用于检测身体组织代谢物的水凝胶植入物

摘要

本发明公开了一种用于检测体液特别是眼液中的至少一种分析物(126)的植入物(110)。所述植入物(110)被设计成能够植入到患者眼睛的组织层和/或小室内，所述植入物(110)包含带有至少一种水凝胶(114)的水凝胶基质(110)。所述植入物(110)还具有分散在水凝胶基质(110)中的传感器粒子(116)，传感器粒子(116)具有至少一种传感器基质(120)，所述传感器基质具有传感器基质材料(122)和至少一种传感器材料(124)。

说明书

技术领域

本发明涉及以如下方式构造的成形水凝胶制品：待测分析物能够在水凝胶网络的水相中自由扩散，但化学或生化传感器部分被固定在网络中。优化成形水凝胶制品的外部形式和机械性能以用于植入和植入部位。这种类型的成形水凝胶制品可应用于，例如测定身体组织尤其是体液中的分析物，特别是特定的代谢产物。特别地，身体组织可以是眼部的身体组织，并且体液可以是眼液(例如眼房水、泪液或者间质液)。但是，原则上，本发明所提出的成形水凝胶制品还可用于其它组织类型和/或体液类型。

至少一种待测分析物的检测范围可从单纯的定性测定到定量测定。这种测定方法可被应用于，例如测定身体组织例如眼液中的葡萄糖浓度。考虑到已知的关联性，然后就能够通过这种分析物浓度或者葡萄糖浓度得出例如有关分析物特别是其它体液例如血液中的葡萄糖浓度的结论。除葡萄糖以外，作为替代或附加，本发明还可被应用于其它类型的分析物。

背景技术

用于测定分析物或者代谢物浓度特别是血糖浓度的常规系统一般以患者或者医生穿刺皮肤区域为基础，例如通过适当的刺血针系统，并以这种方式产生血液样本。然后使用合适的测定技术分析该样本的分析物含量，例如使用光学和/或电化学测定技术进行分析。除血液检测以外，检测还可在其他体液例如尿液中进行。

为了减少患者由于频繁的血液样本抽取而经受的不便，开发了各种无创或者微创技术用于测定分析物浓度。在下面将讨论血糖浓度的测定，其并不限制本发明的保护范围，应当理解的是当然也可测定其他类型的分析物或者代谢物。

一种测定血糖浓度的技术基于测定身体组织和体液尤其是眼液例如眼房水、泪液或者间质液中的葡萄糖。因此，例如，WO01/13783描述了被设计成镜片的用于葡萄糖检测的眼部传感器。该眼部传感器包括使用第一荧光标记物标记的葡萄糖受体和使用第二荧光标记物标记的葡萄糖竞争剂(“供体”)。选择两种荧光标记物，从而当竞争剂与受体结合时，第二荧光标记物的荧光由于共振的荧光能量传递而猝灭。通过监测可猝灭荧光标记物的荧光最大值附近的波长处的荧光强度变化，能够测定已经被葡萄糖取代的荧光标记的竞争剂的比例。以这种方式，可测定眼液中的葡萄糖浓度。这种测定进而被用于得出有关血糖浓度的结论。其他类型的测定也是可以想象的，并且是本领域技术人员所熟知的，例如第一荧光标记物的荧光检测。

WO02/087429还描述了荧光光度计，利用荧光光度计通过测定眼液中的葡萄糖浓度可确定血糖浓度。该公开的装置能够以两种不同波长同时测定两种荧光强度。

所引证的来自现有技术的文献仅仅代表如何通过植入物例如眼睛植入物中的合适传感器测定分析物以及如何测定它们的浓度的少数例子.但是，在大多数情况下，核心方面是植入物的设计，特别是眼睛植入物本身的设计，其必须满足用于分析的诸多需求和条件.特别地，水凝胶已经被证实是适用于所述植入物的合适基质材料.水凝胶为含水的，但至少基本上是不溶于水的聚合物，其分子例如通过共价键或者离子键化学连接或者例如通过聚合物链的缠结(entanglement)物理连接，从而形成三维网络.一般说来，水凝胶具有亲水聚合物成分，它们使得水凝胶在水中胀大到相当大地增加的体积，同时它们的材料内聚力至少基本被保留.水凝胶具有高度生物相容性，并且在大多数情况下具有组织类似的机械性能.

具有嵌入水凝胶网络中的特定添加剂的成形水凝胶制品在现有技术中是已知的，水凝胶网络可被理解为由聚合物构造的含水网络，所述聚合物或者本身是不溶于水的，或者通过适当的方法而不溶于水。特别地，该适当方法可包括在构成网络的聚合物模块之间的共价键或者离子键的形成；物理方法也是已知的，诸如聚合物模块的缠结。

现有技术中描述的成形水凝胶制品包括例如眼睛植入物，它们从外部应用到眼睛表面上(例如接触透镜)，或者被植入到眼睛的层或者小室中(例如人工晶状体)。这些例子均为下面引证的专利文献中所描述的成形制品。

US5127901中，用于控制灰色内障的眼睛植入物被引入到巩膜与结膜之间，并具有用于此目的的合适形状。

US5300114或者US5476511中的植入物开创了允许医学活性物质在结膜下面起作用的可能性。乙烯/乙酸乙酯共聚物被认为是特别适合植入的聚合物，它也表现出了对于待释放的活性物质的适当的扩散屏障，所述活性物质被定位在由这种聚合物制备的内基质中。包围基质和活性物质的膜也由该聚合物制成。另外，这些植入物含有指示活性物质消耗的添加剂。此外，这些植入物还可在成形制品的一些区域具有涂层或者部分，如果在眼睛的某些区域需要的话，该涂层或部分对活性物质是不可渗透的，甚至是永久的。

专利US6416777和US6986900中的植入物被引入到眼睛中，使医学活性物质被安置在黄斑(视网膜上的黄点)上方，并且植入物位于巩膜外侧。它们的几何形状为F形、C形或者L形。含有活性物质的内部可具有例如药片形状，聚合物对于活性物质是或多或少的可渗透的，这取决于所需的应用。聚合物应当是生物相容的并且不应当是可生物降解的。丙烯酸酯和聚硅酮作为优选被提及。在一个变化的情况中，活性物质被溶解在流体中，这样必须为来自植入物的定向传送构造条件。

但是，对于含有医学活性物质的成形制品的要求，并不能直接传递到分析物试图渗透到其中并在其中进行检查的成形制品。在后面的情况下，其中分析物要通过成形水凝胶制品检测，要求常常与用于活性物质植入物的那些正好相反，因为传感器材料不在植入物中扩散，或者仅仅略微扩散，而且它们试图保持在植入物中的固定位置。另一方面，事实上待测分析物应当能够无阻碍地并迅速地扩散到植入物中的检测部位，以保证分析物浓度可被实时测定。这是医学防范措施可以进行的基本要求，例如适当的使用胰岛素的药物治疗。

发明目的

因此本发明的目的在于利用成形水凝胶制品，其可以检测体液例如眼液中的一种或多种分析物，并至少基本上避免已知成形水凝胶制品的缺点。特别地，该成形水凝胶制品将被做成：其外在形式及其剩余结构使其能够成为这样的水凝胶，即除容纳待测分析物(例如葡萄糖)之外，还至少容纳一个传感器部分，并且如果可能的话，容纳至少一个参考部分。

发明内容

该目的通过具有独立权利要求的特征的本发明来实现。本发明的有利改进的特征在于从属权利要求。在此所有权利要求的措辞通过引用而包括在本说明书的内容里。

本发明的基本构思在于植入物中的传感器部分的固定，其通过将该部分封装在微粒子或者纳米粒子中而实现，该微粒子或纳米粒子分布特别是分散在水凝胶基质中。至少大体上均匀的分布是特别优选的。

因此提出了一种用于测定体液特别是眼液中的至少一种分析物的植入物，该植入物被设计成植入到患者身体组织中，特别是患者眼睛的组织层和/或小室中。这种情况下，术语“患者”一般包括活的生物体，特别是人类，但并不一定意味着病患。因此，例如，测定还可在健康人体或者动物体上进行，以在合适的情况下测定代谢物浓度，以便能够提前识别疾病。但是，术语“植入”也包括其中在适当的检测中，没有实际进行植入即实际插入到患者组织中的情形，还包括简单应用到所述组织上，也就是说不需要外科介入的应用，例如可置于患者眼睑下面的接触透镜和/或嵌入物。

植入物具有水凝胶基质，该水凝胶基质具有至少一种水凝胶，植入物还具有分散在水凝胶基质中的传感器粒子，传感器粒子具有至少一个传感器基质，其具有传感器基质材料(122)的和至少一个传感器材料。

传感器粒子优选被设计为微粒子或者纳米粒子，优选粒子直径范围在几微米(例如＜100微米，优选＜20微米)到数百纳米之间。

微粒子或者纳米粒子优选由于它们的结构或者由于半透性壳而可透过分析物。粒子的内部被设计成使传感器部分具有最佳活性。

设计传感器材料使其与待测分析物敏感地反应。这种传感器性质优选针对待测分析物。如同上面描述的现有技术中已知的那样，可采用不同检测原理。例如，分析物可与传感器材料发生化学反应(例如形成共价键、复合键或者类似连接)，这种结合能够被检测，例如通过分析物和/或传感器材料和/或传感器材料/分析物组合的荧光性质的改变来检测。松散结合也是可以的，例如传感器材料和分析物的物理结合和/或汇聚，其可以通过光谱检测。但是，在每种情况下，传感器材料都是以如下方式设计的，当体液尤其是眼液中的分析物浓度变化或者当体液中存在分析物时，植入物的至少一种可检测的物理和/或化学性质发生改变。

本发明的重要方面和优点在于水凝胶基质和传感器粒子的性质可分别被优化。因此，需要具有良好机械强度的植入物，如果是水凝胶，从原理上讲其可通过更高的网络密度和相对更低的含水量来得到。

但是，如果现在用相对较大的生物分子做传感器材料，例如Con A(104kD)、葡萄糖氧化酶(63kD)、葡萄糖脱氢酶、己糖激酶或者葡萄糖/甘露糖结合蛋白质(GGBP)，它们的功能依赖于天然构造和生物分子的流动性，低含水量和密集的网络对蛋白质的活性和流动性具有不利影响。在微粒子中，所述蛋白质和/或其他传感器部分的环境条件可独立于植入物的需求而被优化。此外，传感器材料还可包括蛋白质和/或功能上相等的片段，己糖激酶突变体和/或GGBP和/或硼酸酯衍生物。

因此，例如，含水量超过90％的水凝胶也可用于微粒子或者传感器粒子.由于在这种情况下蛋白质由于低网络密度可部分扩散到粒子外面，传感器粒子优选涂覆有半透性涂层.

这些可以是“典型的”LBL(分层)涂层，但也可能使用交联蛋白、多糖或者围绕粒子内部形成第二更致密的水凝胶层的其他聚合物。这里术语“LBL”还涉及反向充电的聚电解质的连续沉积。例如，传感器粒子可首先涂覆带负电荷或者正电荷的聚电解质。然后涂覆带相反电荷的聚电解质。该过程可被重复，直到获得所需的涂层厚度和渗透性。这里也存在变化的情况，即其中部分不带电荷的聚合物层被结合在两个带相反电荷的涂层之间。可选地，LBL涂层还可不分步构建，而在一个步骤中完成，即通过将两种在涂层溶液中形成的带相反电荷的聚电解质复合物在一定条件下沉积在粒子表面上。如果传感器部分非常大，如果围绕微粒子的水凝胶基质特别密集，则还可以使用没有膜的微粒子。

用于这种类型的特定传感器粒子的合适溶液，特别是在LBL涂层的构造中的溶液，已经在下列专利文献中公开，例如：WO2005/089727、WO2004/014540、WO02/017888、WO02/017888、WO00/077281、WO00/003797、EP-A-1116516、WO99/047252、WO99/047253、US6451871、US6896926、US7022379和US6926965。

用于传感器粒子的合适材料例如是离子交联的海藻酸盐和海藻酸盐和多糖或者多糖衍生物的混合物，所述衍生物例如是羧甲基纤维素、或者还可以是合成聚合物或者共聚物，诸如聚羟乙基异丁烯酸酯(P-HEMA)，聚丙烯酰胺和丙烯酸和/或丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物诸如二甲基丙烯酰胺、羟乙基丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物。可以理解的是，水溶性的和交联或者可交联的所有聚合物都可被使用。还能够使用用于传感器粒子与用于水凝胶基质的相同聚合物，尽管聚合物一般应当按照它们的交联程度有所不同。一个例子是具有不同数量的功能性的的可交联基团的聚乙烯醇。

用于传感器粒子和/或用于水凝胶基质的合适水凝胶在下列专利文献中公开，例如EP-B-0641806、EP-B-0790258、EP-B-0807265、EP 0637490。

除了具有含有传感器材料或者传感器部分的微粒子或者纳米粒子的传感器粒子之外，植入物优选还具有至少一种参考部分，其至少基本上是不依赖于分析物而变化的。特别地，参考部分可具有至少一种发光成分，特别是荧光成分。发光成分的发光性质应当至少基本上是不依赖于分析物而变化的。

原理上，参考部分可以通过不同的方式引入到植入物中。例如，参考部分可以以任何所需方式被引入到水凝胶基质或者传感器基质中，例如分散、溶解、乳化或者悬浮在基质中。与植入物的一个或多个部分例如与水凝胶基质的化学键，例如共价键、离子键或者复合键，也是可能的。

在特别优选的实施方式中，至少一种参考部分通过参考粒子被引入到植入物中。因此参考粒子可被植入到水凝胶基质中，所述参考粒子含有一种或多种参考部分。此外，还可包含参考基质材料。这些参考粒子进而优选具有微粒子或者纳米粒子，优选直径范围在几微米(例如＜100微米，优选＜10微米)到数百纳米之间的粒子。

原则上，上述关于水凝胶基质已经进行的说明可相应地应用于参考基质材料.特别是，上面描述的一种或多种材料也可被用于参考基质材料.围绕参考粒子的壳的使用也再次成为可能，并且，关于这些材料和其他性质，可再次参考上面关于传感器粒子的壳的说明.与成形水凝胶制品相比，传感器和/或参考粒子应当相对较小，从而可以在水凝胶和参考基质材料中均匀分布.直径应当优选不超过水凝胶或者成形水凝胶制品的厚度的10％.

参考部分可以是或者可以包括荧光染料或者荧光染料的高分子量衍生物，例如，其可以化学或者物理结合在传感器粒子和/或参考粒子的水凝胶表面上或者参考或传感器粒子的基质(基质材料)中。

优选地，参考部分至少基本上是不依赖于分析物而变化的，即，即便在待测分析物存在下，它们的可检测的物理和/或化学性质(例如，再次为荧光和/或发光性质)基本上不发生变化，或者仅仅发生不可察觉的变化(例如不超过5％，优选更低)。

对于染料的表面结合，不仅可使用共价键，而且可使用强的复合键诸如生物素-抗生物素蛋白。在这些情况下，粒子表面上的官能团与染料分子上的官能团反应。用于例如氨基、巯基和羧基结合的相应合成步骤在文献中是已知的。染料还可被嵌入到LBL涂层或者应用于惰性粒子的其他涂层中。在这些情况下，染料可由于其带电性质而与聚电解质一起沉积，或者染料直接共价结合到聚电解质之一上。

对于粒子的结合，参考部分(此后也简单地称为“染料”或者“染料分子”或者“染料基团”，这些并不限制可能实施方式的一般性质)可直接与单体聚合，并作为粒子嵌入。在这种情况下，通过单体聚合形成的网络优选为小孔，从而染料分子不能扩散出去。这种物理固定还可通过将粒子在合适溶剂中膨胀并通过在染料溶液中培育膨胀的粒子来实现。利用的事实是网络在合适溶剂(例如甲苯中的聚苯乙烯)中增加其孔径，并且在染料分子在溶剂(水或者生理溶液)中向内扩散之后，再次减小孔径。这在敏感染料的情况下特别有利，因为避免了聚合条件。

另一种变化是其中染料分子本身含有可聚合官能团并且与单体一起共聚合的情况。参考粒子通过它们的测定参数例如荧光不随着分析物浓度而发生变化的事实而被区分开来。

特别地，植入物可具有成形水凝胶制品。成形水凝胶制品本身优选由水溶性可交联预聚物和传感器以及参考粒子而制备。粒子被均匀分散在预聚物的水溶液中，并且水分散液然后被交联(无自由基交联，例如光化学或者热或者2+2环加成)。

成形制品优选具有10mm的最大直径和至少8的表面积体积比。本发明的这种改进的效果在于，植入物对眼液的分析物浓度变化的响应速度典型地不超过几分钟，优选不超过3-4分钟。成形制品不需要一定为圆盘。相反，任何需要的形状都是可能的，只要限定形状的圆不超过10mm。

成形制品的边缘可以“基本上”为直角，但“基本上”还允许多达60°的偏差，但优选不超过20°，更优选不超过5°。成形制品的厚度优选朝向边缘而减小。边缘具有0°到60°的优选角度。边沿可优选为圆形。成形制品可以是平面或者弧形的。弧形优选具有14mm到8mm的曲率半径。特别地，弧形的曲率半径应当不小于8mm。

附图说明

通过下列与从属权利要求结合的优选典型实施方式的描述，本发明的进一步的细节和特征将是显而易见的。这里，各个特征可简单地或者彼此组合的实现。本发明不限于这些典型实施方式。

在附图中示意性地示出了典型实施方式.在各个附图中相同附图标记表示相同元件或者具有相同或者相应功能的元件.

在附图中：

图1A示出了具有带膜的传感器粒子的植入物的水凝胶基质；

图1B示出了具有不带膜的传感器粒子的植入物的水凝胶基质；

图2以不同视图示出了植入物的成形制品；

图3示出了侧视的成形制品的第一种所示的实施方式的剖视图；并且

图4示出了侧视的成形制品的第二种所示的实施方式的剖视图。

附图标记列表

 112  植入物 114  水凝胶 116  传感器粒子 118  膜 120  传感器基质 122  传感器基质材料 124  传感器材料 126  分析物 128  参考粒子 130  参考基质材料 132  参考部分 210  成形制品 212  直角边缘形状 214  锥形边缘形状 410  圆形边缘轮廓 412  弧形边缘轮廓 110  水凝胶基质

典型实施方式

图1A和1B分别示出了植入物112的水凝胶基质110(植入物仅仅象征性地表示)。下面将特别解释本发明在眼睛植入物的应用；但是，如上面所指出的那样，本发明原则上还可将植入物112用于其它类型的身体组织。在每种情况下，植入物112的水凝胶基质110具有水凝胶114作为其主要部分。水凝胶基质110的含水量、网络密度和形状都可被优化用于特定植入物的应用。

在这两种情况下，传感器粒子116分布在水凝胶基质110中。图1A和1B中示出的实施方式彼此不同之处在于，图1A中的传感器粒子116具有膜118，而图1B示出的实施方式中的那些传感器粒子不具有膜。但是，还可以想到这样的实施方式，即其中具有膜118的传感器粒子116以及其他没有膜的传感器粒子彼此并存。

传感器粒子116每个都具有带传感器基质材料112和容纳在传感器基质材料中的传感器材料124的传感器基质120。传感器材料124对分析物126敏感，所述分析物在图1A和1B中由附图标记126示意性表示，并可通过水凝胶基质110而扩散，并优选通过传感器基质120而扩散。

在所示的示意性实施方式中，参考粒子128也分布在水凝胶基质110中。它们具有参考基质材料130和参考部分132，在该示意性实施方式中参考部分132物理和/或化学结合到参考基质材料130表面和/或其内部。例如，荧光染料可被聚合作为参考部分132，和/或被施加到参考基质材料130和/或参考粒子128表面上的荧光染料可被用作参考部分132。

在图2中，植入物112的成形制品210的示意性实施方式以不同视图显示。顶部的视图为平面图，中间的视图为从没有曲率的侧面的剖视图，底部的视图为有曲率的侧面的剖视图。直径D优选不超过10mm，并且厚度d优选大约250微米。曲率半径R(从最底部观察)优选在8mm到14mm之间。

在最底部的成形制品210的视图中，两种可能的边缘形状也被显示为重叠的。边缘形状212基本上为直角边缘，其例如可通过铸模形成，而边缘形状214为锥形形状。这里，边缘形状214的边优选与成形制品210的盘平面垂直。这样的边缘轮廓214例如可通过光刻生产技术形成，其中成形制品210通过从上面垂直照射进行固化。

图3和4示出了成形制品210的边缘构造的其他示意性实施方式。因此，图3示出了局部倾斜的边缘形状。成形制品210的厚度向着边缘从开始厚度d减小到厚度d’。厚度d可以是例如250微米，而边缘厚度d’例如可以是从15微米到250微米。这样就形成了一个边缘角，由图3中的α表示，其为0°到60°。

图4进而示出了可在其他示意性的实施方式中使用的成形制品210的两种可能边缘轮廓410、412。这里，附图标记410表示具有圆形(例如圆弧形或者椭圆形)轮廓的边缘几何形状(例如通过适当的铸模)。附图标记412表示例如通过使用激光销蚀技术得到的具有弯曲轮廓的边缘几何形状。该弯曲轮廓412可在一侧提供(实线412)或者也可在两侧提供(由图4中的虚线表示)。

成形水凝胶制品210的形成可通过合适的铸模而限定。优选铸模的生产考虑到了开始配制的固化过程中的收缩或者膨胀。铸模可完全或部分由塑料构成，例如聚丙烯(PP)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚甲醛(POM)或者聚醚酯酮(PEEK)，或者由玻璃(紫外光可透射)制成。在封闭模的情况下，边缘几何形状通过封闭的铸模限定。在开放模(玻璃模)的情况下，边缘可通过光刻术中的紫外交联或者通过预聚物溶液与模材料之间的表面张力来限定。

在开放模或者更大模部分的情况下，边缘还可通过切割来限定。机械切割导致大体上直角的边缘几何形状。当通过激光切割时，“圆形”边缘可使用高斯强度轮廓得到。

下面阐述成形水凝胶制品制备的实施例。

实施例1：用于传感器部分的海藻酸盐水凝胶粒子的制备

将海藻酸的钠盐溶解在55℃的去离子水中并搅拌。通过双流体喷雾器(Spraying Systems Co.)将海藻酸盐溶液喷洒到填充有氯化钙溶液的超声浴中，其中海藻酸盐小滴设置。

设置的海藻酸盐粒子经30μm滤布过滤，并且通过在分液漏斗中沉淀来浓缩滤液。海藻酸盐粒子然后被高压灭菌成为10％强度的溶液。根据海藻酸盐粒子需要的含水量，海藻酸盐溶液的浓度可在0.2％到10％之间变化。通过适当选择海藻酸盐类型(分子量，古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的比例)，网络密度的进一步微调是可能的。

实施例2：海藻酸盐粒子的任选预涂覆

离心分离海藻酸盐粒子并在pH5.5的10mM的醋酸缓冲液中与聚丙烯酰胺盐酸盐以1∶1(w/v)的比例混合，共培育5分钟。将混合物离心分离，弃去上清，海藻酸盐粒子使用pH5.5的10mM的醋酸缓冲液以1∶2的比例(w/v)洗涤两次，每次2分钟，并进行离心分离。使用聚苯乙烯磺酸盐在pH5.5的10mM的醋酸缓冲液中重复进行该过程作为第二涂层。重复该过程，直到已经施加所需涂层数。涂层数和聚电解质的浓度决定预涂层的密度。典型浓度在0.05％到1％之间，典型涂层数在1到6之间。

实施例3：使用传感器部分葡聚糖和ConA填充预先涂覆的海藻酸盐小球。

(任选预涂覆的)海藻酸盐粒子被离心分离，再次使用去离子水洗涤并再次离心分离。

称取所需量的葡聚糖并溶解在水中。

将1ml葡聚糖溶液加入到1g的海藻酸盐粒子的离心小球中，搅拌混合，在超声浴中均化，并在2-8℃下培养过夜。然后将海藻酸盐小球离心分离并从上层清液中分离。所使用的葡聚糖的量通过填充之前和之后上清液的专一性吸收之间的差来计算。典型填充在每克海藻酸盐粒子0.01mg到10mg葡聚糖之间。

将ConA在pH 7.4的TRIS缓冲液中溶解，浓度为5-15mg/ml。将所需量的ConA加入到海藻酸盐粒子填充了葡聚糖的的小球中，通过搅拌混合，在超声浴中均化，并在2-8℃下培养过夜。然后将海藻酸盐小球离心分离并从上清液中分离。所使用的ConA的量通过填充之前和之后上清液的蛋白质专一性吸收之间的差来计算。

实施例4：海藻酸盐粒子的涂覆

将填充(任选预涂覆)的海藻酸盐小球在pH5.5的10mM的醋酸缓冲液中与聚苯乙烯磺酸盐以1∶1(w/v)的比例混合，并培育5分钟。将混合物离心分离，弃去上清，将海藻酸盐粒子使用pH5.5的10mM的醋酸缓冲液以1∶2的比例(w/v)洗涤两次，并进行离心分离。使用聚丙烯酰胺盐酸盐在pH5.5的10mM的醋酸缓冲液中和聚苯乙烯磺酸盐在pH5.5的10mM的醋酸缓冲液中重复进行该过程，直到已经施加所需涂层数。涂层数和聚电解质的浓度决定预涂层的密度。典型浓度在0.05％到1％之间，典型涂层数在10到60之间。

实施例5：制剂的制备

将10％强度的参考粒子的悬浮液在超声浴中均化。

通过搅拌将990mg涂覆的传感器粒子与8.145g的20到40％强度的聚乙烯醇的丙烯酰胺乙醛-1，3-醛缩醇的溶液混合。吸取495μL的10％强度的参考粒子的悬浮液，并将混合物在超声浴中均化。然后将制剂在滚动支座底板上碾压大约3小时。

实施例6：植入物生产

将制剂引入注射器中，通过由压缩空气驱动的计量单元，计量成成形制品(凹面侧为BK7玻璃，凸面侧为石英玻璃)。成形制品被封闭并在紫外光下(Hamamatzu水银氙气灯)照射大约5秒。将交联的植入物从成形制品上除去，在空气中干燥并包装。

直径2mm和4mm以及厚度大约为140μm到250μm的植入物已经被生产并植入到人眼中。曲率半径12mm和8.6m的植入物和平面植入物已经被使用。边缘通过冲压或者通过形成配合来限定。

顶部和底部带斜面的边缘也被使用。也通过准分子激光器进行切割。