含有盐酸兰地洛尔活性成分的注射用药物组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含有盐酸兰地洛尔活性成分的注射用药物组合物，本发明的注射用盐酸兰地洛尔冻干制剂具有良好的药物稳定性，临床使用和运输都很方便，该制剂专供临床手术时心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)的紧急治疗，本发明提供了制备方法。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及含有盐酸兰地洛尔活性成分的注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术

心血管疾病是人类健康最大杀手，在中国是引起死亡疾病中第一位。在规模最大的美国心脏病学会(AHA)于2003年召开年会时，美国Cleveland CF&CWR大学Young J教授提到：美国每年有3千万病人作非心脏手术，其中约300万人有冠心病或心血管危险因素，如高血压、糖尿病。手术后1～4天内发生心梗达3％～17％，其中40％～70％死亡。

近年来一系列临床试验显示，应用β受体阻滞剂可明显减少非心脏手术心血管事件的发生，这已得到国内外专家学者的认可。在2002年颁布的ACC/AHA最新的指南中指出：高危患者施行非心脏手术一般应使用β受体阻滞，特别推荐用于伴心律失常、有症状的冠心病、未治疗的高血压或伴有其他主要的冠心病危险，如糖尿病等患者。手术时，由于气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作等对身体的各种刺激，引起交感神经兴奋，释放出过剩的儿茶酚胺，使心博数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，仅仅由于心博数增加就会增强心脏的负荷，从而引起冠状动脉等缺血。因此，麻醉手术，特别是患者有缺血性心脏病或高血压的患者进行麻醉手术时，存在很大的风险。椐文献报道，即使在欧美等医疗设施及技术先进的国家，上述事故的发生率可达7％以上。由于麻醉手术时引发的心律失常是一种发生突然的可危及病人生命的紧急事件，要求治疗该病的急救药物应具有给药方便、起效快、半衰期短的特点。艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β1-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。

盐酸兰地洛尔(Landiolol hydrochloride)，化学名称为4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯盐酸盐，分子式为C₂₅H₃₉N₃O₈·HCl，分子量为546.05，性状为白色结晶性粉末，极易溶于水和甲醇，易溶于乙醇(99.5％)。其结构式为：

(盐酸兰地洛尔，landiolol hydrochloride)由日本小野药品工业公司(Ono)开发，2002年7月5日被日本厚生省批准上市，商品名为ONOACT，规格50mg，用于治疗手术时的心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，可作为艾司洛尔的换代产品。但国内尚未生产注射用盐酸兰地洛尔，也没有进口注射用盐酸兰地洛尔。

手术时由于麻醉操作、手术侵袭等刺激使儿茶酚胺自交感神经内释放，导致突发心动过速性心律失常。术前有局部缺血性疾病、高血压等心肌局部缺血高危的患者在心动过速性心律失常时心肌氧耗量增加，可能引发缺血性心脏疾病或心功能不全，对此必须作紧急处理。以往治疗心动过速性心律失常使用钙拮抗剂、β阻滞剂，但这些药物的作用时问较长，调节性差，因此在使用时很担忧心功能过度降低及严重心功能不全的发生。而且至今在临床使用的注射用β阻滞剂具有β1作用，同时也有对β2受体的作用，担心发生支气管收缩而引起呼吸功能恶化、末梢血管收缩引起循环障碍等到副作用。为此，临床期待开发作用时间短、选择性强的β1阻滞剂。

盐酸兰地洛尔是一种新型的调节性好作用时间超短且具有高度选择性的β1阻滞剂，主要对存在于心脏的受体发生作用，通过拮抗从交感神经末梢和肾上腺髓质游离的去甲肾上腺素和肾上腺素造成的心率增加作用，表达其抗心律不齐作用。具有：①β1受体选择性②β阻滞作用的持续性③对心律不齐的作用④减少心动过速时心搏出量的作用等药理作用。

本药剂在人的肝脏和血浆中会水解，迅速代谢。肝代谢清除率受肝血流控制，约占全身清除率的一半。另外，invitro的血浆中代谢半衰期为4.1分钟，血浆中的代谢贡献率也很大。

兰地洛尔2002年9月在日本首次在日本上市，与盐酸艾司洛尔相比，本品起效时间快，作用强是盐酸艾司洛尔替代品，在日本是手术过程中为防止发生动过速性心律失常首选药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种含有盐酸兰地洛尔活性成分的注射用药物组合物的制备方法。

本发明提供了一种用水可迅速溶解的注射用盐酸兰地洛尔冻干制剂。

本发明所述的注射用盐酸兰地洛尔冻干制剂是由以下重量配比的成份组成，每瓶含量：

盐酸兰地洛尔    10-100％

辅料            0-90％

本发明所述的冻干制剂的配方中活性成分盐酸兰地洛尔的含量为：每瓶为10mg，25mg，50mg，100mg或200mg。

本发明所述的冻干制剂的配方中辅料，其特征在于所述的辅料为赋形剂和pH调节剂。

本发明所述冻干制剂的配方中赋形剂为：乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸橼酸钠盐或磷酸钠盐中的一种或两种以上的混合物。

本发明所述冻干制剂的配方中pH调节剂为：盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸橼酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、枸橼酸钠，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种或两种以上的混合物。

本发明的另一个目的是提供了注射用盐酸兰地洛尔冻干制剂的制备方法：

a)组成：

1.盐酸兰地洛尔    10-100％

2.辅料            0-90％

b)取注射用水0.5-8ml，用pH值调节剂调节pH值，将活性药物盐酸兰地洛尔与赋形剂加入，搅拌使活性药物与赋形剂全部溶解，可加热至30-70℃；

c)将配制号的溶液按每瓶0.1-10mg的量加入活性炭，搅拌吸附10-30分钟，过滤除去活性炭；

d)用注射用水加至规定的配置量1-10ml，再用pH值调节剂调节溶液的pH值5.5-6.5，用0.2-0.65μm微孔滤膜过滤，滤液检验合格后分装于2-25ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，每瓶分装溶液1-10ml；

将分装好溶液的低硼硅玻璃管制注射剂瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的方法进行真空冷冻干燥，干燥时间18-55小时。

g)冷冻干燥的方法步骤如下：

速冻降温至-20——50℃，维持1-6小时，抽真空，在真空状态下缓缓升温至35-40℃，降至室温后取出，，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品。

本发明制剂的优点是：药物制剂稳定，在水中溶解性好，便于贮藏、运输、携带和临床应用，临床使用安全有效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

配方1：每瓶冻干制剂含盐酸兰地洛尔25mg

盐酸兰地洛尔                                25g

乳糖                                        75g

1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液          适量

注射用水                                    加至1000ml

                                                            

分装1000瓶    每瓶1ml

制备方法：取注射用水600ml，用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值约4.0-6.0，将活性药物盐酸兰地洛尔与乳糖加入，搅拌使全部溶解，约加热至50-60℃；加入活性炭，搅拌吸附10-30分钟，过滤除去活性炭；用注射用水加至规定的配置量1000ml，再用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值5.5-6.5，用0.2-0.65μm微孔滤膜过滤，滤液检验合格后分装于2-25ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，每瓶分装溶液2ml；将分装好溶液的低硼硅玻璃管制注射剂瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的方法进行真空冷冻干燥，速冻降温至-20——50℃，维持1-6小时，抽真空，在真空状态下缓缓升温至35-40℃，降至室温后取出，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品，干燥时间18-55小时。

成品检验结果：

性状：白色疏松块状物和粉末

鉴别：

1.本品在274±2nm与223±2nm的波长处有最大吸收

2.在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸度：5.9

含量：98.5％

其它指标均符合规定。

实施例2

配方2：每瓶冻干制剂含盐酸兰地洛尔50mg

盐酸兰地洛尔                                    50g

右旋糖酐                                        100g

3mol/L磷酸二氢钠溶液或3mol/L磷酸二氢钠溶液      适量

注射用水                                        加至2000ml

                                                                 

分装1000瓶    每瓶2ml

制备方法：取注射用水1500ml，用3mol/L磷酸二氢钠溶液或3mol/L磷酸二氢钠溶液调节pH值约4.0-6.0，将活性药物盐酸兰地洛尔与右旋糖酐加入，搅拌使全部溶解，约加热至40-60℃；加入活性炭，搅拌吸附10-30分钟，过滤除去活性炭；用注射用水加至规定的配置量2000ml，再用3mol/L磷酸二氢钠溶液或3mol/L磷酸二氢钠溶液调节溶液的pH值5.5-6.5，用0.2-0.65μm微孔滤膜过滤，滤液检验合格后分装于2-25ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，每瓶分装溶液2ml；将分装好溶液的低硼硅玻璃管制注射剂瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的方法进行真空冷冻干燥，速冻降温至-20——50℃，维持1-6小时，抽真空，在真空状态下缓缓升温至35-40℃，降至室温后取出，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品，干燥时间18-55小时。

成品检验结果：

性状：白色疏松块状物和粉末

鉴别：

3.本品在274±2nm与223±2nm的波长处有最大吸收

4.在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸度：5.8

含量：99.5％

其它指标均符合规定。

实施例3

配方3：每瓶冻干制剂含盐酸兰地洛尔100mg

盐酸兰地洛尔                                       100g

甘露醇                                             50g

4％枸橼酸溶液或10％枸橼酸钠溶液                    适量

注射用水                                           加至4000ml

                                                                    

分装1000瓶    每瓶4ml

制备方法：取注射用水3000ml，用4％枸橼酸溶液或10％枸橼酸钠溶液调节pH值约4.0-6.0，将活性药物盐酸兰地洛尔与甘露醇加入，搅拌使全部溶解，约加热40-60℃；加入活性炭，搅拌吸附10-30分钟，过滤除去活性炭；用注射用水加至规定的配置量3000ml，再用4％枸橼酸溶液或10％枸橼酸钠溶液调节溶液的pH值5.5-6.5，用0.2-0.65μm微孔滤膜过滤，滤液检验合格后分装于2-25ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，每瓶分装溶液4ml；将分装好溶液的低硼硅玻璃管制注射剂瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的方法进行真空冷冻干燥，速冻降温至-20——50℃，维持1-6小时，抽真空，在真空状态下缓缓升温至35-40℃，降至室温后取出，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品，干燥时间18-55小时。

成品检验结果：

性状：白色疏松块状物和粉末

鉴别：

5.本品在274±2nm与223±2nm的波长处有最大吸收

6.在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸度：6.0

含量：101.5％

其它指标均符合规定。