公开/公告号CN101754761A
专利类型发明专利
公开/公告日2010-06-23
原文格式PDF
申请/专利权人 雷维瓦药品公司;
申请/专利号CN200880025022.6
发明设计人 L·巴特;P·P·莫哈帕特拉;S·R·巴特;
申请日2008-05-21
分类号A61K31/497;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人张萍
地址 美国加利福尼亚州
入库时间 2023-12-18 00:22:50
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-07-06
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K31/497 授权公告日:20140618 终止日期:20150521 申请日:20080521
专利权的终止
2014-06-18
授权
授权
2010-08-18
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K31/497 申请日:20080521
实质审查的生效
2010-06-23
公开
公开
本申请主张于2007年5月21日提交的美国临时专利申请60/939,262的权益，该申请全文在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及喹啉酮(quinolinone)衍生物的组合物、喹啉酮衍生物的合成以及喹啉酮衍生物的使用方法。本发明更具体而言涉及基于喹啉酮的化合物的合成、组合物和使用方法，该基于喹啉酮的化合物可用于精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的药理性治疗。
背景技术
用于治疗精神障碍的药物被称为抗精神病药物。典型的抗精神病药物(有时被称为常规抗精神病药物)是第一代抗精神病药物中的一类，并用于治疗包括精神分裂症的精神病。典型的抗精神病药物包括氯丙嗪氟奋乃静氟哌啶醇替沃噻吨三氟拉嗪奋乃静以及硫利哒嗪在1990年代引入的第二代抗精神病药物被称为非典型抗精神病药物。与第一代抗精神病药物相比，非典型抗精神病药物在减少阳性症状(如幻觉和错觉)上同等有效，但在减轻精神分裂症的阴性症状(例如冷漠、退缩、情绪抑郁等)上优于典型抗精神病药物。目前在临床上应用的非典型抗精神病药物包括阿立哌唑氯氮平利哌酮奥氮平喹硫平和齐拉西酮
非典型抗精神病药物相比典型抗精神病药物在引起锥体束外症状(EPS)和迟发性运动障碍(TD)上具有较低的倾向。与非典型抗精神病药物有关的其它优点包括对阴性症状的更好治疗、更好的顺应性、对认知缺损的可能效益以及较低的复发率。然而，在非典型抗精神病药物的种类中，在效力和副作用上存在着差异。氯氮平不引起EPS，并且比目前用于人体的所有其它抗精神病药物都明显更为有效。然而，由于它的副作用和需要持续医学监测(在有些国家，监测粒性白细胞缺乏症)，使其成为一种改变生活的药物。这显著限制了它的使用。其它具有最大的效力数据的非典型抗精神病药物为利哌酮和奥氮平。这些药物是目前最常见的一线抗精神病药物。这是由于它们比常规药物更具临床有效性，且使用上比氯氮平简单得多。然而，利哌酮和奥氮平都受到副作用的限制。利哌酮引起泌乳刺激素的升高、剂量依赖性EPS和一定的体重增加。奥氮平在脂质和葡萄糖异常之外可伴随着更多的体重增加。喹硫平和齐拉西酮可作为利哌酮和奥氮平更为安全的替代品，但这些药物的临床有效性不如其它的非典型抗精神病药物。阿立哌唑是由FDA在2002年11月批准用于治疗精神分裂症的新一代非典型抗精神病药物之一(Satyanarayana，C.等人WO 2006/030446；Tsujimori，H.等人.WO2004/063162；Salama，P.等人.WO 2004/099152；Wikstorm，H.等人.WO 2003/064393)。它于2005年3月被批准用于治疗急性躁狂和与双相型障碍相关的混合性发作。阿立哌唑在治疗应答、效力和耐药性上与其它非典型抗精神病药物并无太大区别。
非典型抗精神病药物越来越多地被用于在儿童和青少年中治疗多种精神病症。可开具非典型抗精神病药物的病症包括双相型障碍、精神抑郁症、精神分裂症、全身性发育迟缓、注意力缺陷/多动症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)和行为紊乱。它们还被有症状地用于治疗狂怒、不眠症和厌食。较年轻的患者表现出对非典型抗精神病药物治疗相关的副作用具有更高的风险。
总体而言，非典型抗精神病药物具有许多典型抗精神病药物的副作用，包括镇静作用、静坐不能、体重增加、锥体束外症状(EPS)、神经恶性综合症以及迟发型运动障碍；更长期使用它们显示需要考虑新的风险，例如代谢综合症和QTc延长。QTc延长已知具有潜在倾向造成尖端扭转型室性心动过速(TdP)的致命心律失常。药物诱导的不良代谢作用如体重增加、脂质异常和糖尿病已被视为各种医学疾病的主要风险因子，并为用非典型抗精神病药物治疗的精神病患者的部分上升的发病率和死亡率的原因。
脱靶药理学和药物间相互作用是大部分与该非典型抗精神病药物相关的不良副作用的主要原因。目前用于治疗精神分裂症和相关精神病的所有非典型抗精神病药物都具有较差的治疗靶标选择性。例如，据报道开药最多的非典型抗精神病药物奥氮平和最有效的非典型抗精神病药物氯氮平对超过12种受体(多巴胺(D1、D2、D3和D4)，5-羟色胺(5-HT2A、5-HT2c、5-HT6和5-HT7)，肾上腺素(alpha 1和alpha 2)，组胺(H1)、毒蕈碱(M1)，多巴胺转运体(DAT)以及去甲肾上腺素转运体(NET)受体)具有明显的活性(Miyamoto等人.，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。类似地，其它FDA批准的非典型抗精神病药物如利哌酮和阿立哌唑也被报道对上述受体中的九种以上具有明显活性。目前的研究建议显示针对多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT1A和5-HT2A)受体的活性的化合物具有期望的抗精神病作用(Snyder，S.H.，Nature 2008，452，38-39；Di Pietro，N.C.，Seamans，J.K.，Pharmacopsychitry 2007，40(S1)，S27-S33；Stark，A.D.等人.，Psychopharmacology 2007，190，373-382)，而显示针对其它受体如5-羟色胺、5HT2C、组胺(H1)和肾上腺素(alpha 1)的化合物可引起不良副作用如心脏心律失常。
除了较差的靶标选择性，最广泛使用的非典型抗精神病药物如阿立哌唑、利哌酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平已知在体内经历细胞色素P450(CYP 450)介导的肝代谢(Conley，R.R.和Kelly，D.L.Psychopharmacol Bull.2007，40(1)，77-97)。肝代谢也是给定药物参与具有临床意义的药物代谢动力学药物相互作用的潜力的关键决定因素。研究表明阿立哌唑被CYP 450的同工酶3A4和2D6代谢，氯氮平和奥氮平主要被CYP 1A2代谢而利哌酮被CYP 2D6代谢。在患者体内存在CYP同工酶的显著多态性，据显示这种多态性明显提高了这些非典型抗精神病药物的血浆水平。例如，大约10％的白种人缺乏CYP2D6同工酶。与一般群体中的患者相比，来自普通医院的患者、老年患者、老年精神病患者以及精神病患者可更频繁地采用至少一种被CYP2D6代谢的药物进行治疗。大约50％的精神病、老年精神病和老年患者服用至少一种被CYP2D6代谢的药物以用于治疗不同于他们所具有的精神病迹象(MulderH.等人.Ann Pharmacother.2007，41(3)，408-13)。因此，缺乏负责代谢非典型抗精神病药物的特定CYP同工酶的慢代谢型可能特别易于具有不良药物相互作用。
尽管目前临床使用的抗精神病药物(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮)代表了治疗精神分裂症患者方面的显著进步，仍然需要具有更高的安全特征的新型精神病治疗药物。
因此，优选地在体内经历显著的非-CYP介导的代谢和/或比目前已有疗法具有更好的治疗靶标选择性的新型非典型抗精神病药物的开发将为治疗精神分裂症和相关精神病提供有效和更安全的药物。
发明综述
本发明提供化合物、化合物的合成、以及使用该化合物治疗精神分裂症和相关精神病(例如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症)的组合物和方法，其中该化合物为喹啉酮衍生物。本发明提供合成这种喹啉酮化合物的方法。本发明还提供使用基于喹啉酮的非典型抗精神病药物、基于喹啉酮的非典型抗精神病药物的组合物来治疗精神分裂症和相关的精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的方法。
本主题发明的化合物提供下一代的新型非典型抗精神病药物，其对于治疗精神分裂症特别有效和更安全。它们由于具有非常理想的代谢、药代动力学和药理学特征而非常有益。本发明的化合物经设计：1)显示对多巴胺D2受体的亲和性；2)显示对5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体的亲和性；3)在人体内经历明显的非氧化性或非-CYP酶介导的代谢；4)在人体内被酯酶和/或肽酶等水解酶明显代谢；5)形成无治疗活性或较少活性的代谢产物。
该主题发明化合物的特征如非细胞色素P450酶介导的代谢和无治疗活性或低活性代谢产物可以减少由药物间相互作用产生的不良副作用。因此，具有这些特征的本发明的化合物可更加有效和安全地用于治疗人类的精神分裂症，所述患者包括针对如慢性疼痛、糖尿病、心血管疾病、痴呆和哮喘等慢性疾病使用多种药物的患者，以及具有较差肝和肾功能的患者。
一方面，本发明提供了喹啉酮衍生物，其包含结构式(I)的化合物：式I或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，前提为该化合物包含直接或通过间隔基缀合或插入至取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6之一的软性部分(softmoiety)；其中‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-或-(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n为1和7之间的整数；R1、R2、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基(alkylasulfinyl)、烷基磺酰基、烷硫基(alkylthio)、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环任选地被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基的取代基所取代。
发明详述
本发明涉及喹啉酮衍生物的合成、组合物和使用方法，该喹啉酮衍生物可用于治疗精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症。本发明提供用于药理性治疗精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的化合物、组合物和方法。
定义
除非另行指明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的以下术语具有下文所给的定义。应当注意，在说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括了复数对象，除非上下文另行清楚指明。对标准化学术语的定义可参见参考文献，包括Carey和Sundberg(1992)“Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.”A和B卷，Plenum Press，New York。除非另行指明，本发明的实施将采用本领域技术人员公知的质谱、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。本文所述的组合物和制剂可采用药学上可接受的赋形剂和盐(参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition(Easton，Pennsylvania：Mack Publishing Company，1990))制备。
“本发明的化合物”指本文公开的结构式(I)-(X)包括的化合物。本发明的化合物可通过它们的化学结构和/或化学名称进行识别。当化学结构和化学名称冲突时，由化学结构确定该化合物的种类。本发明的化合物可包含一个或多个手性中性和/或双键，因此，可以立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所示的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(例如，几何异构体纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体和立体异构体混合物。对映异构体和立体异构体混合物可通过本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术被拆分为它们的成分对映异构体或立体异构体。本发明的化合物还可以多种互变异构体形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所示的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构体形式。本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量不同于自然界中常规发现的原子量。可合并入本发明的化合物的同位素的范例包括但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。此外，应当理解，当示例本发明化合物的部分结构时，破折号的括号表示了该部分结构与该分子剩余部分连接的点。
“本发明的组合物”指至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体，该化合物与该载体一起给予患者。在给予患者时，所给予的本发明的化合物为分离形式，这表示从合成有机反应混合物中分离。
“烷基”指通过从亲代烷、烯或炔的单个碳原子去除一个氢原子后形成的饱和或不饱和的、支链化、直链或环状的单价烃基。典型的烷基包括，但不限于甲基；乙基类如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1基、环丙-2-烯-1基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
术语“烷基”特别意图包括具有任意饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有单碳碳键的基团、具有一个或多个双碳碳键的基团、具有一个或多个三碳碳键的基团和具有单、双和三碳碳键的混合的基团。当表示特定的饱和水平时，将采用表述“烷烃基”、“烯烃基”和“炔烃基”。优选地，烷基基团包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。
“烷烃基”指通过从亲代烷的单个碳原子去除一个氢原子后形成的饱和的支链化、直链或环状的烷基基团。典型的烷烃基基团包括但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基类如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基类如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
“烯烃基”指通过从亲代烯的单个碳原子去除一个氢原子后形成的不饱和的支链化、直链或环状的具有至少一个碳碳双键的烷基基团。该基团可在该双键处呈顺式或反式构型。典型的烯烃基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯1-基等；等等。
“炔烃基”指通过从亲代炔的单个碳原子去除一个氢原子后形成的不饱和的支链化、直链或环状的具有至少一个碳碳三双键的烷基基团。典型的炔烃基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“酰基”指-C(O)R基团，其中R为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等等。
“酰氧基烷基氧基羰基”指-C(O)OCR’R”OC(O)R’”基团，其中R’、R”和R’”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等等。
“酰基烷基氧基羰基”指-C(O)OCR’R”C(O)R’”基团，其中R’、R”和R’”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等等。
“酰氧基烷基氧基羰基氨基”指-NRC(O)OCR’R”OC(O)R’”基团，其中R、R’、R”和R’”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-NHC(O)OCH2OC(O)CH3、-NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等等。
“酰基烷基氧基羰基氨基”指-NRC(O)OCR’R”C(O)R’”基团，其中R、R’、R”和R’”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-NHC(O)OCH2C(O)CH3、-NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等等。
“酰基氨基”指如本文定义的“酰胺”。
“烷氨基”指-NHR基团，其中R代表本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等等。
“烷氧基”指-OR基团，其中R代表本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环己氧基等等。
“烷氧基羰基”指-C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基如本文定义。
“烷氧基羰基烷氧基”指-OCR’R”C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基如本文定义。类似地，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3，等等。
“烷氧基羰基烷氨基”指-NRCR’R”C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基如本文定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。代表性的范例包括，但不限于-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3，等等。
“烷基磺酰基”指-S(O)2R基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基，等等。
“烷基亚磺酰基”指-S(O)R基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基，等等。
“烷硫基”指-SR基团，其中R代表如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于甲基硫、乙基硫、丙基硫、丁基硫，等等。
“酰胺或酰基氨基”指-NR’C(O)R”基团，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基-氨基，苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基，等等。
“氨基”指-NH2基团。
“芳基”指从亲代芳香环系统的单个碳原子去除一个氢原子后形成的单价芳香族烃基。典型的芳基基团包括，但不限于，由以下衍生的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、chrysene、晕苯、荧蒽、氟、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并八苯、八芬(octaphene)、并环辛二烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、萉、菲、二萘品苯、pleidene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘、等等。优选地，芳基基团包括6-20个碳原子，更优选地，介于6-12个碳原子。
“芳烷基”指非环状烷基，其中与碳原子结合的一个氢原子(通常是末端或sp3碳原子)被芳基基团替换。通常芳烷基基团包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙烷-1-基等等。当想要特定的烷基部分时，使用命名芳基烷烃基、芳基烯烃基和/或芳基炔烃基。优选地，芳烷基基团为(C6-C30)芳烷基，例如，该芳烷基基团的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分为(C1-C10)而该芳基部分为(C6-C20)，更优选地，芳烷基基团为(C6-C20)芳烷基，例如，该芳烷基基团的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分为(C1-C8)而该芳基部分为(C6-C12)。
“芳基烷氧基”指-O-芳烷基基团，其中芳烷基如本文定义，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基”指-OCR’R”C(O)-芳基烷氧基基团，其中芳基烷氧基如本文定义。类似地，其中R’和R”各自独立地为本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)O CH2C6H5，-OCH(C6H5)C(O)O CH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)O CH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)O CH2C6H5，等等。
“芳基烷氧基羰基烷氨基”指-NRCR’R”C(O)-芳基烷氧基基团，其中芳基烷氧基如本文定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5，等等。
“芳氧基羰基”指-C(O)-O-芳基基团，其中芳基如本文定义，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。
“芳氧基羰基烷氧基”指-OCR’R”C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基如本文定义。类似地，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5，等等。
“芳氧基羰基烷氨基”指-NRCR’R”C(O)-芳氧基基团，其中芳氧基如本文定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5，等等。
“氨基甲酰基”指-C(O)NRR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“氨基甲酸酯”指-NR’C(O)OR”基团，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于甲基氨基甲酸酯-NHC(O)OCH3)、乙基氨基甲酸酯(-NHC(O)OCH2CH3)、苄基氨基甲酸酯(-NHC(O)OCH2C6H5)，等等。
“碳酸酯”指-OC(O)OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于甲基碳酸酯(-C(O)OCH3)、环己基碳酸酯(-C(O)OC6H11)、苯基碳酸酯(-C(O)OC6H5)、苄基碳酸酯(-C(O)OCH2C6H5)，等等。
“羧基”表示-C(O)OH基团。
“氰基”表示-CN基团。
“环烷基”指取代的或未取代的环烷基基团。在表示特定的饱和水平时，使用命名“环烷烃基”或“环烯烃基”。典型的环烷基基团包括，但不限于，从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等等衍生的基团。在优选的实施方式中，该环烷基基团为(C3-C10)环烷基，更优选(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”指饱和的或不饱和的环烷基基团，其中一个或多个碳原子(和任意连接的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替换。替换碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N、P、O、S、Si等。在表示特定的饱和水平时，使用命名“环杂烷烃基”或“环杂烯烃基”。典型的环杂烷基基团包括，但不限于，从环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环，等等衍生的基团。
“环杂烷氧基羰基”指-C(O)-OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的环杂烷基。
“二烷氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立地代表如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基或环烷基基团。代表性的范例包括，但不限于二甲氨基，甲基乙基氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，等等。
“从药物衍生”指与该种药物结构相关的片段。除了与杂原子(N或O)连接的氢原子被与另一基团(典型的，前部分)连接的共价键替换，该片段的结构与药物一致。注意当药物是羧酸、膦酸或磷酸的盐形式时，来自该种药物的相应结构片段被认为来自该质子酸形式。
“药物”指在以有效量给予患者或哺乳动物时显示治疗和/或预防和/或诊断用途的化合物。
“酯”指-C(O)OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基。代表性的范例包括，但不限于，甲基酯(-C(O)OCH3)、环己基酯(-C(O)OC6H11)、苯基酯(-C(O)OC6H5)、苄基酯(-C(O)OCH2C6H5)，等等。
“醚”指-OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“杂烷氧基”指-O-杂烷基基团，其中芳烷基如本文定义，其可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。
“杂烷基、杂烷烃基、杂烯烃基、杂炔烃基”分别指烷基、烷烃基、烯烃基和炔烃基基团，其中碳原子中的一个或多个(以及任意连接的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子所取代。典型的杂原子基团包括，但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-OS-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)-、-S(O-、-S(O)2-、-SnH2-，等，其中R’为可被如本文定义的一个或多个取代基任选地取代的氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
“杂芳基”指从亲代杂芳香环系统的单个原子去除一个氢原子后形成的单价杂芳香族基团。典型的杂芳基基团包括，但不限于，从吖啶、砷杂茚、咔唑、咔啉、色满(chromane)、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨，等等衍生的基团。优选地，该杂芳基基团为介于5-20元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基基团为那些从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的基团。
“杂芳氧基羰基”指-C(O)-OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的杂芳基。
“杂芳烷基”指非环状烷基，其中与碳原子结合的一个氢原子(通常是末端或sp3碳原子)被杂芳基基团替换。当想要特定的烷基部分时，使用命名杂芳基烷烃基、杂芳基烯烃基和/或杂芳基炔烃基。优选地，该杂芳烷基基团为6-30碳的杂芳烷基，例如，该杂芳烷基的该烷烃基、烯烃基或炔烃基部分为1-10元而该杂芳基部分为5-20元杂芳基，更优选地，6-20元杂芳烷基，例如，该杂芳烷基的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分为1-8元而该杂芳基部分为5-12元杂芳基。
“羟基”表示-OH基团。
“氧代”表示二价基团＝O。
本文所用的术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的范例包括，但不限于，哺乳动物类别中的任意成员：人类，非人灵长动物例如黑猩猩，以及其它的猿和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。非哺乳动物的范例包括，但不限于，鸟、鱼等等。该术语不指定特定的年龄或性别。
“药学上可接受的”指被联邦或州政府的管理机构批准或者被美国药典或其它被普遍认可的药典中收录可用于动物、更具体地用于人。
“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的盐，其为药学上可接受的，并具有该亲代化合物的所需药理活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或由醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成；或(2)亲代化合物中的酸质子被金属离子(如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等等)配合形成的盐。
“药学上可接受的载体”指与本发明的化合物施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“磷酸酯”指-OP(O)(OR’)(OR”)基团，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“膦酸酯”指-P(O)(OR’)(OR”)基团，其中R’和R”各自独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“预防”指获得疾病或紊乱的风险的减少(即，在可能暴露至该疾病或易感染该疾病但仍未经受或显示该疾病症状的患者中，使得该病的至少一种临床症状不形成)。
“前药”指药物分子的衍生物，其需要在体内转化以释放该活性药物。前药通常(但并非一定)没有药物活性，直至转化为该亲代药物。
“前部分”指在药物分子中用于掩蔽官能团时将该药物转化为前药的保护性基团的形式。该前部分通常通过在体内经酶或非酶方式裂解的键与该药物连接。
“保护性基团”指与分子掩蔽物中的反应性基团连接时减少或阻止该反应性的原子基团。保护性基团的范例可参见Green等人.，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，(Wiley，第2版1991)和Harrison等人.，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，1-8卷(John Wileyand Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护性基团包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔-丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基(“FMOC”)、硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等等。代表性的羟基保护性基团包括，但不限于，其中羟基基团被酰化或烷化的那些如苄基，以及三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“外消旋物”指手性分子的对映异构体的等摩尔混合物。
“软性部分(Soft moiety)”指包含可合并入本发明的化合物的可水解键的部分，该可水解键包括但不限于酰胺(-NHC(O)-)、酯(-C(O)O-)、碳酸酯(-OC(O)O-)、磷酸酯(-OP(O)O-)、硫酸酯(-OS(O)(O)O-)、氨基甲酸酯或或尿烷(-NHC(O)O-)、糖苷或其它可被水解酶裂解的键。糖苷部分由糖部分通过其异头碳与另一基团经氧(例如，O-糖苷键)或硫(例如，S-糖苷键)结合形成。
“间隔基”指烷基、芳基、芳烷基、杂烷基和杂芳基基团，其被酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磺酰胺任选地取代，和/或，对于烷基，任选地被一个或多个O、S和N(R51)所中断。R51可以是H、低级烷基和取代的低级烷基。
“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基取代的基团。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55、其中每个X独立地为卤素；每个R54、R55、R56和R57独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-NR58R59、-C(O)R58或-S(O)2R58或任选地R58和R59一起与它们共同连接的原子形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；且R58和R59独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基。
“硫酸酯”指-OS(O)(O)OR基团，其中R为本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“磺酰胺”指-S(O)(O)NR’R”基团，其中R’和R”独立地为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基或者任选地R’和R”一起与它们共同连接的原子形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。代表性的范例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，4-(NR’”)-哌嗪基或咪唑基基团，其中所述基团可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代。R’”为本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“磺酸酯”指-S(O)(O)OR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
“硫代(thio)”表示-SH基团。
“硫醚”指-SR基团，其中R为如本文定义的可被一个或多个本文定义的取代基任选地取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基。
对任意疾病或紊乱的“治疗”指，在一个实施方式中，改善疾病或紊乱的症状(即，遏止或减少该疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方式中，“治疗”指改善该患者可能没有察觉的至少一种身体参数。在另一实施方式中，“治疗”指从身体(例如，可识别症状的稳定)或生理(身体参数的稳定)或同时从两者抑制疾病或紊乱。在另一实施方式中，“治疗”指延迟疾病或紊乱的发作。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向患者施用时足以产生对该疾病的治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、疾病及其严重性以及待治疗的患者的年龄、体重等而变化，并可被本领域技术人员无需不适当的试验确定。
现将具体描述本发明的优选实施方式。尽管本发明通过优选的实施方式进行描述，可以理解本发明并不局限于这些优选的实施方式。相反地，其意在涵盖包含在所附权利要求书中定义的本发明的精神和范围内的替换、修改和等同物。
本发明的化合物
本发明提供基于喹啉酮的抗精神病药，其包含结构式(I)的化合物：式I或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，前提为本发明的化合物包含直接或通过间隔基缀合或插入至取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6之一的软性部分；其中‘A’选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代。
在本发明的一个方面，描述了结构式(II)的化合物：式II或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R2、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代；R7被选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基；R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R8一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺；R8被选择为烷基、取代的烷基或者R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R7一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基和羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(III)的化合物：式III或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代；R7被选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基；R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R8一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺；R8被选择为烷基、取代的烷基或者R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R7一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基和羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(IV)的化合物：式IV或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代；R7被选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基；R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R8一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺；R8被选择为烷基、取代的烷基或者R7和R8一起形成5-或6-元环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R7一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基和羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(V)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R3、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯和磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；R7被选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基；R7和R8一起形成5-或6-元的环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R8一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺；R8被选择为烷基、取代的烷基或者R7和R8一起形成5-或6-元环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R7一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基和羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(VI)的化合物：式VI或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R3、R4和R5被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代；R7被选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基；R7和R8一起形成5-或6-元环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R8一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代的内酯和内酰胺；R8被选择为烷基、取代的烷基或者R7和R8一起形成5-或6-元环，其任选地可包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且可以被选自烷基、卤素、羟基、羰基的一个或多个取代基任选取代；或者与R7一起形成5-或6-元的可被选自烷基、卤素、羟基和羰基的一个或多个取代基所任选地取代的内酯和内酰胺。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(VII)的化合物：式VII或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R2、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(VIII)的化合物：式VIII或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R3、R4、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(IX)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中X可以是O、S、NH或NR8；SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R3、R5和R6被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳基氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代。
在本发明的另一方面，描述了具有结构式(X)的化合物：式X或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中SP为间隔基；‘A’被选择为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、-(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n＝1-7；R1、R2、R3、R4和R5被独立地选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、酰基烷基氧基羰基、酰氧基烷基氧基羰基、酰基烷基氧基羰基氨基、酰氧基烷基氧基羰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、二烷氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯以及磺酰胺；任选地R4和R5可以存在于相同的碳上；任选地R4和R5可一起形成5-或6-元环，其可包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基任选取代。
本文所述的本发明的化合物可具有如下特征或属性中的一个或多个：(a)本发明的化合物可具有对多巴胺D2受体的亲和性；(b)本发明的化合物可具有对5-羟色胺5-HT1A受体的亲和性；(c)本发明的化合物可具有对5-羟色胺5-HT2A受体的亲和性；(d)本发明的化合物具有至少一个可水解键，其可被水解酶非氧化性裂解；(e)由非氧化性代谢途径产生的化合物的初级代谢产物；(f)该初级代谢产物(与该亲代药物的电生理特性无关)具有在该亲代药物于血浆中的正常治疗性浓度下在HERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾通道的可忽略的抑制活性，例如，该代谢产物的浓度必须至少比在HERG钾通道观察到的活性之前亲代化合物的正常治疗浓度高五倍；(g)本发明的化合物及其代谢产物在与其它药物共同施用时不引起代谢药物间相互作用(DDI)或降低其发生率；(h)本发明的化合物及其代谢产物在单独施用时不显著提高肝功能测试(LFT)值；(i)该化合物的口服生物利用度与使用标准药物口服制剂的口服施用一致；然而，该化合物及其组合物还可采用任意能够生成随时间恒定和可控的血液水平的传递系统进行施用。
一方面，本发明提供了具有上述特征或属性的任意两种或两种以上的化合物。另一方面，本发明提供了具有上述特征或属性的至少任意三种或三种以上的化合物。另一方面，该化合物或其组合物具有上述特征或属性的四种至七种的任意组合。优选地，本发明的化合物具有所有九种特征和属性。
优选地，本发明的化合物的初级代谢产物(与该亲代药物的电流生理学属性无关)具有在该药物于血浆中的正常治疗性浓度下在HERG钾通道的可忽略的抑制活性。换言之，该该代谢产物的浓度至少比在HERG钾通道观察到的活性之前该亲代化合物的正常治疗浓度高五倍。优选地，该该代谢产物的浓度至少比在HERG钾通道观察到的活性之前该亲代化合物的正常治疗浓度高十倍。
根据本发明的化合物主要通过经改造进入它们的结构的可水解键被内源性水解酶所代谢。从该代谢途径生成的初级代谢产物具有水溶性且与其它药剂(药物)施用时不具有DDI或降低其发生率。可被合并入本发明化合物的可水解键的非限制性范例包括酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、糖苷或其它可被水解酶裂解的键。
本领域技术人员可容易地进行对本文所公开化合物的其它修饰。因此，示范性化合物的类似物和酯在本发明的范围之内。在了解本发明的 化合物之后，技术人员可通过已知的步骤从现有的底物合成这些化合物。本申请中所用的术语“类似物”指除了经过修饰(例如，添加额外的侧基团)外与另一化合物基本相同的化合物。本申请中所用的术语“类似物”还可指除了在化合物中特定位置的原子或分子取代外与另一化合物基本相同的化合物。
本发明进一步涉及对映体异构分离的化合物，以及包含该化合物的组合物。本发明化合物分离的对映异构体形式基本不含另一种形式(即，对映体过量)。换言之，该化合物的“R”形式基本不含该化合物的“S”形式，因此，处于该“S”形式的对映体过量。相反地，该化合物的S”形式基本不含该化合物的“R”形式，因此，处于该“R”形式的对映体过量。在本发明的一个实施方式中，该分离的对映异构体化合物至少为约80％对映体过量。因此，例如，该化合物为至少约90％对映体过量，优选地至少约95％对映体过量，更优选地至少约97％对映体过量或者甚至更优选地至少99％或大于99％的对映体过量。
本发明化合物的合成
本发明的化合物可通过方案1-9所示的合成方法获得。本领域技术人员将理解本发明化合物的优选合成途径将包括将软性部分连接或结合至式(I)-(X)的喹啉酮衍生物。本领域中已经描述了多种用于合成喹啉酮衍生物的方法(参见，例如，Rajendran，C.等人.WO 2006/038220，Chava，S.等人.，WO 2006/030446，Paul，S，等人.，WO2004/099152，Oshiro，Y.等人.，J.Med.Chem.1998，41，658-667)。合成茚满酮的其它方法为本领域已知，它们可由技术人员轻易地得到。与其间隔基连接的该软性部分可以从市场购得或者可通过已知的步骤制备得到(参见，例如，Green等人.，“Protective Groups in OrganicChemistry，”(Wiley，第4版，2006)；Harrison等人“Compendium ofSynthetic Organic Methods，”卷1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；“Beilstein Handbook of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser等人，“Reagents for Organic Synthesis，”卷1-45，Karger，1991；March，Advanced Organic Chemistry，”Wiley Interscience，第4版，1991；Larock“Comprehensive Organic Transformations，”Wiley-VCH Publishers，第2版，1999；Paquette，“Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，”John Wiley and Sons，第1版，1995)。
因此，可用于制备本发明化合物及其中间体的起始原料可从市场购得或者可通过公知的合成方法制备得到。用于合成本文所述的喹啉酮的其它方法或者在本领域中描述，或者可由技术人员在上述提供并可用于合成本发明化合物的参考文献的基础上容易地理解。因此，在本文方案中所示的方法仅为说明性的，并不全面。
在一种方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉酮衍生物可如方案1所示进行制备。起始的结构单元7-(羟基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1)购自Sigma-Aldrich。喹啉酮1可在含于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的温和碱碳酸钾(K2CO3)的存在下以1，4-二溴丁烷在约70℃下处理，以大于70％产率得到相应的烷基化的喹啉酮3。该喹啉酮3在乙腈中于二异丙基乙胺(DIEA)存在下和市售的(购自Sigma-Aldrich)盐酸1-(2-甲氧基苯基)哌嗪4在约60℃下反应12小时，以良好的产率得到喹啉酮5。用氯化铝在乙硫醇存在下于二氯甲烷(DCM)中处理甲氧基苯基取代的喹啉酮5得到相应的喹啉酮6。所得的喹啉酮进一步在标准烷基化条件下使用含于DMF的碳酸铯以携带末端酯基团7的合适卤代烷在约70℃下处理，以接近定量产率得到相应的携带酯基团8的喹啉酮。该具有一般结构7的携带末端酯基团的卤代烷可从商业来源购得或者可通过文献中已有的公知方法制备得到。在方案1中给出了具有末端酯基团的卤代烷的五个范例7a-e。喹啉酮8的盐酸盐9可通过在室温下于DCM中以2M醚制盐酸(HCl)溶液处理后以良好产率制备得到。方案1
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉酮衍生物可如方案2所示进行制备。起始的2-羟基苯基取代的哌嗪10购自Sigma-Aldrich。N-BOC保护的哌嗪12可通过在四氢呋喃(THF)中以二-叔丁基碳酸酯(BOC)在60℃下处理哌嗪10达6小时，以超过92％的产率制备得到。该N-BOC保护的哌嗪可参照方案1中针对喹啉酮8的合成的描述，以合适的携带末端酯基团的卤代烷7进行烷基化，从而以良好产率得到相应的哌嗪13。该BOC基团可在标准条件下于室温下用含于DCM的三氟乙酸(TFA)溶液处理，以定量产率去除。所得的游离碱中间体随后可在乙腈中在DIEA存在下用溴烷氧基-喹啉酮3在60℃下处理，从而以良好的产率得到该喹啉酮衍生物14。该喹啉酮14以HCl在DCM中处理，从而得到相应的盐酸盐15。方案2
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉酮衍生物可如方案3所示进行制备。合适的N-苯基取代的哌嗪4可被适当的溴烷基羧酸酯16在DIEA存在下于乙腈中在约60℃下处理，从而得到相应的羧酸酯衍生物17。如方案3所示，在标准条件下该酯17皂化以近乎定量的产率得到相应的羧酸18。羧酸18可在标准酯或肽键形成条件下采用N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)在碱N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下在DCM中与7-羟基喹啉酮1偶联，从而以良好产率得到相应的喹啉酮19。该喹啉酮19以HCl在DCM中处理，从而形成其盐酸盐20。方案3
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉衍生物可如方案4所示进行制备。携带酯官能团的合适的哌嗪衍生物17采用硼氢化钠(NaBH4)在乙醇(EtOH)中在回流温度下进行标准还原反应，从而以良好产率得到甲醇(carbinol)21。该甲醇21在标准偶联条件下采用DCC在DMAP存在下在THF中于室温下与羧酸22偶联，从而以良好产率形成相应的喹啉酮23。该喹啉酮23以HCl处理，从而以良好产率形成其HCl盐24。方案4
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉衍生物可如方案5所示进行制备。合适N-BOC保护的哌嗪的衍生物13(方案2)以三氟乙酸在DCM中在室温下处理，从而以接近定量产率得到相应的哌嗪衍生物25。该哌嗪25以3-溴丙醇26在碱DIEA存在下在乙腈中于大约60℃下烷基化以得到甲醇27，后者在按方案4中所示对喹啉酮23合成的描述与喹啉酮22偶联后，以良好产率得到相应的喹啉酮酯28。方案5
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉衍生物可如方案6所示进行制备。该喹啉酮35可由beta-盐酸丙氨酸乙酯29起始通过6个合成步骤合成得到。氨基酸酯29可采用二-叔丁基氧基羰基在标准条件下以叔-丁基氧基羰基部分保护，从而得到N-BOC衍生物30。化合物30在采用硼氢化钠在乙醇中使之经受标准还原条件得到良好产率的甲醇31。甲醇31与对甲苯磺酰氯在含于DCM的碱吡啶存在下反应，以良好产率得到相应的甲苯磺酸酯32。该甲苯磺酸酯32在含于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的DIEA中以取代的哌嗪4处理，从而以良好产率得到哌嗪衍生物33。该哌嗪衍生物33上的BOC保护基团可采用TFA在DCM中裂解以得到胺34，后者在标准反应条件下与喹啉酮羧酸22偶联，以得到喹啉酮酰胺衍生物35。方案6
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉酮衍生物可如方案7所示进行制备。该喹啉酮羧酸22在标准酯化条件下采用乙醇和催化量的浓硫酸以良好产率转化为乙酯36。该喹啉酮酯36在乙醇中采用硼氢化钠(NaBH4)经标准还原条件得到甲醇37。该甲醇37可在标准偶联条件下采用DCC在DMAP存在下在THF中与携带羧酸部分的合适哌嗪衍生物18偶联，从而以良好产率提供相应的喹啉酮38。该喹啉酮38以HCl在DCM中进一步处理，从而形成其盐酸盐39。方案7
在另一方法中，具有式(I)-(X)的选定喹啉酮衍生物可如方案8所示进行制备。合适的哌嗪甲醇(n＝1，R12＝OMe，R13＝H)21可参照方案4所示进行合成。该甲醇21在含于DCM的三乙胺中与甲磺酰氯反应，从而以良好产率得到相应的甲磺酰酯40，后者在THF中的碱氢化钠的存在下与甲醇37在约50℃下偶联，从而提供相应的喹啉酮41。方案8方案9
在一种方法中，用于合成具有式(I)-(X)的化合物的起始喹啉酮羧酸22结构单元如方案9所示进行制备。市售的4-溴苯甲酸42在标准条件下以发烟硝酸硝化，从而以超过95％的产率提供4-溴-3-硝基苯甲酸43。该苯甲酸43在醋酸钯催化剂和配体三苯基膦存在下施用三乙胺作为碱在DMF中与丙烯酸乙酯44偶联，从而以超过90％产率提供相应的硝基取代的苯甲酸衍生物45。将化合物45在氢化条件下采用活性碳上的钯作为催化剂在约50psi的氢气氛下还原环化，从而以超过95％的产率提供喹啉酮羧酸22。
结构式的化合物的治疗用途
本发明涉及基于喹啉酮化合物的合成、组合物和使用方法，该基于喹啉酮的化合物用于治疗精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症。本发明提供合成这种基于喹啉酮的抗精神病药的方法。本发明还提供使用基于喹啉酮的抗精神病药物、基于喹啉酮的抗精神病药物的组合物来治疗精神分裂症和相关的精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的方法。
根据本发明，具有结构式(I)-(X)的化合物和/或包含了具有结构式(I)-(X)的化合物的组合物被施用至患有精神分裂症的患者，优选人。此外，在某些实施方式中，本发明的化合物和/或组合物被作为针对急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的治疗或预防手段被施用至患者，优选人。
因此，本领域技术人员可以容易地测定和使用具有结构式(I)-(X)的化合物和/或包含了具有结构式(I)-(X)的化合物的组合物，从而治疗需要抗精神病的病症。
治疗性/预防性施用
具有结构式(I)-(X)的化合物和/或包含了具有结构式(I)-(X)的化合物的组合物可以有利地用于人类的药物。如前文具体描述，具有结构式(I)-(X)的化合物和/或包含了具有结构式(I)-(X)的化合物的组合物可用于治疗精神分裂症和相关的精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症。
当用于治疗或预防上述疾病或紊乱时，本发明的化合物和/或组合物可单独地、与其它药剂联合给药或应用。本发明的化合物和/或组合物还可单独地、与其它药学上可接受的活性剂(包括本发明的其它化合物和/或组合物)联合给药或应用。
本发明提供了通过向患者施用治疗有效量的本发明的组合物和/或化合物进行治疗和预防的方法。该患者可以是动物，更优选为哺乳动物，最优选为人。
本发明的化合物和/或组合物(其包含一种或多种本发明的化合物和/或组合物)优选口服给药。本发明的化合物和/或组合物还可通过任意其它便利的途径给药，例如，通过输注或弹丸注射、通过上皮或粘膜(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。给药可以是全身的或是局部的。已知各种可用于施用本发明的化合物和/或组合物的传递系统(例如，包封在脂质体中、微颗粒、微胶囊、胶囊等)。给药方法包括，但不限于，皮肤内、肌肉内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻腔内、硬脑膜外、口服、舌下、鼻腔内、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部(特别是耳、鼻、眼或皮肤)给药。
特别地，优选的实施方式中，本发明的化合物和/或组合物可通过缓释系统(优选口服缓释系统)传递。在一个实施方式中，可使用泵(参见Langer，见上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201；Saudek等人.，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。
在另一实施方式中，可使用聚合材料(参见“Medical Applications ofControlled Release，”Langer and Wise(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.MacromolChem.23：61；还可参见Levy等人.，1985，Science 228：190；During等人.，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。在优选的实施方式中，聚合材料被用于口服缓释传递。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选，羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已在本领域中描述(Bamba等人.，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一实施方式中，肠衣制剂可用于口服缓释给药。优选的包衣材料包括具有pH依赖性溶解度的聚合物(即，pH控释)、具有较慢的或pH依赖性的膨胀、分解或腐蚀速率的聚合物(即，时间控释)、被酶降解的聚合物(即，酶控释)以及形成压力增加下破坏的稳定层的聚合物(即，压力控释)。
在另一实施方式中，渗透传递系统被用于口服缓释给药(Verma等人.，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在优选的实施方式中，渗透传递系统被用作口服缓释传递装置(例如参见Theeuwes等人.，美国专利3,845,770；以及Theeuwes等人，美国专利3,916,899)。
在另一实施方式中，控释系统可被放置在本发明的化合物和/或组合物的靶标附近，从而仅需要全身剂量的一部分(例如，参见Goodson，于“Medical Applications of Controlled Release，”同前，第2卷，第115-138页(1984))。也可使用在Langer，1990，Science 249：1527-1533中讨论的其它控释系统。
具有结构式(I)-(X)的化合物和/或包含了具有结构式(I)-(X)的化合物的组合物可以被化学和/或酶裂解。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝脏、脑或任意其它合适的组织中存在一种或多种酶可酶裂解本发明的化合物和/或组合物。
本发明的组合物
本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，优选以纯化的形式，以及与合适量的药学上可接受的载体一起，从而提供向患者适当的给药形式。向患者给药时，本发明的化合物和药学上可接受的载体优选是无菌的。当本发明的化合物通过静脉给药时，水是优选的载体。盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别适用于可注射溶液。合适的药学载体还可包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干脱脂牛奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。本药剂或pH缓冲剂。此外，可使用辅助的、稳定化的、增稠的、润滑的和着色的药剂。
包含本发明化合物的药物组合物可通过常规的混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、研磨、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺生产。药物组合物可联合一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和助剂(其可促进本发明的化合物加工为可以药用的制剂)以常规方式配制。适当的制剂取决于所选择的给药途径。
本发明组合物可采用溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，小丸和胶囊，含液体的胶囊，粉末，缓释制剂，栓剂，乳液，气雾剂，喷剂，悬浮剂以及任意其它适用的形式。在一个实施方式中，该药学上可接受的载体为胶囊(例如，参见Grosswald等人.，美国专利5,698,155)。合适的药学上可接受的载体的其它范例已在本领域描述(参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Philadelphia College of Pharmacy andScience，第17版，1985)。本发明优选的组合物配制为口服传递，特别是口服缓释给药。
例如，用于口服传递的组合物可呈片剂、锭剂、水或油悬浮液、颗粒、粉末、乳液、胶囊、糖浆或酏剂等形式。口服给药的组合物可包含一种或多种可选的药剂，例如，甜味剂(如果糖、阿斯巴甜或糖精)、调味剂(如薄荷、东绿树或樱桃树油)或者着色剂和防腐剂以提供药学上可接受的制剂。此外，当采用片剂或丸剂形式时，该组合物可被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长时间内的持续作用。围绕渗透压活性推进化合物(osmotically active driving compound)的选择性通透膜也可适用于口服施用本发明的化合物。在后述的平台中，在胶囊周围环境中的液体被该推进化合物吸收，该化合物膨胀，以通过孔隙置换药剂或药剂组合物。与立即释放制剂的峰状分布(spiked profiles)不同，这些传递系统可提供基本零级传递分布。也可使用单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延时材料。口服组合物可包括标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些载体优选为药物级。
对于口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(如丙二醇)、聚烷撑二醇(如聚乙二醇)、油、醇、介于pH4和pH6的弱酸性缓冲液(例如，介于约mM至约50mM的乙酸、柠檬酸、抗坏血酸)等。还可添加调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
还可预期通过其它途径施用组合物。对于口腔施用，该组合物可常规方式配制为片剂、锭剂等形式。适用于喷雾器以及液体喷雾装置和EHD气雾装置的液体药物制剂通常包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。优选的，该药学上可接受的载体为液体如乙醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可选地，可添加另一物质以改变本发明的化合物溶液或悬浮液的气雾特征。优选地，该物质为液体如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。适用于气雾装置的液体药物溶液或悬浮液的其它配制方法已为本领域技术人员所知(例如，参见Biesalski，美国专利5,112,598；Biesalski，美国专利5,556,611)。本发明的化合物还可配制为直肠或阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如包含了常规的栓剂基质如可可粉、黄油或其它甘油酯。除了上述制剂，本发明的化合物还可配制为长效制剂。该种长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射进行给药。因此，例如，本发明的化合物可与合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或作为微溶衍生物进行配制，例如作为微溶盐。
当本发明的化合物为酸性时，它可作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物包含在任意上述制剂中。药学上可接受的盐基本保留了游离酸的活性，可通过与碱的反应制备，并且比相应的游离酸形式在水和其它质子溶剂中更易溶。
使用和给药方法
本发明的化合物或其组合物通常以有效取得所期望的目标的量使用。用于治疗精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症。式(I)-(X)的化合物以及包含式(I)-(X)的化合物的组合物以治疗有效量施用或应用。
如前文所述，可有效治疗本文披露的特定紊乱或病症的本发明化合物的量将取决于该紊乱或病症的性质，并可通过本领域已知的标准临床技术进行确定。此外，可以可选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。当然，本发明的化合物的施用量取决于，除了其它因素以外，待治疗的对象、该对象的体重、痛苦的严重性、给药方式以及处方医师的判断。例如，该剂量可在药物组合物中通过单次施用、多次应用或控释方式传递。在优选的实施方式中，本发明的化合物通过口服缓释给药传递。优选的，在该实施方式中，本发明的化合物每天给药两次，更优选地，每天给药一次。给药可间歇性重复、可单独进行或与其它药物联合并可持续该疾病状态或紊乱的有效治疗所需的时间长度。
用于药理治疗精神分裂症和相关精神病如急性躁狂、双相型障碍、自闭障碍和抑郁症的结构式(I)-(X)的化合物和/或包含结构式(I)-(X)的化合物的组合物可每天一次或分多次施用0.1mg至500mg，优选1mg至100mg，更优选每天施用5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，最优选25mg。
本发明的化合物优选在用于人体之前进行体外和体内测定所需的治疗或预防活性。本发明的化合物还可使用动物模型系统证明有效性和安全性。
优选地，本文所述的本发明化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处而不引起实质的毒性。本发明的化合物的毒性可通过标准制药学步骤测定并可被本领域技术人员容易地确定。毒性和治疗效果之间的剂量比率为疗效指数。本发明的化合物优选在治疗疾病和紊乱中显示特别高的治疗指数。本文所述的本发明化合物的剂量优选处于包含了该有效剂量且毒性很小或没有毒性的循环浓度的范围内。
联合疗法
在本发明某些实施方式中，本发明的化合物可用于和至少一种其它治疗剂的联合疗法中。本发明的化合物和该治疗剂可累加作用，或者更优选地，协同作用。在优选的实施方式中，包含本发明化合物的组合物与另一治疗剂同时施用，该治疗剂可作为相同组合物的一部分。在另一实施方式中，包含本发明化合物的组合物在另一治疗剂施用之前或之后施用。
实施例
本发明进一步通过参考如下实施例进行说明，这些实施例具体描述了本发明的化合物和组合物的制备，以及使用本发明的化合物和组合物的测定。本领域技术人员将能理解：在不脱离本发明的范围下可对材料和方法进行多种改型。
在如下的实施例中，以下缩写具有下述含义。如未对缩写定义，则其具有通常接受的含义。实施例17-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉酮-2(1H)-酮(3)(方案1)。[00146]向搅拌的在100mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的无水碳酸钾(K2CO3)(10.50g，0.075mol)悬浮液添加7-羟基喹啉酮1(10.00g，0.06mol)，然后添加1，4-二溴丁烷2(25.91g，0.12mol)。将所得的混合物在60℃下加热达12小时。通过薄层层析(TLC)技术监测反应的进展。冷却至室温后，通过烧结漏斗过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(25mL×2)洗涤沉淀物。在旋转蒸发仪上浓缩合并的滤出液。用250mL乙酸乙酯稀释残留物，用水(100mL×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。用己烷研磨残留物，过滤沉淀物得到纯标题化合物3。白色固体。12.88g(72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92-1.97(m，2H)；2.05-2.10(m，2H)；2.64(t，J＝9.2Hz，2H)；2.92(t，J＝9.2Hz，2H)；3.50(t，J＝7.6Hz，2H)；3.98(t，J＝7.6Hz，2H)；6.37(d，J＝3.2Hz，1H)；6.50-6.54(m，1H)；7.04(d，J＝11.2Hz，1H)，8.61(宽s，1H)。实施例27-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5)(方案1)。
向在60mL无水乙腈中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(3)(13g，0.0437mol)和市售的1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪盐酸盐4)(0.0437mol)(购自Sigma-Aldrich)的混合物在冰浴温度下添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(19mL，0.11mol)。将所得的混合物回流过夜(12h)。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，将残留物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL×2)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并减压蒸发。用甲基叔丁基醚(MTBE)研磨残留物，过滤沉淀物得到相应的喹啉酮5。白色固体，12.4g(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.64-1.86(4H，m)；2.55(t，J＝9.2Hz，2H)；2.63(t，J＝9.2Hz，2H)；2.75(宽s，4H)；2.91(t，J＝9.2Hz，2H)；3.16(宽s，4H)；3.88(s，3H)；3.98(t，J＝7.6Hz，2H)；6.32(d，J＝2.8Hz，1H)；6.53(dd，J＝3.2，11.2Hz，1H)，6.87(d，J＝10Hz，1H)；6.94-7.06(m，4H)，7.83(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝410.3(M+H+)。实施例37-(4-(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6)(方案1)。
向冷却至冰浴温度的在24mL二氯甲烷和24mL乙硫醇中的7-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5)(6.3g，0.015mol)溶液分小份添加氯化铝(6.15g，0.046mol)。将所得的混合物在室温下搅拌12h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。轻轻倒出反应混合物并将粘稠物质通过搅拌1h溶解于水中。通过添加2M氢氧化钠(NaOH)溶液将所得水溶液的pH调节为pH＝7。添加大量丙酮，过滤所得的粘稠糊状物，并依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，蒸发合并的滤出液。通过硅胶柱层析以0-100％梯度的己烷和乙酸乙酯纯化该残留物，得到纯喹啉酮6。白色固体，1.3g(20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.59(m，2H)；1.66-1.73(m，2H)；2.32-2.40(m，4H)，2.47(宽s，4H)，2.75(t，J＝8Hz，2H)；2.90(宽s，4H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)；6.41(d，J＝2.4Hz，1H)；6.46(dd，J＝2.4，8Hz，1H)；6.67-6.84(m，4H)；7.01(d，J＝8.4Hz，1H)；8.88(s，1H)；9.96(s，1H)。MS(ESI)：m/z＝396.5(M+H+)。实施例4乙基4-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸酯(8a)(方案1)。
将在10mL无水DMF中的7-(4-(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6)(0.2g，0.0005mol)、卤化物7b(0.0005mol)和碳酸铯(0.16g，0.0005mol)混合物在60℃下加热12h。用50mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤，用乙酸乙酯洗涤沉淀物，用水(250mL×2)洗涤合并的滤出液，干燥(MgSO4)并蒸发得到相应的O-烷基化的化合物8a，其通过硅胶层析以梯度己烷和乙酸乙酯纯化得到纯化合物8a。无色油(0.25g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22-1.26(m，3H)；1.79(宽s，4H)；2.14(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.53-2.75(m，6H)；2.85(宽s，4H)；2.87(t，J＝8.0Hz，2H)；3.16(宽s，4H)；3.95(t，J＝5.2Hz，2H)；4.02(t，J＝6.4Hz，2H)；4.07-4.16(m，2H)；6.34-6.40(m，1H)；6.46-6.52(m，1H)；6.82-6.84(m，1H)；6.90-6.97(m，3H)；7.01-7.03(m，1H)；8.70(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝510.2(M+H+)。实施例5
4-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸异丙酯(8b)(方案1)通过对8a合成所述的相同方法(实施例4)由化合物6和卤化物7c制备得到。无色油(0.2g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(d，J＝6.4Hz，6H)；1.66-1.71(m，2H)；1.75-1.80(m，2H)；2.12(t，J＝7.2Hz，2H)；2.43-2.51(m，6H)；2.56-2.67(m，6H)；3.08(宽s，4H)；3.93(t，J＝6.4Hz，2H)；4.00(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(五重峰，J＝6.4Hz，1H)；6.35(d，J＝2.8Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)；6.81(d，J＝8.4Hz，1H)；6.87-6.95(m，3H)；6.70(d，J＝8.4Hz，1H)；8.59(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝524.30(M+H+)。实施例6
3-(2-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)-乙酰胺基)丙酸乙酯(8c)(方案1)通过对8a合成所述的相同方法(实施例4)由化合物6和卤化物7d制备得到。无色油(0.1g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；1.35-1.43(m，2H)；1.64-1.74(m，2H)；1.78-1.83(m，2H)；2.52(t，J＝6.4Hz，2H)；2.58(t，J＝8.0Hz，2H)；2.69(宽s，4H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)；3.09(宽s，4H)；3.55(q，J＝6.8Hz，2H)；3.94(t，J＝6.4Hz，2H)；4.19(t，J＝6.4Hz，2H)；4.57(s，2H)；6.38(d，J＝2.4Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)；6.89-6.92(m，1H)；6.98-7.03(m，3H)；7.49-7.69(m，1H)；8.34(t，J＝6.0Hz，1H)；9.00(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝553.30(M+H+)。实施例7
2-(4-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)-丁酰胺基)乙酸乙酯(8d)(方案1)通过对8a合成所述的相同方法(实施例4)由化合物6和卤化物7e制备得到。无色油(0.1g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；1.35-1.45(m，2H)；1.61-1.71(m，2H)；1.75-1.80(m，2H)；2.14(五重峰，J＝6.6Hz，2H)；2.42-2.50(m，4H)；2.55(t，J＝8.0Hz，2H)；2.65(宽s，4H)；2.83(t，J＝7.6Hz，2H)；3.08(宽s，4H)；3.90-3.92(m，2H)；4.04(q，J＝7.2Hz，2H)；4.18(t，J＝7.0Hz，2H)；6.36(d，J＝2.0Hz，1H)；6.47(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)；6.82-6.99(m，5H)；8.95(宽s，2H)。MS(ESI)：m/z＝567.30(M+H+)。实施例84-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯盐酸盐9a)(方案1)。
向在2mL二氯甲烷中的游离碱8a(0.1-0.3g)溶液添加4mL含于二乙醚的2M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，用醚研磨残留物，过滤固体沉淀物，用醚洗涤并干燥得到相应的盐酸(HCl)盐9a。化合物9a得到了满意的1H NMR数据。米白色固体，0.24g(83％)。MS(ESI)：m/z＝510.20(M+H+)。实施例9
4-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸异丙酯盐酸盐9b)(方案1)通过与对化合物9a所述相同的方法(实施例8)由8b制备得到。化合物9b得到了满意的1H NMR数据。米白色固体，0.015g(17％)。MS(ESI)：m/z＝524.30(M+H+)。实施例10
3-(2-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)-乙酰胺基)丙酸乙酯(9c)(方案1)通过与对化合物9a所述相同的方法(实施例8)由8c制备得到。化合物9c得到了满意的1H NMR数据。米白色固体，0.063g(59％)。MS(ESI)：m/z＝553.3(M+H+)。实施例11
2-(4-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)-丁酰胺基)乙酸乙酯盐酸盐9d)(方案1)通过与对化合物9a所述相同的方法(实施例8)由8d制备得到。化合物9d得到了满意的1H NMR数据。褐色固体，0.036g(34％)。MS(ESI)：m/z＝567.3(M+H+)。实施例124-(2-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12)(方案2)。
向搅拌的在20mL四氢呋喃中的1-(2-羟苯基)哌嗪(10)(1.78g，0.01mol)悬浮液(在配备了气泡机的圆底烧瓶中)在室温下添加二-叔丁基碳酸酯11(2.62g，0.012mo1)的10mL四氢呋喃溶液。它很快成为澄清溶液并产生气体。将所得混合物在60℃下加热6h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。蒸发溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用水(100mL×2)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并蒸发。用MTBE研磨该残留物并过滤得到化合物12。白色固体，2.5g(92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(s，9H)；2.81(t，J＝4.8Hz，4H)；3.58(t，J＝4.8Hz，4H)；6.84-6.88(m，1H)；6.94-6.99(m，1H)；7.06-7.12(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝279.50(M+H+)。实施例134-(2-(2-氧代乙氧基)苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13a)(方案2)。
将在无水DMF中的4-(2-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12)(0.5g，0.0018mol)、卤化物7a(0.0035mol)和碳酸铯(0.59g，0.0018mol)混合物在60℃下加热12h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，过滤，用乙酸乙酯洗涤沉淀物，用水(50mL×2)洗涤合并的滤出液，干燥(MgSO4)并蒸发。使用梯度己烷和乙酸乙酯经硅胶层析纯化残留物以得到纯化合物13a。无色油，0.4g(61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；1.43(s，9H)；3.01(t，J＝4.8Hz，4H)；3.56(t，J＝4.8Hz，4H)；4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；4.62(s，2H)；6.72-6.75(m，1H)；6.86-6.93(m，3H)。MS(ESI)：m/z＝365.50(M+H+)。实施例14
(S)-4-(2-(2-(1-乙氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13b)(方案2)参照对化合物13a合成所述的相同方法(实施例13)由化合物12和卤化物7f合成得到。无色油，0.37g(45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝7.0Hz，6H)；0.90(d，J＝7.0Hz，3H)；1.24(t，J＝7.0Hz，3H)；1.47(s，9H)；2.08-2.17(m，1H)；2.90-3.12(m，4H)；3.60-3.70(m，4H)；4.15-4.22(m，2H)；6.91-6.93(m，1H)；6.98-7.04(m，2H)；7.50-7.56(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝464.50(M+H+)。实施例152-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸乙酯(14a)(方案2)。
将N-BOC保护的哌嗪13a(0.0015mol)在1∶1三氟醋酸和二氯甲烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌8h(通过TLC监测)。蒸发TFA和DCM后，将残留物溶解于5mL无水乙腈，然后，依次添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.5mL，0.003mol)和化合物3(0.45g，0.0015mol)。将所得的混合物在70℃下加热6h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。蒸发溶剂；用50mL二氯甲烷稀释残留物，用水(25mL×2)洗涤并用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶柱以梯度己烷和乙酸乙酯纯化相应的N-烷基化的产物14a以得到纯化合物14a。无色油，0.2g(28％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；1.41-1.72(m，2H)；1.75-1.80(m，2H)；2.45(t，J＝7.6Hz，2H)；2.58(t，J＝8.0Hz，2H)；2.65(宽s，4H)；2.86(t，J＝7.2Hz，2H)；3.14(宽s，4H)；3.93(t，J＝6.4Hz，2H)；4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；4.65(s，2H)；6.36(d，J＝2.4Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)；6.75-6.78(m，1H)；6.89-6.95(m，2H)；7.00(d，J＝8.4Hz，1H)；7.49-7.69(m，1H)；8.91(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝482.20(M+H+)。实施例16
(S)-3-甲基-2-(2-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酰胺基)丁酸乙酯(14b)(方案2)参照对化合物14a合成所述的方法(实施例15)由化合物3和化合物13b合成得到。无色油，0.27g(58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝7.0Hz，3H)；0.90(d，J＝7.0Hz，3H)；1.24(t，J＝7.2Hz，3H)；1.60-1.69(m，2H)；1.74-1.79(m，2H)；2.13(五重峰，J＝6.4Hz，1H)；2.43(t，J＝7.2Hz，2H)；2.55(t，J＝7.2Hz，2H)；2.65(宽s，4H)；2.82(t，J＝7.2Hz，2H)；3.01-3.13(m，4H)；3.90(t，J＝6.0Hz，2H)；4.05(q，J＝7.2Hz，2H)；4.53-4.56(m，1H)；4.60(2s，2H)；6.39(d，J＝2.4Hz，1H)；6.45-6.47(m，1H)；6.84-6.87(m，1H)；6.92-6.95(m，3H)；7.56(d，J＝9.2Hz，1H)；9.46(宽s，2H)。MS(ESI)：m/z＝581.30(M+H+)。实施例172-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸乙酯盐酸盐(15a)(方案2)。
向在2mL二氯甲烷中的化合物14a(0.2-0.3g)溶液添加4mL含于二乙醚的2M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，用MTBE研磨残留物，过滤固体沉淀物，用醚洗涤并干燥得到相应的盐酸盐15a。该盐酸盐15a提供了满意的1H NMR光谱数据。米白色固体，0.14g(65％)。MS(ESI)：m/z＝482.2(M+H+)。实施例18
(S)-3-甲基-2-(2-(2-(4-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯氧基)-乙酰胺基)丁酸乙酯(15b)(方案2)根据对化合物15a所述的方法(实施例17)由14b制备得到。盐酸盐15b得到了满意的1H NMR光谱数据。米白色固体，0.24g(88％)。MS(ESI)：m/z＝581.3(M+H+)。实施例193-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(17a)(方案3)。
向在60mL无水乙腈中的3-溴丙酸乙酯(16)(5.6mL，0.0437mol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(4a)(0.0437mol)混合物在冰浴温度下添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(19mL，0.11mol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物，将残留物溶解于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并减压蒸发以提供相应的标题化合物17a，其可通过硅胶层析采用梯度己烷和乙酸乙酯纯化。无色油，12.1g(95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；2.51(t，J＝7.6Hz，2H)；2.65(宽s，4H)；2.74(t，J＝7.6Hz，2H)；3.06(宽s，4H)；3.83(s，3H)；4.11(q，J＝7.2Hz，2H)；6.81-6.98(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝293.40(M+H+)。实施例20
3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(17b)(方案3)根据对17a所述的方法(实施例19)由3-溴丙酸乙酯16和哌嗪4(R12＝R13＝Cl)合成得到。米白色固体，1.6g(11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；2.51(t，J＝7.6Hz，2H)；2.62(宽s，4H)；2.73(t，J＝7.6Hz，2H)；3.01(宽s，4H)；4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；6.89-6.92(m，1H)；7.08-7.11(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝331.40(M+H+)。实施例21
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸乙酯(17c)(方案3)根据对17a所述的方法(实施例19)由4-溴丁酸乙酯16和哌嗪4(R12＝OMe，R13＝H)合成得到。褐色油，9.6g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.82(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.35(t，J＝7.2Hz，2H)；2.43(t，J＝7.2Hz，2H)；2.63(宽s，4H)；3.07(宽s，4H)；3.84(s，3H)；4.13(q，J＝7.2Hz，2H)；6.83-6.99(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝307.50(M+H+)。实施例22
4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸乙酯(17d)(方案3)根据对17a所述的方法(实施例19)由4-溴丁酸乙酯16和哌嗪4(R12＝R13＝Cl)合成得到。黄色油，3.2g(93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.83(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.34(t，J＝7.2Hz，2H)；2.42(t，J＝7.2Hz，2H)；2.61(宽s，4H)；3.03(宽s，4H)；4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；6.90-6.96(m，1H)；7.09-7.14(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝345.40(M+H+)。实施例233-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酸(18a)(方案3)。
向在8mL乙醇中的3-(4-(甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯17a(1.17g，0.004mol)溶液添加4mL 2N氢氧化钠水溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。在旋转蒸发仪上减压浓缩该反应混合物并在冰浴中冷却该残留物。向烧瓶中加入少量碎冰，然后以1N HCl溶液酸化。将反应混合物用NaCl饱和并以二氯甲烷萃取，以硫酸钠(Na2SO4)干燥，并蒸发得到标题羧酸18a，其可不经进一步纯化用于下一步骤。无色油，0.5g(47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.57(t，J＝6.0Hz，2H)；2.94(t，J＝6.0Hz，2H)；3.01(宽s，4H)；3.21(宽s，4H)；3.83(s，3H)；6.87(d，J＝7.6Hz，1H)；6.92(d，J＝4.0Hz，2H)；7.01-7.05(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝265.40(M+H+)。实施例24
3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酸(18b)(方案3)根据对化合物18a所述的方法(实施例23)由酯17b合成得到。白色固体，1.12g(93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.59(t，J＝6.0Hz，2H)；2.91(t，J＝6.0Hz，2H)；2.95(宽s，4H)；3.18(宽s，4H)；6.96(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)；7.15-7.23(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝303.30(M+H+)。实施例25
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸(18c)(方案3)根据对化合物18a所述的方法(实施例23)由酯17c合成得到。白色固体，0.9g(49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.87(五重峰，J＝5.6Hz，2H)；2.60(t，J＝5.6Hz，2H)；2.76(t，J＝5.6Hz，2H)；2.96(宽s，4H)；3.20(宽s，4H)；3.85(s，3H)；6.85-6.92(m，3H)，7.00-7.05(m，1H)。实施例26
4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸18d(方案3)根据对化合物18a所述的标准方法(实施例23)由酯17d合成得到。白色固体，1.4g(99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.88(五重峰，J＝5.6Hz，2H)；2.63(t，J＝5.6Hz，2H)；2.78(t，J＝5.6Hz，2H)；2.95(宽s，4H)；3.18(宽s，4H)；6.96(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)；7.14-7.21(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝317.30(M+H+)。实施例272-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(19a)(方案3)。
向在25mL二氯甲烷中的4-(4-(甲氧基-苯基)哌嗪-1-基)丁酸(18a)(0.0012mol)和7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1)(0.2g，0.0012mol)混合物添加二环己基碳二亚胺(0.25g，0.0012mol)，然后添加4-(二甲氨基)吡啶(0.15g，0.0012mol)。将所得的混合物回流3小时。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。过滤反应混合物并用二氯甲烷洗涤沉淀物。用100mL水(50mL×2)洗涤合并的滤出液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到标题化合物19a，其可通过硅胶柱层析采用乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。无色油，0.1g(19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.94(五重峰，J＝8.0Hz，2H)；2.48(t，J＝6.8Hz，2H)；2.56-2.60(m，4H)；2.66(宽s，4H)；2.89(t，J＝7.6Hz，2H)；3.07(宽s，4H)；3.82(s，3H)；6.59-6.61(m，1H)；6.66-6.70(m，1H)；6.38-6.98(m，4H)；7.03-7.10(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝424.10(M+H+)。实施例28
2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(19b)(方案3)根据对化合物19a所述的步骤实施例27)由化合物18b合成得到。白色固体，0.37g(25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81(五重峰，J＝8.0Hz，2H)；2.39-2.62(m，10H)；2.85(t，J＝9.2Hz，2H)；2.97(宽s，4H)；6.59(d，J＝2.8Hz，1H)；6.65(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)；7.08-7.17(m，2H)；7.27-7.29(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝462.2(M+)。MS(ESI)：m/z＝462.10(M+H+)。实施例292-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯盐酸盐(20a)(方案3)。
向在2mL二氯甲烷中的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(甲氧基-苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(19a)(0.1g)溶液添加4mL在二乙醚中的2M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，用醚研磨残留物，过滤固体沉淀，用醚洗涤并干燥以得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯盐酸盐20a。该盐酸盐20a提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.106g(98％)。MS(ESI)：m/z＝424.1(M+H+)。实施例30
2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯盐酸盐(20b)(方案3)根据对化合物19b所述的方法(实施例29)由化合物19b制备得到。该盐酸盐20b提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.11g(98％)。MS(ESI)：m/z＝462.1(M+)。实施例313-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇21a(方案4)。
向在100mL无水乙醇中的3-(4-(甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(17a)(0.0048mol)和硼氢化钠(5.4g，0.14mol)混合物回流过夜(12h)。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物。用DCM稀释该残留物，用饱和NaHCO3水溶液(25mL×2)和水(25mL)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，减压蒸发以提供3-(4-(甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(21a)，其可通过硅胶柱层析采用0-5％梯度的乙酸乙酯和甲醇进行纯化。白色固体，0.6g(50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.75(五重峰，J＝5.2Hz，2H)；2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(宽s，4H)；3.08(宽s，4H)；3.82(t，J＝5.2Hz，2H)；3.85(s，3H)；5.35(宽s，1H)；6.84-6.86(m，1H)；6.90-6.93(m，2H)；6.97-7.02(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝251.40(M+H+)。实施例32
3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(21b)(方案4)根据对化合物21a所述的方法(实施例31)由17b合成得到。白色固体，0.96g(69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.76(五重峰，J＝5.2Hz，2H)；2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(宽s，4H)；3.05(宽s，4H)；3.83(t，J＝5.2Hz，2H)；5.25(宽s，1H)；6.93(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)；7.11-7.16(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝289.30(M+H+)。实施例33
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁烷-1-醇(21c)(方案4)根据对化合物21a所述的方法(实施例31)由17c合成得到。无色油，0.8g(93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.66(m，4H)；2.41-2.43(m，2H)；2.68(宽s，4H)；3.08(宽s，4H)；3.54-3.55(m，2H)；3.81(s，3H)；5.76(宽s，1H)；6.79-6.97(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝265.40(M+H+)。实施例34
4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁烷-1-醇(21d)(方案4)根据对化合物21a所述的方法(实施例31)由17d合成得到。无色油，1.0g(77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60-1.67(m，4H)；2.42-2.44(m，2H)；2.66(宽s，4H)；3.04(宽s，4H)；3.54-3.56(m，2H)；5.76(宽s，1H)；6.89-6.93(m，1H)；7.06-7.12(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝303.40(M+H+)。实施例353-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯23a(方案4)。
将在15mL THF中的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸(22)(0.43g，0.0022mol)、3-(4-(甲氧基-苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(21a)(0.6g，0.0022mol)、二环己基碳二亚胺(0.45g，0.0022mol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.27g，0.0022mol)混合物在40℃下搅拌过夜(12h)。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。蒸发反应混合物，用DCM稀释残留物，并过滤去除脲，用DCM洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤该合并的滤出液和洗液，用硫酸镁干燥并蒸发提供相应的标题化合物23a，其可通过硅胶层析采用乙酸乙酯纯化。米白色固体，0.21g(31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.00(五重峰，6.8Hz，2H)；2.58(t，J＝7.6Hz，2H)；2.65(t，J＝7.2Hz，2H)；2.67(宽s，4H)；3.02(t，J＝8.0Hz，2H)；3.09(宽s，4H)；3.85(s，3H)；4.39(t，J＝6.8Hz，2H)；6.84-7.01(m，4H)；7.22-7.27(m，1H)；7.44(s，1H)；7.66(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；8.26(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝424.20(M+H+)。实施例36
3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯(23b)(方案4)根据对化合物23a所述的方法(实施例35)由化合物21b和羧酸22合成得到。白色固体，0.29g(28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.00(五重峰，6.8Hz，2H)；2.59(t，J＝7.2Hz，2H)；2.66(t，J＝7.2Hz，2H)；2.68(宽s，4H)；3.02(t，J＝8.0Hz，2H)；3.06(宽s，4H)；4.41(t，J＝6.8Hz，2H)；6.93-6.95(m，1H)；7.11-7.16(m，2H)；7.23(d，J＝8.0Hz，1H)；7.46(d，J＝1.2Hz，1H)；7.67(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；8.32(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝462.10(M+H+)。实施例37
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯(23c)(方案4)根据对化合物23a所述的方法(实施例35)，由化合物21c和羧酸22合成得到。米白色固体，0.085g(13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66-1.72(m，2H)；1.78-1.84(m，2H)；2.47(t，J＝7.6Hz，2H)；2.63-2.67(m，6H)；3.01(t，J＝7.2Hz，2H)；3.09(宽s，4H)；3.84(s，3H)；4.34(t，J＝6.8Hz，2H)；6.83-7.00(m，4H)；7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.47(s，1H)；7.66(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；8.61(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝438.20(M+H+)。实施例38
4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯(23d)(方案4)根据对化合物23a所述的方法(实施例35)，由化合物21d和羧酸22合成得到。白色固体，0.26g(29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63-1.69(m，2H)；1.77-1.82(m，2H)；2.47(t，J＝7.6Hz，2H)；2.62-2.66(m，6H)；3.00(t，J＝7.2Hz，2H)；3.04(宽s，4H)；4.20(t，J＝5.6Hz，2H)；6.92(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)；7.08-7.12(m，1H)；7.20(d，J＝8.0Hz，1H)；7.49-7.52(m，1H)；7.64(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)；7.69(dd，J＝3.2，6.0Hz，1H)；8.88(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝476.40(M+H+)。实施例393-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯盐酸盐(24a)(方案4)。
向在2mL二氯甲烷溶液中的游离碱23a(0.1g)添加4mL含于二乙醚的2M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，用醚研磨残留物，过滤固体沉淀物，用醚洗涤并干燥得到相应的盐酸盐24a。该盐酸盐24a提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.1g(92％)。MS(ESI)：m/z＝424.2(M+H+)。实施例40
3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯盐酸盐(24b)(方案4)根据对化合物24a所述的方法(实施例39)由23b制备得到。该盐酸盐24b提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.1g(93％)。MS(ESI)：m/z＝462.1(M+)。实施例41
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯盐酸盐(24c)(方案4)根据对化合物24a所述的方法(实施例39)由23c制备得到。该盐酸盐24c提供了满意的1H NMR光谱数据。米白色固体，0.04g(43％)。MS(ESI)：m/z＝438.2(M+H+)。实施例42
4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯盐酸盐(24d)(方案4)根据对化合物24a所述的方法(实施例39)由化合物23d制备得到。该盐酸盐24d提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.1g(93％)。MS(ESI)：m/z＝476.4(M+)。实施例43
4-(2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13c)(方案5)根据对化合物13a所述的相同方法(方案2，实施例13)由化合物12和7b制备得到。无色油，1.6g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；1.46(s，9H)；2.13(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；2.51(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝4.4Hz，4H)；3.57(t，J＝4.4Hz，4H)；4.02(t，J＝6.0Hz，2H)；4.11(q，J＝7.2Hz，2H)；6.82-6.97(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝393.50(M+H+)。实施例444-(2-(哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯(25)(方案5)。
向在1mL DCM中的4-(2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯13c(0.5g)溶液添加1mL三氟醋酸。将所得的混合物在室温下搅拌1h。反应混合物的颜色变深并产生气体。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物，将残留物注入碎冰和碳酸氢钠(NaHCO3)的混合物上。用DCM萃取水层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到4-(2-(哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯25。化合物25可不经进一步纯化直接在下一步使用。褐色油，0.37g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；2.13(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；2.51(t，J＝7.2Hz，2H)；3.08(宽s，8H)；4.02(t，J＝6.0Hz，2H)；4.11(q，J＝7.2Hz，2H)；6.82-6.97(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝293.50(M+H+)。实施例454-(2-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯(27)(方案5)。
向搅拌的在60mL乙腈中的4-(2-(哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯25(0.48g，0.0016mol)溶液添加DIEA(0.56mL，0.0032mol)，然后添加3-溴-1-丙醇26(0.14mL，0.0016mol)，将所得的混合物在60℃下搅拌6h。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。浓缩该反应混合物，用DCM(50mL)稀释残留物。用水(50mL×2)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析采用0-100％己烷和乙酸乙酯梯度纯化残留物以提供纯的4-(2-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯27。褐色油，0.39g(63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；2.00(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.13(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.51(t，J＝7.2Hz，2H)；3.08(宽s，8H)；3.54(t，J＝6.4Hz，2H)；4.02(t，J＝6.4Hz，2H)；4.11(q，J＝7.2Hz，2H)；4.13-4.18(m，2H)；6.83-7.25(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝351.50(M+H+)。实施例463-(4-(2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯(28)(方案5)
将在20mL THF中的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸22(0.21g，0.001mol)、4-(2-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁酸乙酯27(0.38g，0.001mol)、二环己基碳二亚胺(0.21g，0.001mol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.12g，0.001mol)混合物在室温下搅拌12小时。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。蒸发该反应混合物；用DCM(25mL)稀释该残留物。用饱和NaHCO3水溶液(25mL×2)和水(25mL×2)洗涤滤出液，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并蒸发。通过硅胶柱层析采用0-100％梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以提供纯的3-(4-(2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸酯28。无色油，0.075g(13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；1.99(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.13(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.50-2.65(m，8H)；2.99(t，J＝7.6Hz，4H)；3.08(宽s，4H)；4.01(t，J＝6.4Hz，2H)；4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；4.38(t，J＝6.4Hz，2H)；6.81-6.89(m，4H)；7.20(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(d，J＝1.6Hz，1H)；7.64(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H，9.00(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝524.50(M+H+)。实施例473-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯(30)(方案6)。
向搅拌在20mL THF中的的β-丙氨酸乙酯盐酸盐(29)(2g，0.01mol)悬浮液在冰浴温度下添加三乙胺(2.8mL，0.02mol)，然后在室温下添加在10mL THF中的二-叔丁基碳酸酯(11)(2.62g，0.012mol)溶液。将所得混合物在60℃下加热6h。过滤该反应混合物(以去除三乙胺盐酸盐)，并在旋转蒸发仪上浓缩滤出液。将残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用水(25mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发提供纯化合物30。无色油(2.8g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；1.36(s，9H)；2.43(t，J＝6.4Hz，2H)；3.48(t，J＝6.4Hz，2H)；4.07(q，J＝7.2Hz，2H)。MS(ESI)：m/z＝218.4(M+H+)。实施例48
3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(31)(方案6)根据对化合物21a所述的方法(方案4，实施例31)由化合物30制备得到。无色油(2.03g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(s，9H)；1.59(五重峰，J＝6.0Hz，2H)；3.17-3.22(m，2H)；3.52-3.57(m，2H)；4.90(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝176.3(M+H+)。实施例493-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯(32)(方案6)
向搅拌的在20mL二氯甲烷中的叔丁基-3-羟基丙基氨基甲酸酯31(2.03g，0.008mol)溶液在冰浴温度下添加对甲苯磺酰氯(2.34g，0.012mol)，然后添加吡啶(0.97mL，0.012mol)。将所得的混合物在0℃下搅拌6h。通过薄层层析(TLC)监测反应进展。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL×2)、水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶柱层析采用梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以得到纯化合物32。无色油(2.2g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(s，9H)；1.80(五重峰，J＝6.0Hz，2H)；2.40(s，3H)；3.08-3.18(m，2H)；4.00-4.07(m，2H)；7.30-7.32(m，2H)；7.75(dd，J＝8.4，2.0Hz，2H)。MS(ESI)：m/z＝230.3(M+H+-tBuCO2)。实施例503-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(33)(方案6)
向在10mL无水DMF中的3-(叔-丁基氧基羰基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯(32)(0.5g，0.0015mol)溶液在冰浴温度下添加DIEA(0.8mL，0.0045mol)，然后添加1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(4)(0.35g，0.0015mol)。将所得的混合物升温至室温，然后加热至80℃过夜(12h)。通过薄层层析(TLC)监测反应进展。用乙酸乙酯(25mL)稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶柱层析采用0-100％梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以得到纯化合物33。无色油(0.3g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(s，9H)；1.68(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；2.47(t，J＝6.8Hz，2H)；2.48(宽s，4H)；3.07(宽s，4H)；3.50-3.54(m，2H)；3.83(s，3H)；6.83-7.04(m，4H)。MS(ESI)：m/z＝350.5(M+H+)。实施例51
3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-胺(34)(方案6)根据制备化合物14a中的中间体所述的方法(方案2，实施例15)由化合物33制备得到。无色油(0.25g，90％)。MS(ESI)：m/z＝250.4(M+H+)。实施例52
N-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氨甲酰(35)(方案6)根据对化合物23所述的方法(方案4，实施例35)由3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-胺(34)和2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸(22)制备得到。无色油(0.1g，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；1.73-1.78(m，2H)；2.62(t，J＝8.0Hz，2H)；2.70(宽s，4H)；3.05-3.08(m，5H)；3.47-3.49(m，2H)；3.85(s，3H)；4.21(t，J＝5.6Hz，2H)；6.86(d，J＝7.6Hz，1H)；6.92-6.95(m，2H)；6.98-7.03(m，1H)；7.35(d，J＝1.2Hz，1H)；7.52(dd，J＝6.0，3.6Hz，1H)；7.70(dd，J＝6.0，3.6Hz，1H)。MS(ESI)：m/z＝404.5(M+-H2O)。实施例532-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸乙酯(36)(方案7)。
向在120mL无水乙醇中的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸(22)(6g，1mol)悬浮液在室温下添加1.2mL浓硫酸。回流搅拌所得的混合物48h(直至该悬浮液变为澄清溶液)。蒸发该溶剂。用二氯甲烷稀释该残留物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用MTBE研磨该残留物并过滤以提供纯羧酸酯36。白色固体，5.7g(83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；2.66(t，J＝8.0Hz，2H)；3.02(t，J＝8.0Hz，2H)；4.37(q，J＝7.2Hz，2H)；7.22(d，J＝8.0Hz，1H)；7.48(s，1H)；7.67(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；8.59(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝220.30(M+H+)。实施例547-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(37)(方案7)。
将在250mL乙醇中的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸乙酯(36)(4.8g，0.022mol)和硼氢化钠(12.5g，0.039mol)混合物回流过夜。通过薄层层析(TLC)监测反应的进展。蒸发该反应混合物；用DCM稀释该残留物。用饱和NaHCO3水溶液(25mL×2)和水(25mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。通过硅胶柱层析采用0-100％梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以得到纯的羟甲基喹啉酮37。白色固体，0.85g(22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(t，J＝7.6Hz，2H)；2.81(t，J＝7.2Hz，2H)；4.38(d，J＝5.6Hz，2H)；5.11(t，J＝5.6Hz，1H)；6.80-6.82(m，2H)；7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，10.04(s，1H)。MS(ESI)：m/z＝178.30(M+H+)。实施例55(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酸酯(38a)(方案7)。
将在15mL THF中的7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(37)(0.15g，0.0008mol)、羧酸18a(0.001mol)、二环己基碳二亚胺(0.2g，0.001mol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.12g，0.001mol)混合物在40℃下搅拌过夜(12h)。通过薄层层析(TLC)监测反应进展。蒸发反应混合物；用DCM稀释该残留物，过滤去除沉淀的脲，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和水(25mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到相应的标题化合物38a，其可通过硅胶柱层析采用0-100％梯度的己烷和乙酸乙酯纯化。无色油，0.064g(18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.60(m，4H)；2.64(宽s，4H)；2.76(t，J＝7.6Hz，2H)；2.93(t，J＝7.6Hz，2H)；3.02(宽s，4H)；3.72(s，3H)；5.05(s，2H)；6.81-6.84(m，2H)；6.88-6.90(m，2H)；6.95-6.98(m，2H)；7.07-7.12(m，1H)；9.14(s，1H)。MS(ESI)：m/z＝423.50(M+H+)。实施例56
(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酸酯(38b)(方案7)根据对化合物38a所述的方法(方案55)由甲醇37和羧酸18b制备得到。无色油，0.39g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.60(m，4H)；2.62(宽s，4H)；2.78(t，J＝7.6Hz，2H)；2.93(t，J＝7.6Hz，2H)；3.00(宽s，4H)；5.05(s，2H)；6.83(s，1H)；6.90-6.93(m，1H)；6.98(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)；7.09-7.13(m，3H)；9.22(宽s，1H)。MS(ESI)：m/z＝462.10(M+H+)。实施例57
(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(38c)(方案7)根据对化合物38a所述的方法(方案55)由甲醇37和羧酸18c制备得到。无色油，0.15g(41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.84(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.38-2.54(m，4H)；2.58-2.60(m，6H)；2.95(t，J＝8.4Hz，2H)；3.03(宽s，4H)；3.80(s，3H)；5.02(s，2H)；6.80-6.94(m，4H)；7.09(d，J＝7.6Hz，1H)；9.30(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝438.20(M+H+)。实施例58
(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(38d)(方案7)可参照对化合物38a所述的方法(方案55)由甲醇37和羧酸18d制备得到。白色固体，0.2g(50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(五重峰，J＝7.2Hz，2H)；2.39-2.42(m，4H)；2.59-2.63(m，6H)；2.94(t，J＝8.4Hz，2H)；3.01(宽s，4H)；5.04(s，2H)；6.83(d，J＝1.6Hz，1H)；6.90-6.93(m，1H)；6.96(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)；6.97-7.13(m，3H)；9.29(s，1H)。MS(ESI)：m/z＝476.10(M+H+)。实施例59(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-丙酸酯盐酸盐(39a)(方案7)。
向在2mL二氯甲烷中的游离碱38a(0.1g)溶液添加4mL含于二乙醚的2M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，用醚研磨残留物，过滤固体沉淀物，用醚洗涤并空气干燥得到相应的盐酸盐39a。该盐酸盐39a提供了满意的1H NMR光谱数据。米白色固体，0.03g(43％)。MS(ESI)：m/z＝423.5(M+)。实施例60
(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酸酯盐酸盐(39b)(方案7)根据对化合物39a所述的方法(实施例59)由化合物38b制备得到。该盐酸盐39b提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.4g(93％)。MS(ESI)：m/z＝462.1(M+)。实施例61(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯盐酸盐(39c)(方案7)根据对化合物39a所述的方法(实施例49)由化合物38c制备得到。该盐酸盐39c提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.05g(31％)。MS(ESI)：m/z＝438.2(M+H+)。实施例62
(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酸酯(39d)(方案7)根据对化合物39a所述的方法(实施例49)由化合物38d制备得到。该盐酸盐39d提供了满意的1H NMR光谱数据。白色固体，0.1g(93％)。MS(ESI)：m/z＝476.1(M+)。实施例633-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基甲磺酸酯(40)(方案8)
向搅拌的在10mL无水水二氯甲烷中的3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇21(0.1g，0.0004mol)和0.1mL三乙胺溶液在冰浴温度下逐滴添加甲磺酰氯(0.034mL，0.00044mol)。将所得混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌3小时。通过薄层层析监测反应进展。用50mL水稀释反应混合物，依次用饱和碳酸氢钠(25mL×2)水溶液和盐水(25mL×2)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并蒸发。通过短硅胶柱层析采用0-100％梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以得到纯化合物40。无色油(0.1g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；3.05(s，3H)；3.10-3.20(宽s，4H)；3.30-3.40(宽s，4H)；3.83(s，3H)；4.18(t，J＝6.0Hz，2H)；4.38(t，J＝6.0Hz，2H)；6.83-6.91(m，3H)；6.99-7.04(m，1H)。MS(ESI)：m/z＝329.4(M+H+)。实施例647-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(41)(方案8)
在冰浴温度下向搅拌的在无水THF中的氢化钠(0.019g，0.0004mol)悬浮液添加在5mL THF中的3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基甲磺酸酯(40)(0.13g，0.0004mol)溶液，然后逐滴添加含于5mL THF的7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(37)(0.07g，0.0004mol)。添加完成后，将所得反应混合物升温至室温，在50℃下搅拌6h。通过薄层层析(TLC)监测反应进展。蒸发反应混合物，用50mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶柱层析采用0-100％梯度己烷和乙酸乙酯纯化该残留物以得到纯化合物41。无色油(0.1g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.88(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；2.50(t，J＝7.6Hz，2H)；2.59(t，J＝7.6Hz，2H)；2.66(宽s，4H)；2.84(t，J＝7.6Hz，2H)；3.06(宽s，4H)；3.83(s，3H)；3.98(t，J＝7.6Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.82-6.84(m，2H)；6.88-6.99(m，4H)；7.08-7.10(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝410.5(M+H+)。实施例654-溴-3-硝基苯甲酸(43)(方案9)。
在0-5℃下将发烟硝酸(12.4mL，0.3mol)缓慢加入浓硫酸(30.1mL，0.6mol)。将冷却的硝化混合物放入配有机械搅拌器和加液漏斗的烧杯中。将4-溴甲苯甲酸42(40g，0.2mol)分小份在5小时中加入该混合物，其添加速率为使温度保持在0-5℃的速率。将反应混合物在室温下继续搅拌2h，然后倾倒在冰上。过滤分离的固体，用水洗涤，直至其不含酸，然后空气干燥至恒重以提供纯化合物43。白色固体(47.2g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J＝12.0Hz，1H)；8.09(d，J＝12.0Hz，1H)；8.48(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ124.2，132.1，135.2，138.0，139.8，159.8，171.0。实施例664-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-3-硝基苯甲酸(45)(方案9)。
向在100mL DMF中的4-溴-3-硝基苯甲酸(43)(30g，0.12mol)、乙酸钯(II)(1.1g，49mmol)以及三苯基膦(1.27g，49mmol)添加三乙胺(25.2mL，0.2mol)和丙酸乙酯(44)(20mL，0.2mol)。将反应物在110℃下搅拌12h，冷却至室温，并注入含甲苯(150mL)的分液漏斗。用1NHCl(100mL)和水(2×150mL)洗涤该混合物。浓缩有机萃取物以提供纯化合物45。白色固体(29.5g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；4.30(q，J＝7.2Hz，2H)；6.45(d，J＝14.4Hz，1H)；7.80(d，J＝8.4Hz，1H)；8.15(d，J＝14.4Hz，1H)；8.35(d，J＝8.4Hz，1H)；8.75(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.5，62.0，125.5，126.0，129.0，131.2，134.2，135.4，139.0，148.2，165.5，169.0。实施例672-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸(22)(方案9)。
向10％Pd-C(100mg)在氮气气氛下添加在75mL甲醇中的4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-3-硝基苯甲酸(45)(29g，0.11mol)溶液，并保持50psi H2气氛12h。将反应混合物通过烧结漏斗过滤，浓缩滤出液提供纯化合物22。米白色固体(20.9g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(t，J＝6.8Hz，2H)；2.90(t，J＝6.8Hz，2H)；7.25(d，J＝7.6Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)；10.22(宽s，1H)；12.85(宽s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.8，30.0，115.1，123.5，127.8，127.9，129.0，139.0，167.5，169.0。实施例68
体外药理学结果
包含本发明所述的式(I)-(X)的和在上文合成的喹啉酮衍生物可通过体外药理学测定以评估它们对多巴胺、D2S、5-羟色胺、5-HT1A和5-羟色胺、5-HT2A受体的活性。本文描述了该体外测定方法和参考文献。多巴胺、D2S(人重组体)结合测定：材料和方法：受体来源：在CHO细胞中表达的人重组体放射性配体[3H]螺环哌啶酮(20-60Ci/mmol)对照化合物：氟哌啶醇孵育条件：
反应在含有120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mMEDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中在25℃下进行60分钟。该反应可通过在玻璃纤维过滤器上快速真空过滤终止。测定滞留在过滤器上的放射活性，并与对照值比较，从而确定测试化合物与克隆的多巴胺-D2短结合位点的任意相互作用(参考文献：Jarvis，K.R.等人.Journal ofReceptor Research 1993，13(1-4)，573-590；Gundlach，A.L.等人.LifeSciences 1984，35，1981-1988.)。5-羟色胺，5-HT1A(人重组体)结合测定：材料和方法：受体来源：在HEK-293细胞中表达的人重组体放射性配体[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)对照化合物：8-OH-DPAT孵育条件：
该反应在含10mM MgSO4、0.5mM EDTA和0.1％抗坏血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中在室温下进行1小时。该反应可通过在玻璃纤维过滤器上快速真空过滤终止。测定滞留在过滤器上的放射活性，并与对照值比较，从而确定测试化合物与克隆的5-羟色胺-5HT1A结合位点之间的任意相互作用(参考文献：Hoyer，D.等人.Eur.Journal Pharmacol.1985，118，13-23；Schoeffter，P.和Hoyer，D.Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmac.1989，340，135-138)。5-羟色胺，5-HT2A(人)结合测定：材料和方法：受体来源：人皮层放射性配体：[3H]-酮舍林(60-90Ci/mmol)对照化合物：酮舍林(ketanserin)孵育条件：
该反应在50mM TRIS-HCl(pH 7.6)中在室温下进行90分钟。该反应可通过在玻璃纤维过滤器上快速真空过滤终止。测定滞留在过滤器上的放射活性，并与对照值比较，从而确定测试化合物与5-羟色胺-5HT2A结合位点之间的任意相互作用(参考文献：Leysen，J.E.等人.Mol.Pharmacol.1982，21，301-314；Martin，G.R.和Humphrey，P.P.A.Neuropharmacol.1994，33(3/4)，261-273.)。
对多巴胺-D2S和5-羟色胺-5HT1A的放射性配体结合测定在六个不同浓度下进行，测试浓度为1nM、5nM、10nm、50nM、100nM和500nM。5-羟色胺-5HT2A的放射性配体结合测定在七个不同浓度下进行，测试浓度为5nM、10nM、50nM、100nM、500nM、1uM和300uM。
下表中报道了采用放射性配体结合测定测得的选定化合物的体外药理学活性。化合物 测定 IC50 Ki9a(实施例8) D2S 5.83nM 1.69nM9a(实施例8) 5-HT1A 6.61nM 3.93nM9a(实施例8) 5-HT2A 456nM 239nM39d(实施例62) D2S 54.70nM 12.80nM39d(实施例62) 5-HT1A 85nM 48.50nM39d(实施例62) 5-HT2A 313nM 171nM24b(实施例40) D2S 72.90nM 17nM24b(实施例40) 5-HT1A 28nM 16nM24b(实施例40) 5-HT2A 253nM 147nM尽管本发明已经通过优选实施方式和各种替代性实施方式进行了具体的显示和描述，相关领域技术人员应当理解，可不脱离本发明的精神和范围，对其进行形式和细节上的各种变型。本申请中所有列举的专利和公布均全文引入作为参考。
机译： 基于喹啉酮的非典型抗精神病药的组成，合成和使用方法
机译： 使用喹啉酮类非典型抗精神病药的组合物，合成方法和使用方法
机译： 使用喹啉酮类非典型抗精神病药的组合物，合成方法和使用方法
