地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物的用途

摘要

本发明涉及医药领域，公开了地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物中的用途，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎及鼻窦炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、弥漫性泛支气管炎、支气管囊性纤维化、支气管扩张和闭塞性细支气管炎。地红霉素用于治疗慢性非感染性呼吸道疾病可明显改善主观症状和客观体征，不良反应小，患者顺应性好，具有良好的临床应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物中的用途。

背景技术

大环内酯类抗生素(MA)是由链霉菌产生的弱碱性抗菌素，因分子中含有一个内酯结构的大环而得名，按其大环结构中含碳母核的不同，可分为14、15、16元环等，红霉素是大环内酯类抗生素最典型的代表，常用的还有罗红霉素、克拉霉素、地红霉素(14环)，阿奇霉素(15环)，交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素(16环)。

长期以来，大环内酯类抗生素主要用于敏感菌所引起的感染性疾病的治疗，其作用机制是与敏感微生物核糖体50s及30s亚基结合抑制细菌蛋白质的合成从而达到抑制细菌生长和繁殖。大环内酯类抗生素除对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性外，其对支原体、衣原体、军团菌等具有显著的抑制作用，用于治疗呼吸道感染性疾病已有几十年。

地红霉素是较罗红霉素、克拉霉素后上市的14元环大环内酯抗生素，比红霉素、罗红霉素和克拉霉素具有更好的药代动力学和安全性特征，如组织细胞渗透性更高，组织细胞/血浆浓度比更高，组织消除半衰期更长，有利于发挥高效、长效作用，不经肝脏CPY450酶系代谢，药物相互作用很少，肾功能不全和老年患者无需调整剂量，未见红霉素的尖端扭转性室性行动过速(Tdp)副作用。

慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉科最常见疾病之一，是指鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症，鼻部症状持续超过12周，症状未完全缓解甚至加重，伴或不伴有鼻息肉。治疗主要采用药物如糖皮质激素和大环内酯类抗炎和鼻内镜手术。许多慢性鼻窦炎患者不含有鼻息肉，不是所有的患者都适合手术治疗，有的患者害怕手术的创伤和痛苦，手术和糖皮质激素治疗失败的情况并不少见，已有报道的红霉素、地红霉素、克拉霉素长期使用时安全性存在问题，因此急需开发新的药物用于慢性鼻窦炎的治疗。

支气管哮喘，简称哮喘，是常见的慢性呼吸道疾病之一，是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。治疗哮喘的药物分为控制药物和缓解药物。控制药物是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，如吸入糖皮质激素；缓解药物是指按需使用的药物，这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，如吸入β₂受体激动剂。β₂受体激动剂只能临时缓解支气管痉孪症状，无抗炎作用，糖皮质激素虽有抗炎作用，但长期使用副作用很大，因此急需开发新的替代药物。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。COPD患病人数众多，占40岁以上人群的8.2％，死亡率高，已成为全球重要的公共卫生问题。目前普遍认为，COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷以及全身症状等。合并支原体、衣原体感染的COPD并不少见，长期使用糖皮质激素抗炎所产生的副作用需要开发新的替代药物。

研究发现大环内酯类药物除具有抗菌作用外，还具有抗炎及免疫调节等作用，但国内外均未见地红霉素用于治疗弥漫性泛支气管炎、支气管哮喘、支气管囊性纤维化、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、慢性鼻窦炎、鼻息肉等慢性非感染性呼吸道疾病的报道。

发明内容

本发明提供地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物中的用途。

优选地，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、弥漫性泛支气管炎、支气管囊性纤维化、支气管扩张和闭塞性细支气管炎。

所述慢性鼻窦炎为含鼻息肉的慢性鼻窦炎或不含鼻息肉的慢性鼻窦炎。

本发明通过大量临床试验发现：

低剂量地红霉素治疗不含鼻息肉的慢性鼻窦炎患者3～6个月，患者鼻阻塞、流粘脓涕、头胀痛、嗅觉差等主观症状及CT检查患者客观体征鼻窦浑浊和窦口鼻道复合体阻塞等客观体征改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显。较克拉霉素治疗者不良反应少，对患者胃肠和肝脏功能影响很小，患者顺应性更好。

低剂量地红霉素治疗含鼻息肉的慢性鼻窦炎患者3～6个月，患者鼻塞、流涕、头痛、嗅觉差等主观症状、CT检查患者客观体征鼻窦浑浊和窦口鼻道复合体阻塞等客观体征改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显，可减少鼻息肉数量，显著缩小鼻息肉体积。较罗红霉素治疗者胃肠不良反应小，患者顺应性更好。

地红霉素联合吸氧、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗哮喘，较哮喘常规治疗能更快消除症状和体征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。对经糖皮质激素或支气管扩张剂治疗效果不理想的哮喘患者，加用地红霉素治疗有更重要的临床意义。

地红霉素联合COPD常规治疗对稳定期II-III级慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者较无地红霉素的常规治疗，能有效改善症状，提高生活质量，明显改善肺功能，减少急性发作频率。

大量研究证实地红霉素对免疫系统和炎症有多种效应，包括：

1、抑制前炎性细胞因子如IL-8、TNF-α及GMC-SF的生成和释放；

2、抑制iNOS介导的NO的生成；

3、减少黏液的合成和分泌；

4、促进炎性细胞的凋亡；

5、减少核转录因子的生成；

6、抑制氯化物和水经气道黏膜分泌；

7、破坏细菌生物膜的形成。

地红霉素的这些抗炎免疫调节作用在慢性呼吸道炎症性疾病，如慢性鼻窦炎、鼻息肉、弥漫性泛支气管炎、支气管囊性纤维化、支气管哮喘、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病的治疗方面获得很好的效果。

因为红霉素具有更好的药代动力学和安全性，组织细胞渗透性高，组织细胞/血浆浓度比高，组织消除半衰期长，有利于发挥高效、长效作用，不经肝脏CPY450酶系代谢，药物相互作用很少，肾功能不全和老年患者无需调整剂量，因此，在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物中的用途中具有良好的临床应用前景。

具体实施方式

本发明公开了地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物中的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1：地红霉素治疗慢性鼻窦炎(不含鼻息肉)的临床研究

慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉科最常见疾病之一，治疗主要采用药物如糖皮质激素和大环内酯类抗炎治疗和鼻内镜手术治疗。本发明挑选不愿手术治疗的CRS患者，接受地红霉素进行保守治疗，具体研究方法及观察结果如下：

病例选择

按《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》(2008，南昌)中的诊断标准从医院耳鼻喉科门诊患者中选择不愿手术的不含鼻息肉慢性鼻窦炎患者，有鼻塞、流涕、头痛、嗅觉减退等症状，鼻内镜检查有鼻黏膜充血肿胀，中鼻道可见粘脓性分泌物，但未见息肉，CT检查有窦口鼻道复合体和(或)鼻窦黏膜增厚，窦腔内有低密度影像改变。排除12岁以下、有心脑、肝肾、胃肠等重要脏器疾病史、血常规及肝、肾功能检查异常、对大环内酯类药物过敏、就诊前3个月内使用过大环内酯类药物的患者。

临床分组：

选择符合条件的CRS患者54例，分入D组和C组。D组30例，其中男性17例，女性13例，平均年龄34.33岁(34.67±11.86)，最大54岁，最小15岁，平均病程2.12岁(2.12±1.19)，最长5年，最短半年，上颌窦21例，上颌窦并筛窦9例，单侧鼻窦炎11例，双侧19例，共30例49侧。C组24例，其中男性15例，女性9例，平均年龄32.83岁(32.83±12.03)，最大50岁，最小15岁，平均病程2.10岁(2.10±1.14)，最长5年，最短半年，上颌窦18例，上颌窦并筛窦6例，单侧鼻窦炎9例，双侧15例，共24例39侧。

治疗方法：

D组口服地红霉素肠溶片(湖北丝宝药业有限公司生产，商品名“平立达”，批准文号：国药准字H20051109)250mg，qd一天一次；C组口服克拉霉素片(上海雅培制药有限公司生产，商品名“克拉仙”，批准文号：国药准字H20033044)250mg，qd。两组患者均连续服药3-6个月。鼻堵严重时可辅以局部鼻喷剂—减充血剂类药物(不含糖皮质类固醇激素类)。

观察指标及疗效判定标准：

根据《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》中的疗效评价标准，主观症状鼻塞、流涕、头痛、嗅觉差等采用视觉模拟量表VAS评分法(0-10分)：患者根据症状对自身影响程度在VAS标尺上标出，0表示无影响，10表示最大影响，轻度0-3，中度＞3-7，重度＞7-10。客观体征采用CT检查Lund-Mackay评分，分双侧上颌窦、前组筛窭、后组筛窦、蝶窦、额窦和窦口鼻道复合体评分，标准为：

①鼻窦：0＝无异常，1＝部分浑浊，2＝全部浑浊；

②窦口鼻道复合体：0＝无阻塞，2＝阻塞；

③每侧0-12，总分0-24。

治疗治疗3个月和治疗6个月后，到医院复诊和检查，记录主观症状和客观体征评分及药物不量反应情况和血常规、肝肾功能检查。

①治愈：治疗后Lund得分≤2分，若是单个鼻窦分数下降至0，且临床症状基本消失；

②好转：治疗后Lund得分下降但仍＞2分，若是单个鼻窦分数下降至1，且临床症状明显缓解，仍有部分症状存在；

③无效：治疗后Lund得分无变化或升高，若是单个鼻窦分数无变化或升高，且临床症状无改善甚至加重。有效率＝(治愈+好转)/观察病例数×100％。统计学分析：

所有数据用SPSS 11.0统计软件包处理，治疗前后数据比较采用t检验，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

主观症状评估结果：

治疗前、治疗3个月、治疗6个月主观症状VAS平均得分见表1。治疗前后平均分比较采用t检验，两组治疗后与治疗前比较，P＜0.01，差异有统计学意义。两组间平均分比较采用卡方检验，治疗后两组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。治疗3个月与治疗6个月两组组内比较，P＜0.05。

表1两组患者治疗前后主观症状VAS评分表

备注：治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；治疗3个月与治疗6个月比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

客观体征评估结果

两组患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月客观体征Lund-Mackay评分结果见表2。治疗前后平均分比较采用t检验，治疗3个月、治疗6个月与治疗前比较，两组P＜0.05或0.01，差异有统计学意义。两组间平均分比较采用卡方检验，治疗后两组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。治疗3个月与治疗6个月两组组内比较，P＜0.05。

表2两组患者治疗前后CT检查Lund-Mackay评分表

备注：治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；治疗3个月与治疗6个月比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

治疗有效率：

根据主观症状和客观体征改善情况，两组治愈、好转及无效患者例数和总有效率见表3。

表3用药前后两组有效率比较(例)

备注：治疗3个月与治疗6个月比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

不良反应：

治疗的前3个月内，C组有3例出现恶心、呕吐及胃部不适，1例经对症处理后继续治疗未影响观察，2例因肝功能检查异常停止用药，未纳入统计分析；D组有1例出现胃部不适，经对症处理后继续接受治疗未影响观察。治疗的后3个月内，C组又有2例出现恶心、呕吐及胃部不适和肝功能检查异常停止用药，未纳入统计分析；D组有1例出现胃部不适，经对症处理后继续接受治疗未影响观察。

结论：

小剂量地红霉素(250mg，qd)治疗不含鼻息肉的慢性鼻窦炎患者3～6个月，患者鼻阻塞、流粘脓涕、头胀痛、嗅觉差等主观症状改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显。总有效率分别为73.33％和86.67％，疗效与克拉霉素相似。

小剂量地红霉素(250mg，qd)治疗慢性鼻窦炎(不含鼻息肉)患者3～6个月，CT检查患者客观体征鼻窦浑浊和窦口鼻道复合体阻塞等客观体征改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显。

小剂量地红霉素(250mg，qd)治疗慢性鼻窦炎(不含鼻息肉)患者3～6个月较克拉霉素治疗者不良反应少，对患者胃肠和肝脏功能影响很小，患者顺应性更好。

实施例2：地红霉素治疗慢性鼻窦炎(含鼻息肉)的临床研究

慢性鼻窦炎合并鼻息肉临床常见，主要采用手术和/或药物治疗，手术前先用药物治疗有利于减轻炎症、缩小息肉、减少手术风险，术后用药有利于稳定手术成果，减少复发。我们使用低剂量(抗菌日剂量的1/4)地红霉素125mg，qd治疗47例慢性鼻窦炎并鼻息肉的患者3～6个月，发现地红霉素可明显改善慢性鼻窦炎并鼻息肉患者鼻塞、流涕、头痛、嗅觉减退等症状，缩小息肉，效果与罗红霉素相似，但服用地红霉素的患者不良反应更少，顺应性更好。具体研究方法及观察结果如下：

病例筛选

按《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》(2008，南昌)中的诊断标准从医院耳鼻喉科门诊患者中选择存在手术禁忌证或不愿手术的慢性鼻窦炎患者，所有患者均有鼻息肉，排除12岁以下、有心脑、肝肾、胃肠等重要脏器疾病史、血常规及肝、肾功能检查异常、对大环内酯类药物过敏、就诊前3个月内使用过大环内酯类药物的患者。

病例分组

选择符合条件的CRS患者47例，根据主观症状和客观体征轻重均衡分入D组和R组。D组26例，其中男性17例，女性9例，平均年龄32.45岁，最大67岁，最小15岁，平均病程2.32年，最长7年，最短1年，上颌窦17例，上颌窦并筛窦9例，单侧鼻窦炎11例，双侧15例，共26例44侧。R组21例，其中男性13例，女性8例，平均年龄32.38岁，最大57岁，最小17岁，平均病程2.15年，最长5年，最短1年，上颌窦15例，上颌窦并筛窦6例，单侧鼻窦炎10例，双侧11例，共21例32侧。

治疗方法

D组患者口服地红霉素肠溶片(湖北丝宝药业有限公司生产，商品名“平立达”，批准文号：国药准字H20051109)125mg，qd；R组患者口服罗红霉素片(丽珠集团丽珠制药厂生产，商品名“罗迈新”，批准文号：国药准字H10970271)75mg，qd。两组患者均连续服药3～6个月。鼻堵严重时可辅以局部鼻喷剂—减充血剂类药物(不含糖皮质类固醇激素类)。

观察指标及疗效判定标准：

主观症状采用视觉模拟量表VAS评分法(0～10分)：0表示无影响，10表示最大影响，轻度0～3，中度＞3～7，重度＞7～10，患者根据症状对自身影响程度在VAS标尺上标出；客观体征采用CT检查Lund-Mackay评分，分双侧上颌窦、前组筛窭、后组筛窦、蝶窦、额窦和窦口鼻道复合体评分，标准为：①鼻窦：0＝无异常，1＝部分浑浊，2＝全部浑浊；②窦口鼻道复合体：0＝无阻塞，2＝阻塞；③每侧0～12，总分0～24；镜下息肉大小：用体积V表示，镜下肉眼评估，单个息肉V＝上下径×左右径×前后径(mm³)，多个息肉求和。治疗前、治疗3个月和治疗6个月时，记录主观症状和客观体征评分、镜下息肉大小、药物不量反应情况和血常规、肝肾功能检查。

①显效：治疗后Lund得分≤2分，若是单个鼻窦分数下降至0，且临床症状基本消失，息肉消失或体积显著缩小达50％以上；

②有效：治疗后Lund得分下降但仍＞2分，若是单个鼻窦分数下降至1，且临床症状明显缓解，仍有部分症状存在，息肉体积缩小达30％以上；

③无效：治疗后Lund得分无变化或升高，若是单个鼻窦分数无变化或升高，且临床症状无改善甚至加重，息肉体积缩小不足30％或无变化甚至增大。有效率＝(显效+有效)/观察病例数×100％。

统计学分析：

所有数据用SPSS 11.0统计软件包处理，治疗前后数据比较采用t检验，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果：

主观症状评估结果：

治疗前、治疗3个月、治疗6个月主观症状VAS平均得分见表4。治疗前后平均分比较采用t检验，两组治疗后与治疗前比较，P＜0.05或0.01，差异有统计学意义。两组间平均分比较采用x²检验，治疗后两组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。治疗3个月与治疗6个月两组组内比较，P＜0.05，差异有统计学意义。

表4两组患者治疗前后主观症状VAS评分表

备注：治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；治疗3个月与治疗6个月比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

客观体征评估结果

两组患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月客观体征Lund-Mackay评分结果见表5。治疗前后平均分比较采用t检验，治疗3个月、治疗6个月与治疗前比较，两组P＜0.05或0.01，差异有统计学意义。两组间平均分比较采用x²检验，治疗后两组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。治疗3个月与治疗6个月两组组内比较，P＜0.05，差异有统计学意义。

表5两组患者治疗前后CT检查Lund-Mackay评分表

1.33^**#0.90±1.32^**#1.75±2.62^**#

备注：治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；治疗3个月与治疗6个月比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

息肉大小评估结果

两组患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月息肉数目及大小体积评分结果见表6。治疗前后平均分比较采用t检验，治疗3个月、治疗6个月与治疗前比较，两组P＜0.05或0.01，差异有统计学意义。两组间平均分比较采用x²检验，治疗后两组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。治疗3个月与治疗6个月两组组内比较，P＜0.05，差异有统计学意义。

表6两组患者治疗前后息肉数目及大小评分表

备注：治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；治疗3个月与治疗6个月比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

治疗有效率：

根据主观症状和客观体征改善情况，两组治愈、有效及无效患者例数和总有效率见表7。地红霉素治疗组治疗3个月、治疗6个月总有效率分别为69.23％和80.77％；罗红霉素对照组治疗3个月、治疗6个月总有效率分别为70.00％和84.21％。两组治疗3个月与治疗6个月比较有显著性差异(P＜0.05)。治疗3个月、治疗6个月两组比较无显著性差异(P＞0.05).

表7用药前后两组有效率比较(例)

备注：治疗3个月与治疗6个月比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；

不良反应

治疗的前3个月内，R组有1例出现恶心、呕吐及胃部不适，停药后未纳入统计分析；D组有1例出现胃部不适，经对症处理后继续接受治疗未影响观察。治疗的后3个月内，R组又有1例出现恶心、呕吐及胃部不适停止用药，未纳入统计分析。

结论：

低剂量地红霉素(125mg，qd)治疗慢性鼻窦炎(含鼻息肉)患者3～6个月，患者鼻塞、流涕、头痛、嗅觉差等主观症状改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显，可减少鼻息肉数量，显著缩小鼻息肉体积。总有效率分别为69.23％和80.77％，疗效与罗红霉素相似。较罗红霉素治疗者胃肠不良反应小，患者顺应性更好。

低剂量地红霉素(125mg，qd)治疗慢性鼻窦炎(含鼻息肉)患者3～6个月，CT检查患者客观体征鼻窦浑浊和窦口鼻道复合体阻塞等客观体征改善明显，治疗前后比较差异具有统计学显著意义，改善程度与治疗时间呈正相关，治疗时间越长，改善效果越明显。

实施例3：地红霉素治疗成人支气管哮喘(BA)的临床研究

我们使用地红霉素肠溶片(平立达)联合哮喘常规治疗收到了更好的治疗效果。具体如下：

病例筛选

按中华医学会制定的支气管哮喘诊断标准从呼吸科门诊患者中筛选非急性发作期的轻、中度哮喘患者，排除可造成气喘或呼吸困难的其他疾病，所有患者1个月内未用过糖皮质激素，24h内未服过茶碱类药物，6h内未服过β₂受体激动剂。

病例分组

将符合入选标准的36例患者随机分成两组。治疗组20例，男12例，女8例，年龄19～64岁，平均36.8岁；对照组16例，男10例，女6例，年龄18～65岁，平均35.4岁。两组均无吸烟史，年龄、性别差异无显著性(P＞0.05)。

治疗方法

两组患者均给予常规吸氧、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗，治疗组在此基础上加用地红霉素500mg，qd，疗程2周。

疗效观察指标与检测方法

临床疗效：两组患者喘息、咳痰、咳嗽、哮鸣音4项主要症状和体征。

实验室检查：外周血嗜酸性粒细胞(EOS)数测定，用常规直接计数法测EOS数目，计算单位为10⁹/L。

肺功能：肺功能FEV1、FEV 1％改善情况，所用仪器为日本CHEST公司生产的肺功能仪。

统计学方法

数据用x±s表示，采用t检验。

结果

治疗组能较快消除临床症状。两组病例治疗后外周血EOS较治疗前均有所降低，治疗组外周血EOS降低较对照组明显，差异有显著性(P＜0.05)；两组病例治疗后肺功能(FEV 1、FEV 1％)较治疗前均有所改善(P＜0.05)，治疗组较对照组肺功能改善更明显，两组对比差异有显著性(P＜0.05)。两组治疗前后外周血EOS及肺功能比较结果见表8。

表8两组治疗前后外周血EOS及肺功能比较(x±s)

备注：^*P＜0.05与治疗前比较差异有显著性；^#P＜0.05与对照组比较差异有显著性

结论

地红霉素(500mg，qd)联合吸氧、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗哮喘，较哮喘常规治疗能更快消除症状和体征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。对经糖皮质激素或支气管扩张剂治疗效果不理想的哮喘患者，加用地红霉素治疗有更重要的临床意义。

实施例4：地红霉素治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的临床疗效观察

慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者在吸入支气管舒张剂后，第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)×100％＜70％，表明存在气流受限，并且不能完全逆转。根据FEV1占预计值的百分比≥80％、≥50％、≥30％和＜30％配合症状体征等改变可将其分为I(轻)、II(中)、III(重)、IV级(极重)四级。

COPD稳定期治疗目的：1、减轻症状，阻止病情发展；2、缓解或阻止肺功能下降；3、改善活动能力，提高生活质量；4、降低病死率。治理方法有：1、避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入；2、药物治疗；3、养疗；4、康复治疗；5、外科治疗。

药物治疗用于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生活质量。主要药物有支气管扩张剂(如β₂受体激动剂)和吸入性激素治疗，其它药物有祛痰药、抗氧化剂、免疫调节剂、疫苗和中医治疗等。

我们用地红霉素肠溶片(平立达)500mg，qd联合COPD常规给氧、解痉平喘、化痰止咳等治疗较不包括地红霉素的综合治疗对COPD患者的症状、体征和肺通气功能的改善更为显著。治疗方法及结果如下：

病例筛选、分组

按中华医学会呼吸病分会制定的《慢性阻塞性肺病诊治指南》(2007年修订版)诊断标准从医院住院患者中筛选II/III级稳定期COPD患者。

将符合入选标准的64例COPD患者随机分成治疗组和对照组。对照组32例，其中男18例，女14例，年龄45-76岁，平均62.5岁；治疗组32例，其中男20例，女12例，年龄50～76岁，平均64.6岁。两组临床资料经统计学处理，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

治疗方法

对照组给予常规解痉、平喘、祛痰等治疗，治疗组在此基础上给予地红霉素肠溶片500mg，qd。疗程24周。

观察指标

在治疗前及临床观察结束前，使用问卷调查记录临床状及体征，使用意大利COSMED肺功能仪作肺通气功能(FEV1，FEV1％，FEV1/FVC％)检测。

疗效判定标准

根据st.George呼吸疾病问卷(SGRQ)的方法对临床症状问卷调查及体征检查评分：0分：无咳嗽、气促及哮鸣音；1分：轻度咳嗽、咳痰，次数＜10次/d，活动后气促，一般无哮鸣音；2分：中度咳嗽、咳痰，次数10～20次/d，轻度活动后气促，深呼吸时可闻及哮鸣音；3分：重度咳嗽、咳痰，次数＞20次/d，静息时气促，平静呼吸时可闻及哮鸣音。测定患者肺功能：第1秒用力呼气容积FEV1，FEV1预计值％，FEV1/FVC(用力肺活量)×100％。

统计学方法

采用SPSS10.0软件，对照组和治疗组治疗前后的各项指标比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

症状变化

在改善COPD患者症状方面，咳嗽咳痰等症状明显减轻(P＜0.05或0.01)，治疗组比对照组更显著(P＜0.05)。临床症状计分比较见表9。

表9两组临床症状计分比较(分)

注：两组治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01；两组治疗后比较，^#P＜0.05。急性加重发作次数的比较

治疗组明显降低了每位患者每年的急性加重发作次数(P＜0.01)；对照组在急性加重发作方面无明显差异(P＞0.05)。

肺功能

治疗前两组的FEV1、FEV1预计值％、FEV1/FVC％的差异无显著意义(P＞0.05)，治疗后两组肺功能指标明显提高(P＜0.05或0.01)，治疗组的肺功能各指标值均较对照组的值有显著提高(P＜0.05)。见表10。

表10两组治疗前后肺功能比较

备注：两组治疗前后比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；两组治疗后比较，^#P＜0.05。

结论

地红霉素肠溶片(500mg，qd)联合COPD常规治疗对稳定期II-III级慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者较无地红霉素的常规治疗，能有效改善症状，提高生活质量，明显改善肺功能，减少急性发作频率。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。