一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法

摘要

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法，其中，该5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法包括在第一有机溶剂中以及在顺丁二烯酸酐的存在下，将5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑与H2O2接触反应，分离得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑。本发明的方法具有反应条件温和、安全性高以及产率较高的优点，并适于进行工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法。

背景技术

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)，商品名为锐劲特，是法国罗纳-普朗克公司于1987至1989年开发研制，1992年在我国登记的高效杀虫剂。

它作用机制独特，与现有杀虫剂无交互抗性，对有机磷、有机氯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯等有抗性的害虫均十分敏感。该化合物杀虫谱广，具有触杀、胃毒和内吸作用：既能防治地下害虫，又能防治地上害虫；既可用于茎叶处理和土壤处理，又可用于种子处理；对许多病菌有抑制作用，并能促进植物的生长。

合成该化合物的方法主要有以下三类。第一类是以5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑为起始原料，与三氟甲硫基卤代烷(CF₃SX)反应，引入三氟甲硫基，再经氧化得到目标产物；第二类是以5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑为起始原料，直接进行亚磺酰化得到目标产物；第三类是以5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑为起始原料，先形成双硫化物后再用卤代烷(RX)断键得到对应的硫化物，最后氧化得到目标产物。

第一类合成方法在EP295117、EP295118等申请中都有所报道，此方法在早期经常被使用，它的缺点在于：一些起始原料毒性极高(如CF₃SCl)，工业上不易制备，操作过程需要十分注意安全问题。其反应过程如下：

第二类合成方法在EP668269、US4096185、US6133432等申请中均有报道，应用此方法，反应选择性好。但是，三氟甲基亚硫酰氯的制备过程复杂，化学性质活泼，不易保存和运输。其反应过程如下：

第三类合成方法在CN1332730A中有所描述，其反应过程如下式所述；该方法以5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑(a)为起始原料，与一氯化硫(S₂Cl₂)反应生成5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑二硫化物(b)，并在甲酸盐和极性溶剂的存在下将该二硫化物与三氟甲基溴反应得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(c)，最后在抑制腐蚀化合物(硼酸或碱金属硼酸盐)的存在下，以H₂O₂和三氟乙酸(TFA)的混合物作氧化剂将(c)氧化得到终产物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(d)。该方法使用的卤代烷毒性较小，解决了第一种方法高毒性的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的、产率较高的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法。

本发明提供了一种5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法，该5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑具有如下式(I)所示的结构：

其中，该5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的制备方法包括在第一有机溶剂中以及在顺丁二烯酸酐的存在下，将下式(IV)所示的化合物与H₂O₂接触反应，分离得到式(I)所示的化合物；

本发明的方法具有反应条件温和、安全性高以及产率较高的优点，并适于进行工业化生产。

具体实施方式

按照本发明，在第一有机溶剂中以及在顺丁二烯酸酐的存在下，将下式(IV)所示的化合物与H₂O₂接触反应，分离得到式(I)所示的化合物的反应过程如下式所示：

按照本发明，所述式(IV)所示的化合物、顺丁二烯酸酐和H₂O₂的摩尔比可以为1∶2-5∶4-7。本发明的发明人发现，采用顺丁二烯酸酐作为该氧化反应的催化剂，一方面可以避免使用有毒的三氟乙酸，另一方面，能够有效提高终产物的收率。

按照本发明，将式(IV)所示的化合物与H₂O₂接触反应的条件可以包括接触反应温度和接触反应时间。所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，所述反应的温度可以为20-30℃。反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高，但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显，因此，一般情况下，反应时间可以为5-10小时；优选条件下，为了进一步提高收率并保证生产效率，反应时间使得反应混合物中式(IV)所示的化合物的浓度小于1重量％(转化率大于99重量％)即可视为达到反应终点。

此外，由于与H₂O₂接触反应会放热，因此，更优选情况下，先在10℃以下，在第一有机溶剂的存在下，将式(IV)所示的化合物与顺丁二烯酸酐混合，再将H₂O₂缓慢滴加到上述反应体系中进行反应，以减缓放热速度。

所述第一有机溶剂可以为各种常规的有机溶剂，例如，可以选自二氯甲烷、氯仿、环己烷和丙酮中的一种或多种；所述第一有机溶剂只作为反应介质，因此，该第一有机溶剂的量的可调节范围较宽，优选条件下，以0.01摩尔式(IV)所示的化合物计，第一有机溶剂的用量可以为40-80克。

所述H₂O₂通常为过氧化氢水溶液，该水溶液的质量百分比浓度一般可以为35-55重量％。

按照本发明，分离得到式(I)所示的化合物的方法可以采用常规的方法进行，如将反应所得混合物进行分液，并用水洗涤有机相，浓缩得到终产物。为了使反应所得混合物更好地分层，使绝大多数终产物进入有机相，优选情况下，在反应结束后，将反应所得混合物进行分离前调节反应所得混合物的pH值为7-7.5，并保持10分钟至1小时。

按照本发明，式(IV)所示化合物可以采用各种方法制备得到，优选情况下，式(IV)所示化合物的制备方法包括：在甲酸盐和极性溶剂的存在下，将式(III)所示的化合物与CF₃A和SO₂接触反应，分离得到式(IV)所示的化合物，该反应过程如下式所示：

按照本发明，所述式(III)所示化合物与CF₃A的摩尔比可以为1∶2-6。式(III)所示的化合物与甲酸盐的摩尔比可以为1∶3-7。

按照本发明，将式(III)所示的化合物与CF₃A和SO₂接触反应的条件可以包括接触反应温度、接触反应时间和接触反应的压力。所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，优选情况下，所述反应的温度可以为30-70℃，更优选为40-60℃。反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高，但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显，因此，一般情况下，反应时间可以为1-4小时，优选为1.5-2.5小时。可以通过向反应器中通入不与反应物和产物反应的惰性气体使达到反应所需的压力，所述反应压力通常可以为1.5×10⁵-2.5×10⁵帕，优选为1.75×10⁵-2×10⁵帕。所述惰性气体可以选自氮气和元素周期表中零族气体中的一种或多种。所述式(III)中的x可以为3-8中的整数。

按照本发明，SO₂的存在可以使式(III)所示的化合物的反应更加完全。优选情况下，式(III)所示化合物与SO₂的摩尔比可以为1∶1.2-2.4。所述SO₂的浓度的选择反应较宽，只要保证其与式(III)所示化合物的摩尔比即可，一般情况下，SO₂的浓度可以为95-99体积％。

所述SO₂可以以静态气氛存在，优选为以0.1摩尔式(III)所示化合物计，摩尔流量为0.02-0.04摩尔/小时的流动气氛。

CF₃A中的A可以为Cl^-、Br^-或I^-；因此，所述CF₃A可以选自三氟甲基氯、三氟甲基溴和三氟甲基碘中的一种或多种。

所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾和甲酸铵中的一种或多种。

所述极性溶剂可以为各种常规的极性溶剂，例如，所述极性溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、四氢呋喃和二甲氧基乙烷中的一种或多种。所述极性溶剂只作为反应介质，因此，该极性溶剂的量的可调节范围较宽，优选条件下，以0.01摩尔式(III)所示的化合物计，所述极性溶剂的用量可以50-100克。

按照本发明，分离得到式(IV)所示的化合物的方法可以采用常规的方法进行，如将反应所得混合物冷却、过滤，并用60-80℃的水洗涤固体产物、干燥后得到(IV)所示的化合物，其纯度可达95％以上，产率可达90％以上。

按照本发明，优选情况下，式(III)所示化合物的制备方法包括：在乙酸的存在下，将式(II)所示的化合物与Na₂S_x和卤素接触反应，分离得到式(III)所示的化合物，该反应过程如下式所示：

由于S₂Cl₂的毒性较大，且操作具有危险性，因此，本发明优选采用上述方法制备(III)所示的多硫化物，一方面操作更安全，另一方面可以制备得到x大于2的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑多硫化物。其中，所述式(II)所示的化合物、Na₂S_x以及卤素的投料摩尔比可以为1∶1-1.5∶1-1.3。式(III)中的x取决于Na₂S_x中的x，并与Na₂SX中的x的取值相同。

优选情况下，在乙酸的存在下，将式(II)所示的化合物与Na₂S_x和卤素接触反应的方式为：将式(II)所示的化合物与第二有机溶剂的混合物、Na₂S_x与第三有机溶剂的混合物，以及卤素与乙酸的混合物接触反应。优选情况下，缓慢将卤素(所述卤素优选为溴和/或碘，优选将其缓慢滴加到乙酸中)与乙酸混合得到卤素与乙酸的混合物(将卤素(优选为溴和/或碘)缓慢与乙酸混合可以起到稀释卤素的作用，减缓放热)，并将式(II)所示的化合物与第二有机溶剂的混合物、Na₂S_x与第三溶剂的混合物混合并冷却至0-5℃或者0℃以下(由于将卤素特别是溴素与乙酸混合时会大量放热，因此优选先将上述混合物冷却，可以减缓其放热)；将卤素与乙酸的混合物与上述式(II)所示的化合物与第二有机溶剂的混合物、Na₂S_x与第三溶剂的混合物混合，再将得到的混合物缓慢上升至反应温度(20-30℃)。

所述第二有机溶剂可以选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙腈、甲基戊二腈和苄腈中的一种或多种；所述第三有机溶剂可以选自乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。其中，第二有机溶剂和第三有机溶剂的用量可以根据实际需要选择，优选情况下，为了保证反应物式(II)所示的化合物以及Na₂S_x的反应浓度，以0.1摩尔式(II)所示的化合物计，所述第二有机溶剂的用量可以为250-350克；以0.1摩尔Na₂S_x计，所述第三有机溶剂的用量可以为25-75克。

将式(II)所示的化合物与Na₂S_x和卤素接触反应的条件可以包括接触反应温度和接触反应时间。所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，所述反应的温度可以为20-30℃。反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高，但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显，因此，一般情况下，接触反应时间可以为1-2.5小时，优选为1.5-2小时；优选条件下，为了进一步提高收率并保证生产效率，反应时间使得反应混合物中式(II)所示的化合物的浓度小于1重量％(转化率大于99重量％)即可视为达到反应终点。

按照本发明，分离得到式(III)所示的化合物的方法可以采用常规的方法进行，如将反应所得混合物进行过滤，并用乙醇或乙醇水溶液洗涤固体产物、干燥后得到(III)所示的化合物，其纯度可达98％以上，产率可达90％以上。为了使反应所得混合物更好地分层，使绝大多数终产物进入有机相，优选情况下，在反应结束后，将反应所得混合物进行分离前调节反应所得混合物的pH值为6.5-7，并保持10分钟至1小时。

按照本发明，为了保证反应的顺利进行，并有利于提高产率，所述式(I)、式(IV)、式(III)所示化合物的制备过程中，优选可以在惰性气体的保护下进行。所述惰性气体可以选自氮气和元素周期表中零族气体中的一种或多种。

所述式(II)所示化合物可以商购得到(例如：百灵威化学，CAS登录号：120068-79-3)，也可以按照本领域技术人员公知的方法制备得到，如CN101070305A公开的方法制备得到。

优选情况下，式(II)所示化合物5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备方法包括如下步骤：

(A)在第四有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯；

(B)在惰性气体保护下，以及在第五有机溶剂的存在下，将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；

(C)在pH大于或等于9的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应。

其中，所述步骤(A)的反应如下式所示：

所述步骤(A)为：在第四有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(化合物V)。

其中，所述氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比可以为1-1.5∶1，优选1.1-1.3∶1。

所述2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应的条件可以包括反应的温度和反应的时间，所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，所述反应的温度可以为20-30℃。反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高，但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显，因此，所述反应时间可以为1-5小时，优选为3-5小时；所述第四有机溶剂可以为各种常规的有机溶剂，例如，可以选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、二甲基亚砜(DMSO)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种。在上述方法中，从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的方法可以采用各种常规的分离方法，例如，将水和萃取剂与反应所得混合物混合、静置分层，收集有机相，并继续用萃取剂萃取水相，合并有机相，并用水洗涤有机相，除去有机相中的杂质，然后干燥、脱溶得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯。所述水和萃取剂的用量可以根据实际需要选择，其可选择范围较宽；用于该步骤的所述萃取剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲苯和苯中的一种或多种。

其中，所述2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐可以商购得到也可以按照本领域技术人员公知的方法制备得到，例如，以2，6-二氯-4-4三氟甲基苯胺为原料，以40-98重量％硫酸为反应介质，滴加亚硫酸钠水溶液于0-70℃下进行重氮化反应0.5-1小时，从而制备得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐。

其中，所述步骤(B)的反应式如下式所示：

所述步骤(B)为：在惰性气体保护下，以及在第五有机溶剂的存在下，将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯(化合物VI)萃取液；

其中，所述2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的摩尔比可以为1∶1-1.1∶1-1.3。

在步骤(B)中，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的反应条件可以包括反应的温度和反应的时间；所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，反应的温度可以为25-40℃；反应的时间一般可以为1-10小时，优选为3-8小时，优选条件下，为了进一步提高收率并保证生产效率，反应时间使得反应混合物中2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的浓度为0.1重量％即可视为达到反应终点。

在步骤(B)中，所述第五有机溶剂可以选自各种常规的有机溶剂，例如，可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、环丁砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

所述氰化物的种类为本领域技术人员所公知，例如，可以选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜和亚铁氰化钾中的一种或多种。在所述步骤(B)中，若存在过量的未反应的氰化物，则可以采用本领域技术人员公知的常规的方法将该过量的氰化物络合以降低其毒性，例如，与硫酸亚铁反应生成氰化亚铁络合物。

所述惰性气体可以选自氮气、元素周期表中零族气体中的一种或多种。

优选情况下，在惰性气体保护下，以及在第五有机溶剂的存在下，将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应的方式为，先将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与第五有机溶剂混合，并使其溶解，然后加入氰化物，并分批逐步加入甲醛，由于该反应为放热反应，因此分批逐步加入甲醛，有利于将反应温度控制在25-40℃，优选为25-35℃。

在步骤(B)中，从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的方法可以包括将反应所得混合物与水和萃取剂混合，静置分层，收集有机相，并继续用萃取剂萃取水相，合并有机相，并用水洗涤有机相，除去有机相中的杂质，得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；用于步骤(B)的所述萃取剂可以选自甲苯、苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种，所述水和萃取剂的用量可以根据实际需要选择，其可选择范围较宽；一般情况下，水的用量可以为50-150毫升，萃取剂的用量可以为150-300毫升，水洗以及萃取的次数没有特别限定，只要能够充分将杂质除去以及达到充分萃取的目的即可。

由于步骤(B)是脱水反应，为了反应更容易进行，因此，优选情况下，所述步骤(B)在无水条件下进行的。

按照本发明，所述步骤(C)的反应式如下式所示：

所述步骤(C)为：在pH大于或等于9，优选pH值为9-12的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应，得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑(化合物II)。

在步骤(C)中，所述氨与2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的摩尔比的可调节范围较宽，且与反应物氨的加入形式和浓度有关，只要保证反应过程中pH值大于或等于9，优选pH值为9-12即可。

在步骤(C)中，所述氨可以选自氨水、液氨和氨气中的一种或多种。

在步骤(C)中，所述环化反应的条件可以为常规的反应条件，例如，环化反应的温度可以为30-40℃，优选35-40℃；环化反应的时间一般可以为1-10小时，优选条件下，环化反应的时间使得反应混合物中2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的浓度为0.1重量％即可视为达到反应终点。

按照本发明的一个具体的优选实施方式，所述5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)的反应过程如下式所示：

下面将通过具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。

制备实施例1

2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的制备

向反应瓶中依次加入50mL水，73g(质量百分浓度为30％，0.6mol)盐酸，开启搅拌，缓慢加入23.2g(质量百分浓度为99％，0.1mol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺，使其充分生成盐酸盐；控制反应液温度在20℃以下，滴加含8.4g(质量百分浓度为99％，0.12mol)亚硝酸钠的水溶液30mL，30分钟内滴加完毕；加热升温至50℃，保温反应30分钟；加入2.6g亚硫酸钠，降温至15℃以下，即得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应液，可直接用于下一步反应。

向另一反应瓶中依次加入13.7g(质量百分浓度为99％，0.12mol)氰基乙酸乙酯以及50mL乙醇，开启搅拌，降温至0℃；于30分钟内加入上述2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应液(氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比为1.2∶1)，再将反应混合物温热至25℃，并搅拌反应3小时。加入60mL水以及200mL二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分层；水相用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；将有机相用60mL水，水洗2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤、脱溶后，得28g浅黄色油状物，即为2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(化合物V)，纯度91％(HPLC分析)，产率95％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.32(t，3H)，1.17(s，H)，4.38(q，2H)，7.60(s，2H)

制备实施例2

5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备

在通入氮气保护下，向反应瓶中依次加入4.95g(质量百分浓度为99％，0.1mol)氰化钠、100mL无水乙醇；开启搅拌，加入40g(质量百分浓度为91％，0.1mol)制备实施例1制得的2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(预先溶解在100mL无水乙醇中)，并于1小时内分批缓慢加入3.59g(质量百分浓度为92％，0.11mol)多聚甲醛，期间系统反应放热，维持反应温度在40℃以下；加料完毕后，降温至25℃，并保温反应8小时，取样进行HPLC分析，化合物2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯浓度小于0.1％为反应终点；减压蒸馏除去乙醇，再依次加入100mL水及250mL甲苯，并滴加15％盐酸将pH值调至6；静置分层，甲苯层用水洗涤，分去水层后，得到2，3二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯(化合物VI)的甲苯溶液。

控制温度在30℃以下，缓慢滴加35g(质量百分浓度为30％，0.30mol)氨水于上述二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中，随时检测反应液pH值，通过补加氨水的方法控制反应液pH值为9-10；将反应液温热至35℃，控制温度在35-40℃之间反应4小时，取样进行HPLC分析，待化合物二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯浓度小于0.1％时为反应终点；再升温至50℃，静置分层，水层进行氨水回收；甲苯层用100毫升水，水洗2次后，分去水层后，蒸馏脱去甲苯，得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑粗产品；再用乙醇对粗产品进行重结晶，得到浅黄色固体24.9g(化合物II)，m.p.140.5-141.7℃，产率96％，纯度98.2％(HPLC)。(总产率＝95％×96％＝91.2％)

¹HNMR(CDCl₃500MHz)δ：3.80(s，2H)，6.02(s，1H)，7.74(s，2H)

制备实施例3

5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备

在0℃下，将2.6g(0.15mol)氨气通入制备实施例2得到的二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中，控制反应液pH值为9-10，反应6小时。取样进行HPLC分析，化合物二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯小于0.1％时为反应终点；从混合物中减压除去乙醇及部分甲苯，浓缩液溶入甲苯和乙酸乙酯的混合液中，用水洗涤，脱溶后得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑粗产品，用甲醇和水进行重结晶，得到25.2g浅黄色固体，m.p.141.1-142.3℃，产率90％，纯度98.1％(HPLC)。(总产率＝95％×90％＝85.5％)

制备实施例4-7

2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的制备

按照制备实施例1的方法制备2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯，不同的是，改变氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应液的反应条件，结果如下表1所示。

表1

  制备实施例  编号  氰基乙酸乙酯与2，6-  二氯-4三氟甲基苯  胺重氮盐的摩尔比  反应温度(℃)  反应时间  (小时)  萃取用溶剂  收率(％)  制备实施例4  1.1∶1  20  3  三氯甲烷  88  制备实施例5  1.3∶1  23  4  1，2-二氯乙烷  92  制备实施例6  1.4∶1  27  4  甲苯  86  制备实施例7  1.5∶1  30  5  苯  84

制备实施例8-11

5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备

按照制备实施例2的方法制备5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑，不同的是，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯分别由采用制备实施例4-7的方法制备得到，5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的产率、纯度以及总收率如下表2所示。

表2

  制备实施例编号  化合物(II)产率(％)  化合物(II)纯度(％)  总收率(％)  制备实施例8  96  98.0  84.5  制备实施例9  96  98.1  88.3  制备实施例10  96  97.9  82.6  制备实施例11  96  97.8  80.6

制备实施例12-18

5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备

按照制备实施例2的方法采用由制备实施例1制备得到的2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯制备5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑，不同的是，在下列不同的反应条件下制备5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑化合物，结果如下表3所示。

表3

  制备实施例  编号  氰化物  化合物  (V)、氰  化物与  甲醛的  摩尔比  溶解  (V)所  用溶剂  萃取用  溶剂  氨水  与(VI)  摩尔  比  pH  环化反  应温度  (℃)  环化反  应时间  (小时)  产品收  率  (％)  总收  率(％)  制备实施例12  氰化钾  1∶1∶1.1  甲醇  苯  1∶1  9  30  4  88  83.6  制备实施例13  氰化亚铜  1∶1∶1.1  乙醇  二甲苯  3∶1  10  32  5  93  88.4  制备实施例14  亚铁氰化钾  1∶1∶1.1  异丙醇  氯苯  4∶1  11  34  6  92  87.4  制备实施例15  氰化钠  1∶1∶1.2  环丁砜  甲苯  5∶1  9  36  7  90  85.5  制备实施例16  氰化钾  1∶1∶1.1  THF  苯  2∶1  9  38  8  85  80.8  制备实施例17  氰化亚铜  1∶1∶1.1  NMP  二甲苯  3∶1  9  40  3  82  77.9  制备实施例18  亚铁氰化钾  1∶1∶1.3  DMF  氯苯  4∶1  9  30  4  80  76.0

实施例1

吡唑多硫化物的制备

在氮气保护下，向反应器中依次加入300g乙腈、32.1g(纯度为98.2重量％，0.1mol)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑(由制备实施例2制得)以及47.9g Na₂S₄的乙醇溶液(Na₂S₄浓度为40重量％，0.11mol)；在搅拌下，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加16.9g溴素(纯度为99重量％，0.105mol)在50g乙酸中的溶液，滴加时间为2小时；滴加完毕后让混合物缓慢上升至室温(25℃)，直至5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑的转化率达到99％(HPLC监测)，向混合物中加入300g水以及适量的氨水，调整pH至6.5-7，保持30分钟；将混合物过滤，用浓度为80重量％的乙醇水溶液洗涤、干燥后得5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑的多(四)硫化物34.6g，纯度98％(HPLC分析)，产率90％。

¹HNMR(500MHz，C₃D₆O)δ：6.86(s，2H)，8.11(s，2H)

实施例2

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基-吡唑的制备

在通入氮气的条件下，向高压釜中依次加入15.4g(纯度为98重量％，0.02mol)实施例1制得的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑的多(四)硫化物、6.9g(纯度为99重量％，0.10mol)甲酸钠以及DMF150g；将高压釜关闭(高压釜中压力为2×10⁵帕)，通入12.0g(纯度为99％，0.08mol)三氟甲基溴，将混合物加热至50℃，以1摩尔5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑的多(四)硫化物计，通入的SO₂的摩尔流量为0.03mol/h，通入的SO₂气体的总量为1.9g(纯度为99体积％，0.03mol)；将混合物搅拌2h后，释放压力至常压(1.01×10⁵帕)；将混合物冷却至10℃，缓慢加入100g水，搅拌30分钟；将产物滤出，用热水洗涤，干燥后得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑15.7g，纯度95％(HPLC分析)，产率93％。

¹HNMR(500MHz，C₃D₆O)δ：6.88(s，2H)，8.13(s，2H)

实施例3

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)的制备

搅拌下向反应器中加入16.8g(纯度为95重量％，0.04mol)实施例2制得的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑、11.9g(纯度为99％，0.12mol)顺丁二烯酸酐以及230g(纯度为99重量％)二氯甲烷；保持温度在10℃以下，缓慢滴加16.3g(浓度为50重量％，0.24mol)H₂O₂，时间控制在2h；保持温度在20-25℃搅拌8h，直至5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑的转化率达到99％(HPLC监测)；向混合物中加入100gH₂O以及适量的氨水，将pH调制7-7.5，继续搅拌30分钟；分液，用水洗涤有机相，浓缩最终的有机相，将残留物用适量的甲苯处理，过滤、干燥，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)16.1g，纯度96％(HPLC分析)，产率92％；总产率为77％。

¹HNMR(500MHz，C₃D₆O)δ：6.89(s，2H)，8.14(s，2H)

实施例4-8

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)的制备

按照实施例1-3的方法制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)，不同的是，在按照实施例1的方法制备吡唑多硫化物时，改变5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑与多硫化钠和溴素反应的条件；且原料5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑分别采用由制备实施例3、制备实施例8-11的方法制备得到，结果如表4所示。

表4

  实施例编号  x值  5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲  基苯基)-吡唑、多硫化钠和溴素的摩  尔比  产品产率  (％)  产品总产  率(％)  实施例4  3  1∶1∶1  88  75.3  实施例5  5  1∶1.2∶1.1  87  74.4  实施例6  6  1∶1.3∶1.15  85  73.0  实施例7  7  1∶1.4∶1.2  83  71.0  实施例8  8  1∶1.5∶1.3  82  70.2

实施例9-12

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)的制备

按照实施例1-3的方法制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)的制备，不同的是，在按照实施例2的方法制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑时，改变由实施例1制得的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑的多硫化物与三氟甲基溴反应的条件，并且在按照实施例1的方法制备吡唑多硫化物时，原料5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑分别采用由制备实施例12、制备实施例15、制备实施例17-18的方法制备得到；结果如表5所示。

表5

  实施例  编号  甲酸盐  种类  反应温度  (℃)  SO₂流量  (摩尔/小  时)  (III)与  CF₃Br摩  尔比  (III)与  SO₂的摩  尔比 (III)与甲 酸盐摩尔 比  产品产  率(％)  产品总  产率(％)  实施例9  甲酸钾  30  0.02  1∶2  1∶1.2  1∶3  85  71.1  实施例10  甲酸铵  40  0.025  1∶3  1∶1.8  1∶4  88  73.7  实施例11  甲酸钾  60  0.035  1∶5  1∶2.1  1∶6  90  75.3  实施例12  甲酸铵  70  0.04  1∶6  1∶2.4  1∶7  84  70.3

实施例13-15

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(氟虫腈)的制备

按照实施例1-3的方法制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，不同的是，在按照实施例3的方法制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑时，改变5-氨基-3-氰基-1-(2，6二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑、顺丁二烯酸酐、H₂O₂的摩尔比，并且在按照实施例1的方法制备吡唑多硫化物时，原料5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑由百灵威化学购得(CAS登录号：120068-79-3)，结果如表6所示。

表6

  实施例编号  (IV)、顺丁二烯酸酐、H₂O₂的  摩尔比  产品产率(％)  产品总产率  (％)  实施例13  1∶2∶4  85  70.4  实施例14  1∶4∶5  90  74.5  实施例15  1∶5∶7  84  70.3