一种α,β-醛酮衍生物、其制备方法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性

摘要

本发明提供了一种具有结构式(I)的α或β-醛酮衍生物、其制备方法。本发明所述α或β-醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性，可用于制备抗耐药菌的药物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体地说，涉及一种芳香α或β-醛酮衍生物、其制备方法及其抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。

背景技术

目前，致病菌感染性疾病仍处高发态势。我国是世界上滥用抗生素最严重的国家之一，WHO在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用约30％，而我国住院患者中抗生素使用率高达80～90％，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素占58％，据不完全统计，我国目前使用量、销售量排在前15位的药品中，有10种是抗生素。2002年，我国医院用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币，以26.5％的市场份额高居医院用药大类中的榜首。

同时，我国人类使用抗生素与动物使用抗生素发生许多重叠，抗生素在畜牧业中的大量使用(如据不完全统计，每年我国作为饲料添加剂的喹诺酮类抗生素用量高达4000吨以上)，导致在环境中大量的抗生素释放和耐药细菌的驯化与进化。

我国临床分离的一些细菌对多种抗菌药物的耐药性已居世界首位，耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌、真菌等多种耐药菌相继出现。抗生素的滥用还往往造成感染的病原诊断失败，我国医院里感染性疾病细菌培养阳性率极低，以致影响正确选用抗生素治疗，临床上不能做出病原诊断，反过来又使盲目应用抗生素增加，形成恶性循环，以至于耐药菌产生的速度远大于新药的研发。

鱼腥草素(癸酰乙醛)是来源于鱼腥草的有效单体成分，七十年代已完成了人工的化学合成，现代药理研究表明，具有广谱的抗菌活性，药效团为β-醛酮结构，在我国已经作为注射液等剂型正式上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种芳香α或β-醛酮衍生物。

本发明的另一目的是提供一种芳香α或β-醛酮衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种芳香α或β-醛酮衍生物抗耐药菌病原体及幽门螺杆菌活性。

为了实现本发明目的，本发明的具有结构式(I)的芳香α或β-醛酮衍生物：

其中，m＝1～6，n＝0，1，R₁为邻间对或二取代基，定义为H、卤素、芳基或取代芳基、1～6个碳的烷基或烷氧基、烯基或烯氧、炔或炔氧。R₂为氧或烷氧肟，其中肟基为1～6个C的烷基或苄基。

优选的是，R₁为邻间对或二取代基，定义为卤素或1～6个碳的烷基；R₂为甲氧肟或乙氧肟。

更优选的是，5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛，7-(4-溴-2-氟代苯基)-3-氧代-4，6-庚二烯醛，4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-甲氧基肟，6-(4-苯乙基)-2-氧代-3，5-己二烯-1-甲氧基肟，具体结构如下：

本发明所述芳香α或β-醛酮衍生物的制备方法，按如下反应式进行：

1)当m＝1时，

具体地说，其包括如下步骤：

i)先将取代的苯甲醛与过量的丙酮在碱性条件下进行冰浴0.5～1小时，然后在室温下反应5～8小时，得4-取代苯基-3-烯-丁酮；

ii)在碱性条件下，在甲苯中4-取代苯基-3-烯-丁酮与甲酸乙酯反应，得α或β-醛酮。

其中α或β-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得α或β-醛酮衍生物。

步骤1)中碱性条件为pH为8～10。

步骤2)中碱性条件为pH为8～10。

2)当m＝2～6时，

具体地说，其包括如下步骤：

i)先将取代的苯甲醛与乙醛在碱性条件下进行缩合反应，在碱性条件下进行冰浴0.5～1小时，然后在室温下反应5～8小时，得多烯酮(烯键为2～6)；

ii)在碱性条件下，在甲苯中多烯酮与甲酸乙酯反应，得α或β-醛酮。

其中α或β-醛酮还可进一步与烷氧基胺盐酸盐在室温下反应得α或β-醛酮衍生物。

经体外活性实验，本发明所述的芳香α或β-醛酮衍生物具有抗耐药菌病原体(尤其是耐药金葡萄球菌)及幽门螺杆菌活性，可作为制备抗耐药菌的药物。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1  4-(4-溴代苯基)-3-丁烯-2-酮(I-1)

在反应瓶中，加入溴苯甲醛(10mmol)、10％氢氧化钠溶液10ml、丙酮20mL，于0～5℃下，搅拌反应，TLC示踪反应进程，0.5h后改为室温搅拌，6h反应毕。反应液用乙酸调节pH4～5，减压浓缩，冷却，向剩余物中加入乙醚30ml，搅拌，静置，分出有机层，依次用5％的碳酸钠溶液(3×20mL)和水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后滤液减压蒸除溶剂(温度小于30℃)，得产物4-(4-溴代苯基)-3-丁烯-2-酮(I-1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)2.30(3H，s，CH₃)，6.67(1H，d，CH)，6.92～7.30(4H，m，Ph-4H)，7.62(1H，d，CH)；MS(m/z)165(M+1)⁺。

实施例2  5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛(I-2)

向4-(4-溴代苯基)-丁-3-烯-2-酮(I-1，10mmol)中加入20mL干燥的甲苯，电磁搅拌，物料溶解，加入金属钠(15mmol)，冰水浴冷却下，滴加甲酸乙酯(20mmol)(经干燥重蒸处理)的5mL甲苯溶液，30min滴完，保温30min，于室温下反应至钠完全消失。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥后，溶于水，以5％盐酸调至pH为3～4，以二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂(温度小于30℃)，剩余物以石油醚(60～90℃)重结晶，干燥后得产物5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛(I-2)。

实施例3  5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯-1-甲氧基肟(I-3)

将5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-烯基-戊醛(I-2，10mmol)溶解于乙醇(50ml)中，于室温搅拌下加入0.1mol烷氧基胺盐酸盐，加入0.1mol经过干燥的三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应。反应完毕，减压蒸除溶剂，剩余物以石油醚(60～90℃)和乙酸乙酯重结晶，干燥后得产物(I-3)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.03(2H，d，CH₂)，3.89(3H，s，OCH₃)，6.76(1H，d，CH)，6.89～7.36(4H，m，Ph-4H)，7.48～7.61(2H，m，CH)，9.72(1H，t，CHO)；MS(m/z)222(M+1)⁺。

实施例4  4-(4-乙基苯)-3-丁烯-2-酮(I-4)

以对乙基苯甲醛为原料，按4-(4-溴代苯基)-3-丁烯-2-酮(I-1)的制备方法制得4-(4-乙基苯)-3-丁烯-2-酮(I-4)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.38(3H，t，CH₃)，2.48(3H，s，CH₃)，2.64(2H，q，CH₂)，6.50(1H，d，CH)，6.93～7.24(4H，m，Ph-4H)，7.55(1H，d，CH)，9.72(1H，t，CHO)；MS(m/z)175(M+1)⁺。

实施例5  4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-丁烯醛(I-5)

在反应瓶中，加入4-(4-乙基苯)-3-丁烯-2-酮(I-4，22.6mmol)、乙酰胺2.67g、四氢呋喃190ml，加热至50℃，加乙酸3滴和氢溴酸1滴，缓慢滴加溴素(3.61g，22.6mmol)和四氯化碳的7ml的溶液(保持溶液无溴素颜色)，滴毕，同温搅拌，TLC示踪反应进程，2h反应毕，分出有机层，得目标化合物4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-丁烯醛(I-5)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.12(3H，t，CH₃)，2.67(2H，q，CH₂)，6.74(1H，d，CH)，7.00～7.37(4H，m，Ph-4H)，7.69(1H，d，CH)，9.89(1H，s，CHO)；MS(m/z)189(M+1)⁺。

实施例6  4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-甲氧基肟(I-6)

将4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-烯基-丁醛(I-5，10mmol)溶解于乙醇(50ml)中，于室温搅拌下加入0.1mol烷氧基胺盐酸盐，加入0.1mol经过干燥的三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水溶解，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩后得产物(I-6)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.12(3H，t，CH₃)，2.67(2H，q，CH₂)，3.95(3H，s，OCH₃)，6.52(1H，d，CH)，7.10～7.28(4H，m，Ph-4H)，7.46(1H，d，CH)，7.56～7.71(1H，m，CH)，9.89(1H，s，CHO)；MS(m/z)218(M+1)⁺。

实施例7  3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯醛(II-1)

以等摩尔的4-溴-2-氟苯甲醛和乙醛为原料，按4-(4-溴代苯基)-丁-3-烯-2-酮(I-1)的制备方法制得3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯醛(II-1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)6.37(1H，d，CH)，7.01～7.23(1H，m，Ph-H)，7.92(1H，d，CH)，9.73(1H，s，CHO)；MS(m/z)230(M+1)⁺。

实施例8  6-(4-溴-2-氟苯基)-3，5-己二烯-2-酮(II-2)

以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯醛(II-1)，按4-(4-溴代苯基)-丁-3-烯-2-酮(I-1)的制备方法制得6-(4-溴-2-氟苯基)-3，5-己二烯-2-酮(II-2)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)2.18(3H，s，CH₃)，6.23～6.79(2H，m，CH)，6.97～7.35(3H，m，Ph-3H)，7.58～7.71(2H，m，CH)；MS(m/z)270(M+1)⁺

实施例9  7-(4-溴-2-氟代苯基)-3-氧代-4，6-庚二烯醛(II-3)

按5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯醛(I-2)的制备方法制得化合物7-(4-溴-2-氟代苯基)-3-氧代-4，6-庚二烯醛(II-3)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.95(2H，s，CH₂)，6.01～6.54(2H，m，CH)，6.63～7.25(3H，m，Ph-3H)，7.66～7.94(2H，m，CH)，9.86(1H，s，CHO)；MS(m/z)298(M+1)⁺。

实施例10  7-(4-溴-2-氟代苯基)-3-氧代-4，6-庚二烯-1-甲氧基肟(II-4)

按5-(4-溴代苯基)-3-氧代-4-戊烯-1-甲氧基肟(I-3)的制备方法制得7-(4-溴-2-氟代苯基)-3-氧代-4，6-庚二烯-1-甲氧基肟化合物(II-4)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.23(2H，s，CH₂)，3.88(3H，s，OCH₃)，6.01～6.54(2H，m，CH)，6.63～7.32(3H，m，Ph-3H)，7.58～7.63(2H，m，CH)；MS(m/z)327(M+1)⁺。

实施例11  6-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-3，5-己二烯醛(II-5)

以6-(4-溴-2-氟苯基)-3，5-己二烯-2-酮(II-2)，按4-(4-乙基苯基)-2-氧代-4-丁烯醛(I-5)的制备方法制得化合物6-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-3，5-己二烯醛(II-5)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)6.21～6.89(3H，m，CH)，7.13～7.37(3H，m，Ph-3H)，7.43～7.52(1H，m，CH)，9.75(1H，s，CHO)；MS(m/z)284(M+1)⁺。

实施例12  6-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-3，5-己二烯-1-甲氧基肟(II-6)

以6-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-3，5-己二烯醛(II-5)，按4-(4-乙基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-甲氧基肟(I-6)的制备方法制得化合物6-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-3，5-已二烯-1-甲氧基肟(II-6)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.92(3H，s，OCH₃)，6.31～6.78(3H，m，CH)，7.20～7.35(3H，m，Ph-3H)，7.47～7.58(2H，m，CH)；MS(m/z)313(M+1)⁺。

实施例13  6-(2-苯乙烯基)-2-氧代-3，5-辛二烯醛(III-3)

按4-(4-乙基苯基)-2-氧代-4-丁烯醛(I-5)的制备方法制得化合物6-(2-苯乙烯基)-2-氧代-3，5-辛二烯醛(III-3)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)6.51～6.84(4H，m，CH)，7.27～7.48(2H，m，CH)，7.17～7.69(5H，m，Ph-9H)，9.83(1H，s，CHO)；MS(m/z)213(M+1)⁺。

实施例14  6-(2-苯乙烯基)-2-氧代-3，5-辛二烯-1-甲氧基肟(III-4)

按4-(4-乙基苯基)-2-氧代-4-丁烯-1-甲氧基肟(I-6)的制备方法制得化合物6-(2-苯乙烯基)-2-氧代-3，5-辛二烯-1-甲氧基肟(III-4)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.86(3H，s，OCH₃)，6.31～6.73(4H，m，CH)，7.13～7.65(5H，m，Ph-5H)，7.67～7.72(2H，m，CH)；MS(m/z)242(M+1)⁺。

实验例1

本实验例在于研究本发明所述α或β-醛酮衍生物在抗MRSA和HP的活性。

1.合成的衍生物样品对幽门螺杆菌的活性

II-3、II-1、I-1的对幽门螺杆菌的抗菌活性强于或相当于克拉霉素和甲硝唑。

2.合成的衍生物样品对耐药金葡萄球菌(MRSA)的抑菌的活性

以鱼腥草素钠和左旋氧氟沙星作为对照，对耐药金葡萄球菌(MRSA)的抑菌作用进行比较。结果表明8个活性样品对临床分离的耐药金葡萄球菌(MRSA)均有较强的抗菌作用，MIC在4～16μg/mL，其中I-1、I-2、I-4、II-1、II-3等5个化合物对MRSA的MIC₅₀与MIC₉₀一致，均为8，抑菌活性优于鱼腥草素钠。见表1。

表1  对耐药金葡萄球菌(MRSA)的体外抑菌活性

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。