10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓的合成方法

摘要

本发明涉及一种式(I)所示10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：以如式(II)所示的10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，以如式(III)所示的氮氧自由基为催化剂、以醋酸盐为助催化剂、以次氯酸钙为氧化剂、无机盐为载体，在0～200℃进行氧化反应，反应结束，反应液经后处理得到如式(I)所示的10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。本发明的有益效果为：反应步骤短，转化率和收率高；具有工艺路线先进、反应条件温和；催化剂用量少；未使用NBS、液溴等含溴试剂，后处理简单，对环境污染少。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法。

(二)背景技术

目前，有关10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法主要为：1.以10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)进行溴化反应后水解，再与次氯酸钠进行氧化反应(US6384217)。该工艺存在的问题是NBS价格昂贵，且处理过程比较繁琐。2.以10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，在NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和苯甲醛的催化下，与氧气进行氧化反应(Eur.J.Org.Chem.2003，3，578)。该反应主要存在收率低，不利于产业化生产的问题。因此，寻找一种反应物料价廉易得，操作简便快捷，反应产率高的合成方法是当务之急。

(三)发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其工艺合理、反应收率高、催化剂用量少、生产成本低、适合大规模工业化生产。

为了达到以上目的，本发明的技术方案为：

一种式(I)所示10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，所述合成方法包括如下步骤：以如式(II)所示的10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，以如式(III)所示的氮氧自由基为催化剂、以醋酸盐为助催化剂、以次氯酸钙为氧化剂、无机盐为载体，在0～200℃进行氧化反应，反应结束，反应液经后处理得到如式(I)所示10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓；

式(II)或式(I)中，R¹为C1～C10的酰基、C1～C10烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基或氢；式(III)中，R²为C1～C10的烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10酯基、羟基或氢；所述无机盐为下列一种或任意几种任意比例的混合物：硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠或硫酸氢钾。

本发明所述的10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓、氮氧自由基、醋酸盐、无机盐、次氯酸钙的物质的量之比为1∶0.001～1∶0.001～0.2∶1～40∶1～40，优选为1∶0.002～0.1∶0.005～0.1∶1.0～10∶1.0～10。

本发明所述醋酸盐为下列一种或任意几种任意比例的混合物：醋酸铜、醋酸钴或醋酸镍。

本发明所述后处理方法为：反应结束后，反应液用萃取剂萃取，取有机相经水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产品，所述的粗产品用重结晶溶剂重结晶得到所述10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。

本发明所述萃取剂为下列一种或任意几种任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二硫化碳、硝基甲烷、甲苯、苯、硝基苯、氯苯、乙腈、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或环己酮，优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或丙酮。

本发明所述重结晶溶剂为下列一种或任意几种任意比例的混合物：石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或环己酮，优选为环己烷、石油醚、甲醇、乙醇。

本发明所述氧化反应温度为50～100℃，反应时间为1～20小时，反应时间优选为2～10小时。

具体的，本发明所述的10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法按如下步骤进行：以如式(II)所示的10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓为原料，加入催化剂如式(III)所示的氮氧自由基、助催化剂醋酸盐、氧化剂次氯酸钙及无机盐载体，在50～100℃进行氧化反应2～10h，反应结束后，反应液用萃取溶剂萃取，取有机相经水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产品，用重结晶溶剂重结晶粗产品得到如式(I)所示10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓；式(II)中，R1为C1～C10的酰基、烷氧羰基，、氨基甲酰基、氰基或氢；式(III)中，R2为C1～C10的烷基、烷氧基、酯基、羟基或氢；所述的10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓、氮氧自由基、醋酸盐、无机盐、次氯酸钙的物质的量之比为1∶0.002～0.1∶0.005～0.1∶1.0～10∶1.0～10；所述无机盐为：碳酸氢钠或硫酸氢钠；所述醋酸盐为醋酸钴或醋酸铜。

本发明的有益效果体现在：1、反应步骤短，转化率和收率高；2、具有工艺路线先进、反应条件温和；3、催化剂用量少；4、未使用NBS、液溴等含溴试剂，后处理简单，对环境污染少。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入亚氨基二苄39g(0.2mol)，氮氧自由基4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(4-羟基-TEMPO)0.36g，醋酸铜0.14g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用(500ml)二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产物，用乙醇重结晶粗产品，得到产品36.3g，收率86.8％，熔点138℃。

实施例2：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入亚氨基二苄39g(0.2mol)，氮氧自由基TEMPO 0.31g，醋酸铜0.14g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产物，用乙醇重结晶粗产品，得到产品35.5g，收率84.9％，熔点139℃。

实施例3：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入亚氨基二苄39g(0.2mol)，氮氧自由基4-乙氧基-TEMPO 0.42g，醋酸铜0.14g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产物，用乙醇重结晶粗产品，得到产品37.1g，收率88.7％，熔点138℃。

实施例4：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入亚氨基二苄39g(0.2mol)，氮氧自由基TEMPO 0.42g，醋酸铜0.1g，醋酸镍0.4g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产物，用乙醇重结晶粗产品，得到产品，收率88.3％，熔点138.5℃。

实施例5：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入亚氨基二苄39g(0.2mol)，氮氧自由基4-甲氧基-TEMPO 0.39g，醋酸铜0.14g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤后，减压蒸干溶剂得到粗产物，用乙醇重结晶粗产品，得到产品34.9g，收率81.5％。

实施例6：

次氯酸钙78g(有效ClO^-含量为66％)，反应温度为90℃，其他操作及投料同实施例1，收率85.1％，熔点138℃。

实施例7：

次氯酸钙195g(有效ClO^-含量为66％)，反应温度为90℃，其他操作及投料同实施例1，收率83％，熔点138℃。

实施例8：

醋酸盐为醋酸钴0.1g，醋酸镍0.4g，反应温度为80℃，其他操作及投料同实施例1，收率85.9％，熔点139℃。

实施例9：

醋酸盐为醋酸钴0.14g，反应温度为70℃，其他操作及投料同实施例1，收率83％，熔点138℃。

实施例10：

醋酸盐为醋酸镍0.14g，反应温度为70℃，其他操作及投料同实施例1，收率82％，熔点138℃。

实施例11：

醋酸盐为醋酸铜与醋酸镍按物质的量比1∶1混合，共0.16g，反应温度为65℃，其他操作及投料同实施例1，收率85.5％，熔点138℃。

实施例12：

醋酸盐为醋酸锰与醋酸钴按物质的量比1∶1混合，共0.16g，反应温度为200℃，其他操作及投料同实施例1，收率43.6％，熔点136℃。

实施例13：

醋酸盐为醋酸镍与醋酸钴按物质的量比1∶1混合，共0.16g，反应温度为0℃，其他操作及投料同实施例1，收率32.2％，熔点136℃。

实施例14：

无机盐为碳酸氢钾159g，反应温度为85℃，其他操作及投料同实施例1，收率86％，熔点138℃。

实施例15：

无机盐为硫酸氢钠192g，反应温度为85℃，其他操作及投料同实施例1，收率90.5％，熔点138℃。

实施例16：

无机盐为硫酸氢钾278g，反应温度为85℃，其他操作及投料同实施例1，收率90％，熔点138℃。

实施例17：

无机盐为173g碳酸氢钠与硫酸氢钠(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为65℃，其他操作及投料同实施例1，收率87％，熔点138℃。

实施例18：

无机盐为190g碳酸氢钠与硫酸钠(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为65℃，其他操作及投料同实施例1，收率85.6％，熔点138℃。

实施例19：

无机盐为161g碳酸氢钠与碳酸钠(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为65℃，其他操作及投料同实施例1，收率85.8％，熔点139℃。

实施例20：

无机盐为209g硫酸氢钠与硫酸钠(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为80℃，其他操作及投料同实施例1，收率87％，熔点138℃。

实施例21：

无机盐为181g硫酸氢钠与碳酸钠(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为90℃，其他操作及投料同实施例1，收率84％，熔点138℃。

实施例22：

无机盐为225g硫酸氢钠与硫酸钾(物质的量之比为1∶1)混合物，反应温度为90℃，其他操作及投料同实施例1，收率76.9％，熔点138℃。

实施例23：

催化剂氮氧自由基4-羟基-TEMPO用量为0.09g，其他操作及投料同实施例1，收率73％，熔点139℃。

实施例24：

催化剂氮氧自由基4-羟基-TEMPO用量为0.9g，其他操作及投料同实施例1，收率91％，熔点138℃。

实施例25：

催化剂氮氧自由基4-羟基-TEMPO用量为1.8g，其他操作及投料同实施例1，收率92％，熔点138.5℃。

实施例26：

氧化反应时间变为2小时，其他操作及投料同实施例1，收率70％，熔点139℃。

实施例27：

氧化反应时间变为5小时，其他操作及投料同实施例1，收率84％，熔点138℃。

实施例28：

氧化反应时间变为20小时，其他操作及投料同实施例1，收率83.5％，熔点138℃。

实施例29：

催化剂为氮氧自由基4-乙酰氧基-TEMPO用量为1.0g，其他操作及投料同实施例1，收率72％，熔点135-137℃。

实施例30：

催化剂为氮氧自由基4-乙基-TEMPO用量为0.9g，其他操作及投料同实施例1，收率88％，熔点136-137℃。

实施例31～35：

向125g(有效ClO^-含量为66％)次氯酸钙中加入10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓0.2mol，氮氧自由基4-羟基-TEMPO 0.36g，醋酸铜0.14g，碳酸氢钠134g，搅拌均匀，在55℃反应7小时。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，有机相用100ml水洗涤。反应液减压蒸干，用乙醇重结晶，得到产品，结果见表1。

          表1：例20～24实验结果