中重结晶一次，(S)-对映异构体富集达99％ee，重结晶收率68％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.24(d，J＝17.6Hz，1H)，3.71(d，J＝17.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.04(bs，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(API-ES Positive)，m/z(M⁺)：240；HPLC(CHIRALCEL OD-H，n-hexane/i-PrOH＝90∶10，flow rate＝1.0mL/min，254nm)：τ_R(minor)＝13.7min，τ_R(ma jor)＝16.9min，构型为S异构体过量。

实施例2(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2.24g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇0.82g(3mmol)，加入到80mL甲苯中搅拌，控制温度在20℃，加入叔丁基过氧化氢30mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.08g，收率87％，43％ee。

实施例3(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2.24g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇1.64g(6mmol)，4A分子筛0.61g，加入到80mL石油醚中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢25mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.09g，收率88％，47％ee。

实施例4(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备(式III中，R₄、R₆为氢原子，R₅为氯原子，R₇为甲基)

步骤1：催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(1-甲氧基-2-苯氧基)异丙醇(式I中，R₁为1-甲氧基-2-苯氧基、R₂为叔丁基，R₃为氢原子，手性中心为R型)的合成

环氧化合物3(Scheme 1所示的环氧化合物3中，R₁为1-甲氧基-2-苯氧基，手性中心为R型)的合成：向250mL三口瓶中，加入愈创木酚4.3g(34.8mmol)、乙醇50mL、氢氧化钠1.6g(40.0mol)，在室温下搅拌溶解后，滴加S-环氧氯丙烷9.64g(104.0mmol)，约0.5h左右滴完，继续反应过夜，TLC检测反应(石油醚/乙醚＝10∶1)反应完毕，反应液减压浓缩，向剩余混合物中加入70mL水，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，再用饱和食盐水(40mL×2)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋转蒸发除去溶剂，所得固体用正己烷/异丙醚重结晶，得无色晶体3.9g，收率62％。

(R)-1-叔丁基氨基-3-(1-甲氧基-2-苯氧基)异丙醇的合成：向200mL圆底瓶中加入上述环氧化合物4.5g(25.0mmol)B1-a、叔丁胺15.0g(200.0mmol)和水20mL，在室温下搅拌反应过夜，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)反应原料消失后，停止反应。向反应液中加入100mL水稀释，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机层用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，剩余物柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝95∶5∶0.1)，得无色油状物5.2g，收率82％，[α]_D²⁴+5.7(c 0.27，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.13(s，9H，Bu-t)，2.35(br，2H，NH，OH)，2.74(dd，J＝11.8，6.0Hz，1H，CH₂NH)，2.86(dd，J＝11.8，4.4Hz，1H，CH₂NH)，3.86(s，3H，CH₃)，3.99-4.07(m，3H，OCH₂，CHOH，overlap)，6.88-6.95(m，4H，PhH)；HPLC(Chiralpak OD-H，n-Hexane/i-PrOH/Et₂NH＝80∶20∶0.2，287nm，0.7mL/min)：τ_R＝9.5min，99％ee.

步骤2：(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯(式II中，R₄、R₆为氢原子，R₅为氯原子，R₇为甲基)2.24g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(1-甲氧基-2-苯氧基)异丙醇1.27g(5mmol)，加入到100mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢25mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.11g，收率88％，38％ee。

实施例5(R)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2.24g(10mmol)，催化剂(S)-噻吗洛尔(式I中，R₁为3-(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑)氧基、R₂为叔丁基，R₃为氢原子，手性中心为S型)0.95g(3mmol)，加入到80mL甲苯中搅拌，控制温度在10℃，加入叔丁基过氧化氢25mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体1.94g，收率81％，32％ee。

实施例6～10(S/R)5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

实施例6～10所实施的发明过程与实施例1相同，但使用表1中所列手性催化剂(式I)代替(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇。结果见表1.

表1实施例6～10(S/R)5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

实施例12(S)-5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸异丙酯的制备

将5-氯-1-茚酮-2-羧酸异丙酯2.52g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇0.82g(3mmol)，β-环糊精1.28g，加入到80mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢15mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL×2洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.27g，收率72％，45％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，3.22(d，J＝17.6Hz，1H)，3.67(d，J＝17.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，5.04-5.11(m，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(API-ES Positive)，m/z(M⁺)：268；HPLC(CHIRALCEL OD-H，n-hexane/i-PrOH＝90∶10，flow rate＝1.0mL/min，254nm)：τ_R(minor)＝8.9min，τ_R(major)＝10.8min.

实施例13(S)-4-甲氧基-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将4-甲氧基-1-茚酮-2-羧酸甲酯2.20g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇0.82g(3mmol)，β-环糊精2.28g，加入到80mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢15mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.10g，收率89％，52％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.11(d，J＝17.6Hz，1H)，3.66(d，J＝17.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，7.10～7.12(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)36.3，53.6，55.7，80.4，116.5，116.8，129.9，135.0，141.4，156.9，172.2，201.2；HRMS(EI)cal cd for C₁₂H₁₂O₅M⁺：236.0685.Found：236.0691；HPLC(CHIRALCEL OD-H，n-hexane/i-PrOH＝90∶10，flow rate＝1.0mL/min，254nm)：τ_R(minor)＝17.7min，τ_R(major)＝19.7min.

实施例14(S)-6-甲氧基-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将6-甲氧基-1-茚酮-2-羧酸甲酯2.20g(10mmol)，催化剂(R)-1-叔丁基氨基-3-(2-萘氧基)异丙醇0.82g(3mmol)，β-环糊精0.88g，加入到80mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢15mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL×2洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的白色固体2.17g，收率92％，57％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.18(d，J＝16.8Hz，1H)，3.65(d，J＝16.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，5.08～5.15(m，1H)，7.22(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)38.8，53.7，55.8，81.2，106.4，125.9，127.4，134.9，145.5，160.1，171.2，201.0；HRMS(EI)calcd for C₁₂H₁₂O₅M⁺：236.0685.Found：236.0689；HPLC(CHIRALCEL OD-H，n-hexane/i-PrOH＝90∶10，flowrate＝1.0mL/min，254nm)：τ_R(major)＝14.3min，τ_R(minor)＝16.7min.

实施例15(S)-5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备

将5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羧酸甲酯3.04g(10mmol)，催化剂(R)-1-(1-金刚胺基-3-(2-萘氧基)异丙醇1.05g(3mmol)，淀粉2.0g，加入到80mL正己烷中搅拌，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢20mmol，此混合物搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后用10％亚硫酸氢钠水溶液50mL×2洗涤反应溶液，有机层分离，再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。固体产物通过硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)的淡黄色固体2.87g，收率90％，32％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.19(d，J＝17.6Hz，1H)，3.66(d，J＝17.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.96(bs，1H)，7.63(s，1H)，8.05(s，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)38.8，53.9，80.8，123.2，128.5，130.2，133.4，142.9，151.6，171.4，198.6；HRMS(EI)calcd for C₁₁H₈BrClO₄M⁺：317.9294.Found：317.9298；HPLC(Chiralpak OD-H)：τ_R(major)＝16.5min，τ_R(minor)＝20.9min.