2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐纯化方法

摘要

本发明涉及3-正丁苯酞开环产物2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐纯化方法，具体地说是通过重结晶的方法提纯一种光学活性2-(1-羟戊基)-苯甲酸与光学活性的有机胺生成的盐，同时还涉及一种3-正丁苯酞拆分的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及3-正丁苯酞开环产物2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐纯化方法，具体地说是通过重结晶的方法提纯一种光学活性2-(1-羟戊基)-苯甲酸与光学活性的有机胺生成的盐，同时还涉及一种3-正丁苯酞拆分的方法。

背景技术

已有报道，T.Beck，J-M，Liepe，J.Nandzik et al；J.High Resol.Chromatogr.；2000，23(10)，569：575以环糊精衍生物为手性固定相，用毛细管气相色谱法直接拆分3-正丁苯酞对映体，方法适用范围窄，分析测定过程需在150℃条件下进行，容易使对映体构型改变，且不适用于制备分离。

CN03111543.8公开了一种3-正丁苯酞对映体的拆分方法，以多糖化合物的苯基氨基甲酸酯类衍生物为手性固定相，采用液相色谱法直接拆分3-正丁苯酞对映体。其不足之处在于，固定相制备较繁琐，成本以及对仪器设备的要求较高。

CN99109673.8公开了一种制备光学活性3-正丁苯酞的方法，以光学纯手性胺为拆分试剂，对3-正丁苯酞对映体进行化学拆分。具体过程为：先将消旋正丁苯酞在碱性条件下开环，然后酸化，分离后与光学活性胺生成非对映异构体盐混合物，然后将上述非对映异构体盐混合物采用结晶法分别制备单一对映体的光学活性胺盐，再将上述胺盐解离，重新环合便得到光学活性的3-正丁苯酞。该法操作相对简便，适于工业化生产，但仍有不足之处，在于结晶次数较多(两到三次)，且该方法收率过低，只有20～30％，从而导致整个拆分过程的收率偏低，而且最后得到的光学活性体的光学纯度≤95％ee，无法令人满意。

发明内容

本发明为了对CN99109673.8的发明内容进行改进，提供一个减少结晶次数，提高结晶收率，并使最后得到的光学活性3-正丁苯酞的光学纯度≥99％的适于工业化生产的工艺方案。

本发明的目的之一是采用一种溶剂与一种光学活性胺的混合体系对3-正丁苯酞开环产物与光学活性胺生成的非对映异构体盐进行一次结晶，具体制备方法为：

——将2-(1-羟戊基)-苯甲酸与光学活性胺生成的非对映异构体盐混合物加入到温度范围为-20～60℃之间的光学活性胺与其它溶剂的混合体系中，剧烈搅拌10～60min。

——将体系在-20～25℃环境中放置1～24h，抽滤，用混合体系中的溶剂洗涤滤饼1～6次，晾干，得到单一的(-)或(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸的光学活性胺盐。

本发明还提供了一种拆分3-正丁苯酞的方法，具体制备方法为：

——将消旋正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞对映体的混合物在碱性条件下开环解离，解离反应的温度范围为10～100℃，得一开环碱性化合物；

——将开环的碱性化合物在PH值2.0～6.0之间，酸化成游离的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸，酸化反应温度在-20～20℃之间；

——将游离出来的消旋2-(1-羟基戊基)苯甲酸以常规操作从上述酸性环境中提取分离并保存于条件下；

——将分离得到的消旋2-(1-羟基戊基)苯甲酸于光学活性胺形成非对映异构体盐混合物；

——将2-(1-羟基戊基)苯甲酸与光学活性胺生成的非对映异构体盐混合物加入到温度范围为-20～60℃之间的光学活性胺与其它溶剂的混合体系中，剧烈搅拌10～60min。

——将体系在-20～25℃环境中放置1～24h，抽滤，用混合体系中的溶剂洗涤滤饼1～6次，晾干，得到单一的(-)或(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸的光学活性胺盐。

——将得到的胺盐在碱性或酸性条件下解离，然后酸化调节PH值2.0～4.0，温度范围-20～50℃的条件下，重新环合得到高纯度光学活性的(-)-3-正丁苯酞或(+)-3-正丁苯酞。

其中：

与3-正丁苯酞开环产物生成非对映异构体的光学活性胺以及用于结晶的与其它溶剂混合的光学活性胺均为左旋或右旋的伯胺、仲胺或叔胺，其特征为分子中必须具有一个或一个以上的手性中心，两种胺可以相同也可以不同。

伯胺：

其中R₁为-H，-CH₃，-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂OH，-CH₂OCH₃，-CH₂OC₂H₅，-CH₂OCOCH₃，-COOCH₃，-COOC₂H₅；R₂为及其芳香环上具有其它取代基的苯基、苄基，-CH₂OH，及其芳香环上具有其它取代基的α-羟基苄基，及其芳香环上具有其它取代基的α-或β-取代萘基，萘亚甲基。

以上所述取代基是指-CH₃，-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-(CH₂)₃CH₃，-NO₂，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-COOCH₃，COOCH₂CH₃，CONH₂，-CONHCH₃，-CONHCH₂CH₃，

仲胺：

R₁和R₂的描述限定同伯胺，R₃包括-CH₃，-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂OH，

叔胺：辛可宁(Cinchonine)，辛可尼定(Cinchonidine)。

在上述光学活性胺中，优选(-)-或(+)α-苯乙胺，与3-正丁苯酞开环产物生成非对映异构体的光学活性胺以及用于结晶的与其它溶剂混合的光学活性胺优选相同。需要指出的是，本发明所用的光学活性胺在反应结束后可以以适当的方式回收，回收后的产物光学纯度依然保持，并可循环用于下次拆分操作。

本发明所用的光学活性胺的光学纯度一般在98％ee以上。

选择以下溶剂中的一种或几种与光学活性胺混合对2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐进行结晶：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈等。

非对映异构体盐的光学纯度一般是以酸化解离合环的方法将其转化为相应光学活性的3-正丁苯酞后用手性液相色谱的方法测定。

需要指出的是，在杨靖华等人的专利《制备光学活性3-正丁苯酞的方法》(ZL 99109673.8)中，所涉及到的结晶一步的收率(相对于结晶前的非对映异构体胺盐)在20～30％之间，而且光学纯度也仅有不到95％ee，结晶次数多于一次，显然这样的结果不能令人满意。而本发明所采用的结晶方案仅通过一次结晶就使上述收率达到70％以上，光学纯度达到99％ee以上，且重现性非常好，适于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，但是该实施例不应该构成对本发明的限制：

实施例1：

将(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺盐与(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺盐的混合物5g(化学纯度≥99％，前者光学纯度90％ee)室温下一次性加入到50mL丙酮与3g(-)-α-苯乙胺的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌25min后关停，在室温下放置5h，抽滤，用3×20mL丙酮充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体3.75g，为单一的(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺盐，收率75.0％，光学纯度99.4％。

实施例2：

将(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺盐与(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺盐的混合物5g(化学纯度≥99％，前者光学纯度73％ee)一次性加入到温度在40～50℃的40mL乙醇与5g(+)-α-苯乙胺的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌30min后关停，在0～5℃下放置12h，抽滤，用2×30mL乙醇充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体3.62g，为单一的(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺盐，收率72.4％，光学纯度99.6％。

实施例3：

将(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺盐与(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺盐的混合物7g(化学纯度≥99％，前者光学纯度90％ee)一次性加入到温度在0～10℃的80mL四氢呋喃与7g(-)-α-苯乙胺的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌40min后关停，在-10～0℃下放置5h，抽滤，用3×40mL四氢呋喃充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体4.97g，为单一的(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺盐，收率71.0％，光学纯度99.8％。

实施例4：

将(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺盐与(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺盐的混合物10g(化学纯度≥99％，前者光学纯度80％ee)一次性加入到温度在45～55℃的90mL水与10g(+)-1-α-萘基乙胺的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌10min后关停，在-5～0℃下放置2h，抽滤，用4×15mL水充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体7.73g，为单一的(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺盐，收率77.3％，光学纯度99.3％。

实施例5：

将(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可宁盐与(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可宁盐的混合物8g(化学纯度≥99％，前者光学纯度93％ee)一次性加入到温度在15～25℃的70mL二氯甲烷与14g辛可宁的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌30min后关停，在-5～0℃下放置20h，抽滤，用2×30mL二氯甲烷充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体5.81g，为单一的(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可宁盐，收率72.6％，光学纯度99.6％。

实施例6：

将(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可尼定盐与(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可尼定盐的混合物15g(化学纯度≥99％，前者光学纯度72％ee)一次性加入到温度在0～10℃的80mL氯仿与16g辛可尼定的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌12min后关停，在10～20℃下放置8h，抽滤，用4×65mL氯仿充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体11.82g，为单一的(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·辛可尼定盐，收率78.8％，光学纯度99.4％。

实施例7：

将(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐与(+)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐的混合物10g(化学纯度≥99％，前者光学纯度91％ee)一次性加入到温度在50～60℃的150mL甲苯与6g(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的混合体系中，保持该温度范围不变，剧烈搅拌15min后关停，在室温下放置24h，抽滤，用4×80mL甲苯充分洗涤滤饼，将滤饼在空气中晾干，得到白色有光泽固体7.42g，为单一的(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇盐，收率74.2％，光学纯度99.2％。

实施例8：

将消旋3-正丁苯酞30.1g(0.16mol)加入到氢氧化钠(化学纯)6.0g/100mL水溶液中，搅拌加热回流，3h后关停反应，将体系冷却至0℃(-10～0℃)以下，强烈搅拌下用稀盐酸(化学纯，2mol/L)酸化，维持体系内温在-10～0℃，调节PH值在3.0～4.0，用乙醚(化学纯)提取三次，合并乙醚萃取液，缓慢加入(-)-α-苯乙胺(化学纯度≥99％，光学纯度≥98％ee)11.5g(0.1mol)，保持在此低温下静置5～10分钟后体系即有大量白色针状晶体析出，继续在室温下静置5～10小时，过滤收集白色针状晶体，称重得10.7g，计算收率为35.55％。母液保留，可合环并纯化处理后进行消旋化处理，或以备下次拆分循环套用。将晶体取样用2mol/L盐酸酸化至PH2.0～3.0后用色谱纯正己烷萃取，用手性高效液相色谱检测，测得(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺盐的光学纯度为91％ee。取8g(25.69mmol)该晶体，用(-)-α-苯乙胺6.2g(51.38mmol)和丙酮80mL按上述实施例1中方法进行重结晶，将结晶后得到的固体称重得5.86g，计算收率为73.25％。将固体用2mol/L盐酸酸化至PH2.0～3.0，最终得到浅黄色油状物为(-)-3-正丁苯酞，重3.29g。用手性高效液相色谱检测，测得光学纯度为99.6％ee。

实施例9：

将消旋3-正丁苯酞106.53g(0.56mol)加入到氢氧化钾(化学纯)7.2g/100mL水溶液中，搅拌加热回流，5h后关停反应，将体系冷却至5℃(-5～0℃)以下，强烈搅拌下用稀盐酸(化学纯，1mol/L)酸化，维持体系内温在-5～0℃，调节PH值在2.0～4.0，用叔丁基甲醚(化学纯)提取三次，合并叔丁基甲醚萃取液，缓慢加入(+)-α-苯乙胺(化学纯度≥99％，光学纯度≥98％ee)33.93g(0.28mol)，保持在此低温下静置10～20分钟后体系即有大量白色针状晶体析出，继续在室温下静置10～15小时，过滤收集白色针状晶体，称重得39.6g，计算收率为37.15％。母液保留，可合环并纯化处理后进行消旋化处理，或以备下次拆分循环套用。将晶体取样用1mol/L盐酸酸化至PH2.0～4.0后用色谱纯正己烷萃取，用手性高效液相色谱检测，测得(-)-2-(1-羟戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺盐的光学纯度为90.4％ee。取15g(48.17mmol)该晶体，用(+)-α-苯乙胺10.5g(86.7mmol)和丁酮120mL按上述实施例1中方法进行重结晶，将结晶后得到的固体称重得11.2g，计算收率为74.6％。将固体于室温下加入氢氧化钠(化学纯，2N)溶液中水解，再用1mol/L盐酸酸化至PH2.0～4.0，最终得到浅黄色油状物为(+)-3-正丁苯酞，重8.16g。用手性高效液相色谱检测，测得光学纯度为99.2％ee。