治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的中药提取物组合物、制备方法及其在制备药物中的应用

摘要

治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的中药提取物组合物、制备方法及其在制备药物中的应用。原料组成：柴胡9～12克，白芍9～12克，白术9～12克，茯苓9～12克，甘草3～6克、太子参3～6克，川芎3～6克；特征是各组分采用原料药的提取物，其中，白术的挥发油成为组分一；提取挥发油后的白术药渣和其他药材水煎液的浓缩浸膏成为组分二；环糊精适量成为组分三。本发明克服了“中药原料药的总提取物或水煎液效果好于部分提取物”的传统观点，有选择地采用原料药中的挥发油。采用组合处理，还可显著改善了提取物的制剂性能，保证组合物的质量。本发明的治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物采用提取物产生了意想不到的效果。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症(IBS)的组合物(中药复方提取物)、这种治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物的制备方法；及这种治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症药物中的应用。

背景技术

胃肠功能紊乱是临床常见的功能性肠道疾病，约占胃肠道疾病的40～60％。其中肠易激综合症(irritable bowel Syndrome，IBS)是常见消化道非器质性肠功能紊乱性疾病，具有慢性反复发作的临床特点。在成人中的患病率为10％～22％，女性略多见。其主要临床表现为无器质性病变的腹痛、腹泻、便秘等消化系统症状，其病因是胃肠道功能紊乱。目前对该类疾病尚缺乏有效的治疗方法。

由于现代医学对于其病理学以及发病机制仍未明确，发病机理比较复杂，诱发因素较多，化学药物往往难以取得满意疗效，同时这些药物存在抗IBS谱窄、副作用大、易复发等缺陷。近年来，国内外在抗IBS药的研制与开发方面越来越注重传统药物，使得传统医药在本病的治疗中占有很重要的地位。

在现有技术中，根据中医理论以及药理效果，已公开了几种治疗肠易激综合症的药物组合。例如：

用四逆散合痛泻要方加党参、山药健脾之品(陕西中医，1999，20：404一4051)；用四逆散、四君子汤、痛泻要方合方加减(四川中医，2000，18(11)：41)；采用平胃四逆散(陈皮、白芍、柴胡、厚朴、积壳、苍术、甘草)加减(国医论坛，2002，17(3)：51一53)；用逍遥散加减治疗IBS(湖北中医杂志，2002，24(7)1)；

申请号为03112782.7发明名称为“治疗肠功能紊乱疾病的中药组合物及其制剂”的发明专利申请中，申请人公开了一种治疗肠易激综合症的中药组合物，提供了如下配方：柴胡6～15克，白芍5～20克，川芎3～10克，白术6～20克，茯苓6～12克，甘草5～20克、太子参10～18克。

申请号为200410014337.4发明名称为“治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法”的专利公开了一种治疗肠易激综合症的中药组合物及其制备方法，该方案提供了由柴胡6～15克，白芍5～20克，太子参6～12克，甘草5～20克组成的配方和制剂方法。

虽然柴胡，白芍，川芎，白术，茯苓，甘草和太子参等药材的加减方已见临床治疗肠功能紊乱、功能性消化不良、肠易激综合症等疾病，但由于复方有效物质尚不完全明确，制剂技术不高等原因，在实际应用中存在着临床疗效不稳定、患者服用不便等问题。这些问题严重制约了复方的应用效果。

一般观点认为，临床应用的中药复方活性提取物应包括复方中各药材的挥发性活性成分与水溶性活性成分或脂溶性活性成分的总和。传统观点甚至认为直接采用复方中各药材的总提取物或各种提取物总和，效果要好于其中一种或几种提取物。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症(IBS)的中药复方提取物组合物。该组合物可用于治疗胃肠功能紊乱，特别是用于治疗肠易激综合症。本发明还将提供这种组合物的制备方法；及这种组合物在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症药物中的应用。本发明有选择地采用原料药中的挥发油与水提物部分组合，提出：“中药原料提取物的优化组合物，效果将优于总提取物或粗水煎液”的事实。在此基础上进一步优化了制备方法和原料配比，实现了最佳效果。此外，本发明采用环糊精与提取物组合处理，显著改善了组合物的制剂性能，解决了提取物在制备各种药物剂型过程中的技术难题，并保证组合物的质量。实验数据证明，采用本发明的组合物治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症可以产生意想不到的效果。

本项目是对中药复方的二次创新开发，提取物的合理组合，所得到组合物较之复方粗提取物有质的飞跃。不仅能体现中药多靶点发挥药效的特点，又能使有效成分更加富集，药理作用和临床疗效增强、降低临床剂量、便于各种剂型制备，以及利于质量控制水平提高等优势。

在保持中医用药规律和原则基础上，通过对药材有效成分深入筛选，合理应用现代提取、精制、制备技术，可剔除了大量的不必要成分及干扰因素，使作用更加具有专一性，主要药效作用更加突出；其次，可使方中化学组分基本清楚，可使药品质量标准的制订和生产质量的控制更加具有针对性，药品质量更加稳定可控。

本发明的技术方案是以特定比例的中草药为原料，以其提取物构成药物组合物。一种治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症(IBS)的组合物(中药复方提取物)，该组合物的原料由以下药材组成：

柴胡9～12克，白芍9～12克，白术9～12克，茯苓9～12克，甘草3～6克、太子参3～6克，川芎3～6克；其特征在于，所述各组分采用原料药的提取物，其中，所述白术的挥发油，成为组分一；提取挥发油后的白术药渣和其他药材的水提取物，成为组分二；环糊精适量，成为组分三。

本发明的主要区别特征是：有选择地采用原料药中的挥发油。即，本发明需要放弃部分原料药中的挥发油，以达到最好的技术效果。这是与传统方案完全不同的。

以上方案中，所述组分二的提取挥发油后的白术药渣和其他药材的水提取物是指：

提取挥发油后的白术药渣和其他药材的水煎液，浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏，直接成为组分二或干燥后成为组分二；或

提取挥发油后的白术药渣和其他药材的水煎液，浓缩至每毫升含0.2～0.4g生药的上清液，通过非极性或弱极性的大孔吸附树脂进行吸附，50～80％乙醇洗脱树脂柱，乙醇洗脱液浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏，直接成为组分二或干燥后成为组分二；或

提取挥发油后的白术药渣和其他药材的水煎液，浓缩至每毫升含0.05g～0.1g生药的上清液，经0.05～0.2μm无机陶瓷膜微滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏，直接成为组分二或干燥后成为组分二。

更具体的，制备组合物的原料可以由以下药材组成：

柴胡9～12克，白芍9～12克，白术9～12克，茯苓9～12克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。

治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的中药提取物组合物，其特征在于，所述的具体组成是：

(1)、所述份额的白术药材，加入6～10倍量的水浸泡2～4小时，提取2～6小时的挥发油，成为组分一；或所述份额的白术药材，采用超临界二氧化碳萃取。萃取压力30～35MPa，萃取温度40℃～45℃，二氧化碳流量27～33L/h，萃取时间：100～150min。得到白术挥发油成为组分一。

(2)、所述份额的其他药材加水浸泡2～4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1～2小时、8～10倍水，合并提取液，过滤，浓缩至相对密度为1.06～1.10(60℃)，静置，8000～20000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.14～1.30的浸膏，直接成为组分二或干燥后成为组分二。或

所述份额的其他药材加水浸泡2～4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1～2小时、8～10倍水，合并提取液，过滤，浓缩至每毫升含0.2～0.4g生药，离心，取上清液，通过非极性或弱极性的大孔吸附树脂进行吸附，50～80％乙醇洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏，直接成为组分二或干燥后成为组分二。或

所述份额的其他药材加水浸泡2～4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1～2小时、8～10倍水，合并提取液，过滤，浓缩至每毫升含0.05g～0.1g生药，离心，取上清液，经0.2～0.05μm无机陶瓷膜微滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏，直接或干燥后成为组分二。

(3)、环糊精适量，成为组分三。

其中所述环糊精用量为挥发油重量的4～8倍。

所述的治疗肠易激综合症的中药组合物，其特征在于，所述的更具体组成是：

组分一的挥发油中苍术酮含量(Atractylon)为30％～70％，挥发油的重量得率为白术药材重量的0.5～2.5％；

组分二的水提取物中芍药苷(Paeoniflorin)的重量含量为0.7％～5.5％，甘草酸(Glycyrrhizic acid)的重量含量为0.7％～5.0％(以干提取物计)。水提取物的重量得率为药材重量的7％～28％(以干提取物计)。

组分三环糊精用量为挥发油重量的4～8倍。

所述治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)、按以下重量组份取原料药材备用：

柴胡9～12克，白芍9～12克，白术9～12克，茯苓9～12克，甘草3～6克、太子参3～6克，川芎3～6克；

(2)、取白术，提取挥发油。收集挥发油，药液滤过，备用；

(3)、柴胡、白芍、川芎、茯苓、甘草、太子参浸泡，与白术药渣合并，水提取，滤过；以上两滤过液合并浓缩；

(4)、精制除杂，浓缩，得浸膏；

(5)、取挥发油加入适量环糊精，均匀混合，备用。

(6)、浸膏、挥发油直接均匀混合或分别干燥后混合，即得。

所述的治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物的制备方法，其特征在于，它具体由以下步骤组成：

(1)、按权利要求1所述的质量组份取白术，柴胡，白芍，川芎，茯苓，甘草，太子参，备用；

(2)、取白术药材，粉碎成粗粉或最粗粉，加入6～10倍量的水浸泡2～4小时，采用水蒸气蒸馏法提取2～6小时的挥发油，收集挥发油，水提取液滤过，备用；或

取白术药材，适当干燥后粉碎成粗粉或最粗粉，采用超临界二氧化碳萃取器萃取白术挥发油，萃取压力30～35MPa，萃取温度40℃～45，解析压力7～10MPa，解析温度：40℃～45℃。CO2流量27～33L/h，萃取时间：100～150min。

(3)、所述份额的柴胡，白芍，川芎，茯苓，甘草，太子参加水浸泡2～4小时，与白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1～2小时、8～10倍水，所得提取液滤过，与白术提取液合并。

(4)、以上药液减压浓缩至相对密度为1.06～1.10(60℃)，静置，8000～20000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏。或

以上药液减压浓缩至每毫升含0.2～0.4g生药，静置，取上清液，通过非极性或弱极性的大孔吸附树脂进行吸附，吸附结束后，用水冲洗树脂柱，至水洗液近无色止，然后再用50～80％乙醇洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，至相对密度为1.14～1.30(60℃)的浸膏。或

以上药液减压浓缩至每毫升含0.05g～0.1g生药，静置，8000～20000转/分钟离心，取上清液，经0.05～0.2μm AL₂O₃无机陶瓷膜微滤(温度30℃，操作压力0.15～0.20Mpa)，滤液减压浓缩，至相对密度为1.15～1.30(60℃)的浸膏。

(5)、取以上挥发油，加入环糊精适量，混合，用胶体磨研磨10～30min，将研磨物干燥后供混合用或直接供混合用。

(6)、将浸膏直接或干燥后供混合用。

(7)、水提取物部分与挥发油部分均匀混合，即得。

所述的治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的组合物的制备方法，其特征在于，

所述的挥发油的提取采用水蒸气蒸馏法提取。白术原料浸泡采用3～4小时，加入8～10倍量水，提取4～6小时的挥发油。取以上挥发油，加入环糊精适量，混合，用胶体磨研磨10～30min，将研磨物干燥后供混合用或直接供混合用。

所述的水提取物的提取采用药材原料加水浸泡3～4小时，与白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1～2小时，8～10倍量水，所得提取液滤过，与白术提取液合并；以上药液减压浓缩至相对密度为1.08～1.10(60℃)，4℃静置，8000～20000转/分钟离心，减压浓缩，至相对密度为1.14～1.20(60℃)的浸膏；将浸膏直接或干燥后供混合用；

以上方案中，挥发油的提取可以采用水蒸气蒸馏法或CO2超临界萃取法提取。推荐采用水蒸气蒸馏法，白术原料浸泡3小时，加入8倍水，提取6小时。

水提取方法参数推荐浸泡4小时，加入10倍水，每次1.5小时。

所述的水提取液精制方法可采用膜分离技术、超滤、高速离心、大孔树脂等方法。推荐采用超速离心法，超速离心转速8000～20000转/分钟，推荐采用20000转/分钟。

采用大孔树脂精制水提液时，可以采用非极性或弱极性的大孔吸附树脂。所使用的非极性大孔吸附树脂推荐采用D101，HPD100(沧州宝恩化工有限公司)，HP20、HP10，HP40(日本三菱化成公司，聚苯乙烯基结构)，XAD-1～XAD-5(Rohm Hass公司Amberlite系列，苯乙烯结构)。H103，H107，X-5(交联聚苯乙烯型，南开大学化工厂)。所使用弱极性大孔树脂可以是AB-8，DS-401，HPD-450(交联聚苯乙烯型)。

所述的提取物或浸膏的干燥可采用真空干燥、或喷雾干燥或微波干燥。

所述的环糊精可以是β环糊精、或羟丙基β环糊精、或磺丁基β环糊精，或甲基β环糊精。

本发明所述的中药提取物组合物，其特征在于加入相应辅料可制成临床可接受的各类剂型。所述的制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、气雾剂、乳剂、凝胶剂、微球、纳米球、口服液体制剂、混悬剂、注射剂、皮肤粘膜给药制剂和栓剂。

本发明所述的中药提取物组合物，其特征在于可用于制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症的药物。

我们对本发明方案的组合物进行了系统的临床前药学、药理和临床研究，在药学研究中，对组合物中指标性成分分别进行了定性定量研究，采用HPLC法或GC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，建立了科学的分析方法，使提取物中指标性成分含量作为质量评价的技术指标。使本发明组合物成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。

在药效研究中，根据胃肠功能紊乱或肠易激综合症的临床症状，设计了系列药效实验，考察了本发明药物组合物。结果表明本发明药物组合物能明显改善小鼠脾虚体征，对脾虚型小鼠有复健效果；明显拮抗肠功能亢进，改善肠功能抑制，起到调节肠功能作用；对大鼠胃肠道功能紊乱具有调节作用；并有明显的止痛、抗疲劳、抗缺氧、抗应激作用。研究结果提示本发明的组合物对胃肠功能紊乱或肠易激综合症具有显著改善作用。

更重要的是，与相关的组合物、提取物或复方药物相比，本发明组合物具有显著优势。本发明方案中提取部位组合的优化、制备参数的优化和原料比例的优化均能使柴胡、白芍、甘草、太子参、白术、川芎、茯苓、太子参为原料所制备的组合物产生意想不到的效果，特别是这三个优化方案联合应用可以具有更显著的优势，具体区别特征分别说明和实验证明如下：

一、本发明所述的“白术挥发油部分与水提取部分组合”的优化方案将会产生意想不到的效果。本发明方案中白术挥发油部分与水提取物部分组合，优于任一部位单独使用或其它组合的药理效果。特别是，柴胡或川芎的挥发性成分组合不利于药效发挥。此外，本发明采用环糊精与提取物组合处理，显著改善了组合物的制剂性能，适用于各类药物的制备，而且保证组合物的质量。

本发明方案加强了有利组分的作用，避免了不利组分的作用。下面实验例可以说明本发明的优势。

实验用药材、药品、实验动物等由合法渠道提供。

药物原料组合：

柴胡9克，白芍9克，川芎6克，白术9克，茯苓9克，甘草6克、太子参6克。

样品制备方法：

挥发油部位+β-环糊精：取处方量的药材粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，水蒸汽蒸馏提取6小时的挥发油，挥发油加入6倍量(w/w)的β-环糊精，研磨20min，50℃真空干燥，备用；

水提取部位：所述份额的其他药材原料加水浸泡4小时，和提取挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次1.5小时，10倍水，合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.09(60℃)，4℃静置12小时，20000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥得到干浸膏粉，备用。

复方汤剂：所述份额的药材原料加水浸泡4小时，水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，以上两滤过液合并浓缩，浓缩至每毫升含1g生药的药液，备用。

供试样品：

组合1、白术挥发性成分部位+水提取成分部位+β环糊精；

组合2、柴胡挥发性成分部位+水提取成分部位+β环糊精；

组合3、川芎挥发性成分部位+水提取成分部位+β环糊精；

组合4、柴胡挥发性成分部位+川芎挥发性成分部位+水提取成分部位+β环糊精；

组合5、白术挥发性成分部位+柴胡挥发性成分部位+川芎挥发性成分部位+水提取成分部位+β环糊精；

组合6、白术挥发性成分+β环糊精：

组合7、水提取成分部位

组合8、复方汤剂

根据要求，将各组样品按需要用蒸馏水配成适当浓度，备用。

给药剂量：低剂量组：相当于1.5g生药/kg；中剂量组：相当于3.0g生药/kg；高剂量组：相当于6.0g生药/kg。

实验例一、对脾虚小鼠的不同影响

1.动物及分组：雄性昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。(1)正常对照组：灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组；(3)人参健脾丸组：2.0g·kg^-1；(4)样品：按高、中、低剂量分别给药。

2.给药及实验方法：除正常对照组外，其余各组均灌胃给予200％的大黄水煎液，0.25ml/10g，复制小鼠脾虚模型。自给大黄水煎液第5天起，各组连续灌胃给药一周。末次给药后小鼠灌胃5％的伊文氏蓝溶液，处死小鼠后取出胃肠段，记录伊文氏蓝前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。取出各小鼠胸腺、脾脏，称重。将各给药组之间进行组间t检验。

3.结果：模型组小鼠连续给予大黄水煎液后，即出现眯眼、懒动、稀便、体重明显减轻、双耳后背、便溏、毛枯、沾有排泄物等现象，与正常对照组比较差异显著(P＜0.05)。与模型组比较，本发明组合物(组合1)高、中剂量组均能明显改善上述脾虚体征，显著增加脾虚小鼠的体重、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数(P＜0.05)，说明本发明组合物具有健脾和调节胃肠的功能。并且本发明组合物(组合1)高、中剂量组显著优于与其它组合样品(组合2～组合8)相应剂量组(P＜0.05)。中剂量组脾虚小鼠胸腺指数、脾指数结果见表1。

表1对脾虚小鼠胸腺指数、脾指数的影响(X±s)

与对照组比较：^△P＜0.05。与模型组比较：*P＜0.05。与组合1组比较：

实验例二、对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱的不同调节作用

1.动物及分组：健康成年雄性SD大鼠，随机分组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：(1)正常对照组腹腔注射等容量生理盐水，同时灌服等容量蒸馏水；(2)模型组：腹腔注射利血平0.5mg/kg，同时灌服等容量蒸馏水；(3)阳性组：腹腔注射利血平0.5mg/kg，同时灌服舒丽启能50mg/kg；；(4)样品组：腹腔注射利血平0.5mg/kg，同时分别灌服供试样品高、中、低剂量。各组连续给药两周。随时观察大鼠的粪便及体征变化，并每日称量大鼠的体重、摄食量。按MTL放射免疫试剂盒收集下列标本：血浆、空肠组织储存备测。将各给药组之间进行组间t检验。

3.实验结果模型组大鼠在注射利血平后并陆续出现不同程度的腹泻、食欲下降，粪便粘滞不爽，便秘、厌食，消瘦(P＜0.05，P＜0.01)。与模型组比较，本发明组合物(组合1)高、中剂量组大鼠的体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆MTL、空肠匀浆MTL下降状态均得到显著改善(P＜0.05，P＜0.01)。说明本发明组合物具有调节胃肠的功能。并且本发明组合物(组合1)高、中剂量组显著优于与其它组合样品(组合2～组合8)相应剂量组(P＜0.01)。中剂量组对胃肠道功能紊乱大鼠MTL的结果见表2。

表2对胃肠道功能紊乱大鼠MTL的影响(X±s)

与对照组比较：△P＜0.05。与模型组比较：**P＜0.01。与组合1组比较：

实验例三对肠运动功能的不同调节作用

小肠推进实验

1.动物及分组：昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。

2.实验方法：(1)正常对照组：灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组：每日灌胃等容量蒸馏水；(3)阳性组：舒丽启能100mg/kg；(4)样品组：分别灌服供试样品高、中、低剂量。各组灌胃给予相应的药物，连续7d。末次给药后，除正常对照组外，新斯的明负荷各组小鼠均皮下注射新斯的明1mg/kg；阿托品负荷各组小鼠均皮下注射阿托品5mg/kg。10min后，所有小鼠均灌胃5％的伊文氏蓝溶液0.1ml/10g，15min后处死，迅速剖腹取出胃肠段，记录伊文氏蓝前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。将各给药组之间进行组间t检验。

3.实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物高、中剂量组能明显抑制新斯的明负荷引起的小鼠小肠功能亢进(P＜0.05)，改善阿托品引起的小鼠小肠功能受抑状态(P＜0.05)，提示其对肠功能有双向调节作用。并且本发明组合物组(组合1)高、中剂量组显著优于与其它组合样品(组合2～组合8)相应剂量组(P＜0.05)，中剂量组结果见表3。

表3对新斯的明负荷/阿托品负荷小鼠小肠推进的影响(X±s)

与对照组比较：△P＜0.05。与模型组比较：**P＜0.01。与组合1组比较：

实验例四、抗应激作用

取昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，随机分组：(1)正常对照组：给予等容积生理盐水；(2)阳性组：人参健脾丸2.0g/kg；(3)样品组：分别灌服供试样品高、中、低剂量。各组灌胃给予相应的药物，每日一次，连续五天，末次给药后60min后，将小鼠置于密闭广口瓶中(内置钠石灰20g)。记录小鼠的存活时间。将各给药组之间进行组间t检验。

实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物(组合1)高、中剂量组可显著延长小鼠常压缺氧存活时间(P＜0.05)，表明本发明组合物具有明显的抗应激作用。本发明组合物组(组合1)高、中剂量组显著优于与其它组合样品(组合2～组合8)相应剂量组(P＜0.05)，中剂量组结果见表4。

表4对小鼠耐常压缺氧作用(X±s)

与对照组比较：*P＜0.05。与组合1组比较：

本发明研究也采用系列药效实验考察了挥发油与乙醇提取物的组合物、粗水煎液(传统汤剂)等的药理活性。实验方法等同本文所述。结果提示：在复健小鼠脾虚体征、调节肠运动、调节大鼠胃肠道功能紊乱、止痛、抗疲劳、抗缺氧、抗应激等作用方面，白术挥发油部位与水提取部位的组合(本发明组合)显著优于任何挥发油部位与醇提取物部分的组合(P＜0.05，P＜0.01)。白术挥发油部位与水提取部位的组合(本发明组合)显著优于粗水煎液(传统汤剂)(P＜0.05，P＜0.01)。

因此本发明方案中白术挥发油部分与水提取物部分组合，显著优于任一部位单独使用或其它组合的药理效果，优化方案将会产生意想不到的效果。

本发明研究发现：组合物中采用适量环糊精，(1)可以改善组合物的均匀性，使挥发油与水提取部位产物混合更加均匀。(2)可以显著改善组合物的性状，增加组合物的流动性、分散性和成型性，有效解决水提取物的粘性大、易吸潮、制剂需要辅料量大等难题。有利于组合物进一步制备各类药物制剂或应用于各种药物制备。(3)提高挥发油主要活性成分苍术酮的稳定性。以上结果显著改善了组合物的性质，适用于各类药物的制备，而且保证组合物的质量。以下实验例采用本发明方案的方法参数制备不同固体组合物，考察环糊精对组合物的影响。实验方法等同本文所述。结果提示：在组合物的外观性状、制剂适应性、苍术酮稳定性等方面，“β环糊精+白术挥发油+水提取物组合”具有显著优势。

表5环糊精对组合物性状和稳定性的影响

 组合物  性状  制剂适应性 常温放置3个月 后 苍术酮检查 白术挥发油+水提取物+ β环糊精  粉体表面均匀、色  泽一致，流动性良  好。  组合物加入20～25％微  晶纤维素即可顺利制粒、  压片。  定性检出 白术挥发油+水提取物+ 预胶化淀粉(与β环糊精 等量)  粉体有结块，色泽  深浅不一。  组合物加入20～25％微  晶纤维素，粘性过大，仍  无法制粒。  未检测到  白术挥发油+水提取物  粉体有结块，色泽  深浅不一，流动性  差。  组合物加入20～25％微  晶纤维素，粘性过大、可  压性差，无法制粒压片。  未检测到

在大量的临床前研究的基础上，选择一定数量病程在6个月以上的肠易激综合症病例进行试用。结果表明：各组用药均未见明显不良反应。本发明组合物能显著改善IBS临床症状：腹痛和不适症状显著减少，肠道功能改善(包括大便次数正常，大便性状改善)，效果较好。本发明组合物的总有效率(80％以上)显著高于其它组合物或汤剂的总有效率(60％以下)。

二、制备技术参数的优化将会产生意想不到的药效效果。本发明方案中优化的制备技术参数显著提高提取物中主要有效成分苍术酮、芍药苷、柴胡皂苷、甘草酸的得量，可以明显增加挥发油得率、降低水提浸膏得率，从而确保药理效果和有利于药物剂型制备。

以下实验例可以说明本发明优势，本发明方案的制备方法和参数均有同样效果。

药物原料组合：

柴胡9克，白芍9克，川芎6克，白术9克，茯苓9克，甘草6克、太子参6克。

样品制备方法：

本发明方案：取处方量白术药材粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，水蒸汽蒸馏提取6小时的挥发油，挥发油加入6倍量(w/w)的β-环糊精，研磨20min，50℃真空干燥，备用；处方量的其他药材原料加水浸泡4小时，和提取挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次1.5小时，10倍水，合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.09(60℃)，4℃静置12小时，20000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥得到浸膏粉，备用。

参数方案A：取处方量白术药材粗粉，加入12倍量的水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取10小时的挥发油，挥发油加入3倍量(w/w)的β-环糊精，研磨30min，60℃真空干燥，备用；其余同本发明方案。提取挥发油后的药渣和所述份额的其他药材加水浸泡后煎煮提取，药材原料浸1小时；6倍水；提取3次；每次0.5小时。合并提取液，过滤，合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.01(60℃)，6000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.12(60℃)，喷雾干燥得到浸膏粉，备用。

参数方案B：取处方量白术药材粗粉，加入4倍量的水浸泡6小时，水蒸汽蒸馏提取1.5小时的挥发油，挥发油加入10倍量(w/w)的β-环糊精，研磨40min，50℃真空干燥，备用。提取挥发油后的药渣和所述份额的其他药材加水浸泡后煎煮提取，药材原料浸6小时；14倍水；提取1次；每次2.5小时。合并提取液，过滤，合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.13(60℃)，3000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)，喷雾干燥得到浸膏粉，备用。

测定提取物中苍术酮、芍药苷、柴胡皂苷、甘草酸的得量。指标成分的得量等于提取物中指标成分的含量(％)×提取物的重量，结果见表6。

所述的挥发油中苍术酮的含量测定采用气相色谱法，分析条件：石英毛细管柱(30m×0.25mm，0.25μm，)。7％二苯基93％二甲基亚芳基硅氧烷共聚物，程序升温条件：初始温度70℃，保持3min后以10℃/min的速度升温至290℃恒温15min，气化室温度：240℃，载气：高纯He，流量：1.2ml/min。

所述的提取物中芍药苷得量的测定采用高效液相色谱法，主要条件：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，甲醇-水-冰醋酸(35∶65∶0.1)为流动相，检测波长：230nm。

所述的提取物中柴胡皂苷a得量的测定采用高效液相色谱法，主要条件：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，乙腈-水(34∶66)为流动相，检测波长：210nm。

所述的提取物中甘草酸得量的测定采用高效液相色谱法，主要条件是：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，甲醇-0.2mol/L乙酸铵-乙酸(67∶33∶1)为流动相，检测波长：250nm。

表6不同制备参数对提取物和指标成分得量的影响

三、原料药材比例的优化将会产生意想不到的效果。

本发明研究发现：柴胡，白芍、白术、茯苓、川芎、甘草、太子参七味组成的复方中，柴胡、白芍、白术、茯苓四味药材原料与其它三味药材原料甘草、太子参、川芎的重量比例变化将显著影响本发明组合物中主要有效成分含量以及药效。优化方案为：柴胡9-12g，白芍9-12g，白术9-12g，茯苓12-9g，甘草6-3g，太子参6-3g，川芎6-3g。通过优化药材的重量比例，本发明组合物具有更加显著的药理作用和可靠的临床疗效。

虽然申请号为03112782.7的发明专利公开了这七味药物已用于治疗肠易激综合症，但本发明提出原料的比例变化可以使本发明组合物的有效成分含量和药效有意想不到的变化。

以下实验例可以说明本发明优势，本发明方案的原料配比均有同样效果。

药物原料组合：

本发明组合物的药材原料配比：柴胡9g，白芍9g，白术9g，茯苓9g甘草6g、太子参6g，川芎6g

药材原料配比A：柴胡6g，白芍6g，白术6g，茯苓6g，川芎6g，甘草6g，太子参6g

药材原料配比B：柴胡9g，白芍9g，白术9g，茯苓9g，川芎2g，甘草2g，太子参2g

药材原料配比C：柴胡9，白芍9，白术9，茯苓9，川芎6，甘草6

药材原料配比D：柴胡9g，白芍9g，甘草6g、太子参6g

制备方法：取处方量白术药材粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，水蒸汽蒸馏提取6小时的挥发油，挥发油加入6倍量(w/w)的β-环糊精，研磨20min，50℃真空干燥，备用；处方量的其他药材原料加水浸泡4小时，与提取挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次1.5小时，10倍水，合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.09(60℃)，4℃静置12小时，20000转/分钟离心，减压浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥得到浸膏粉。将组合物中挥发性成分部分、水提取部分充分混合，按需要用蒸馏水配成适当浓度，备用。

采用多个药效实验考察了不同原料配比制备组合物的药理效果。给药剂量同前。

1、对脾虚小鼠的不同影响研究

实验方法、实验试剂药品、动物等同前。结果表明：与模型组比较，本发明药材原料配比组合物高、中剂量组能明显改善上述脾虚体征，显著增加脾虚小鼠的体重、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数(P＜0.05)，说明本发明药物组合物能明显改善小鼠脾虚体征，对脾虚型小鼠有复健效果，调节胃肠的功能。并且本发明药材原料配比组合物高、中剂量组显著优于与药材原料配比组合物A～D组(P＜0.05)。

2、对肠运动功能的不同调节作用

实验方法、实验试剂、药品、动物等同前。实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物高、中剂量组能明显抑制新斯的明负荷引起的小鼠小肠功能亢进(P＜0.05)，改善阿托品引起的小鼠小肠功能受抑状态(P＜0.05)，提示其对肠功能有双向调节作用。并且，本发明药材原料配比组合物高、中剂量组显著优于药材原料配比A～D组(P＜0.05)。

3、对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱的不同调节作用

实验方法、实验试剂药品、动物等同前。实验结果显示：模型组大鼠在注射利血平后陆续出现不同程度的腹泻、食欲下降，粪便粘滞，甚至出现便秘、厌食，消瘦日见加重(P＜0.05，P＜0.01)。与模型组比较，本发明药材原料配比组合物组大鼠的体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆MTL、空肠匀浆MTL下降状态均得到显著改善(P＜0.05，P＜0.01)。并且，本发明药材原料配比组合物高、中剂量组显著优于药材原料配比A～D组(P＜0.05)。

4、抗应激作用研究

实验方法、实验试剂药品、动物等同前。实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物高、中剂量组可显著延长小鼠常压缺氧存活时间(P＜0.05)，表明本发明组合物具有明显的抗应激作用。并且，本发明药材原料配比组合物高、中剂量组显著优于药材原料配比A～D组(P＜0.05)。

表7原料配比对药理作用的影响

  药材原料配比  对脾虚小鼠胸腺  指数、脾指数的  恢复作用  对胃肠道紊乱大鼠  MTL的恢复作用  对肠运动功  能的调节恢  复作用  对化学致痛小  鼠的镇痛作用  本发明药材原料配比  +++  +++  +++  +++  药材原料配比A  -  +  +  -  药材原料配比B  +  +  -  +  药材原料配比C  +  -  +  +  药材原料配比D  -  +  -  +

+：表明有明显作用，作用程度随加号数量增加而增强。-：表明无明显作用。

本研究测定了提取物中芍药苷、柴胡皂苷、甘草酸的得量。指标成分的得量等于提取物中指标成分的含量(％)×提取物的重量。测定方法同前，结果表明本发明方案中药材原料配比优于其它原料配比A～D。

表8原料配比对提取物中指标成分得量的影响

具体实施方式

实施例1.本发明的治疗胃肠功能紊乱及肠易激综合症的组合物及其制剂的制 备。

按以下处方比例扩大药量取药备用：柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。取白术粉碎成粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，水蒸汽蒸馏提取6小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用。处方中其他药材加水浸泡4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，提取两次，每次1.5小时、10倍水，合并药液，浓缩至相对密度为1.09(60℃)，静置，20000转/分钟离心，取上清液减压浓缩(-0.1Mpa)至相对密度为1.15的浸膏，喷雾干燥，得浸膏粉，备用。取以上挥发油，加入6倍β环糊精，用胶体磨研磨15min，研磨物真空干燥后备用。将上述挥发油部分、水提取部分加入适量糊精、硬脂酸镁，混合制粒，制成片剂。

实施例2.本发明的治疗肠易激综合症的组合物及其制剂的制备。

按以下处方比例扩大药量取药备用：柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。取白术粉碎成粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，水蒸汽蒸馏提取6小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用。所述份额的其他药材加水浸泡4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，煎煮提取两次，每次1.5小时、10倍水，合并药液，过滤，浓缩至每毫升含0.4g生药，离心，取上清液，通过D101大孔吸附树脂进行吸附，50～80％乙醇洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.30的浸膏，备用。取以上挥发油，加入6倍量β环糊精，用胶体磨研磨30min，研磨物真空干燥后备用。将上述挥发油部分、水提取部分加入适量糊精、糖粉，混合制粒，制成颗粒剂。

实施例3本发明的治疗肠易激综合症的组合物及其制剂的制备。

按以下处方比例扩大药量取药备用：柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。取白术粉碎成粗粉，加入8倍量的水浸泡3小时，提取6小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用。处方中其他药材加水浸泡4小时，与提取挥发油后的白术药渣合并，提取两次，每次1.5小时、10倍水，合并提取液，过滤，浓缩至每毫升含0.1g生药，离心，取上清液，经0.2μm AL₂O₃无机陶瓷膜微滤(温度30℃，操作压力0.15～0.20Mpa)，滤液减压浓缩至相对密度为1.15的浸膏，备用。取以上挥发油，加入8倍量β环糊精，用胶体磨研磨20min，研磨物真空干燥后备用。将上述挥发油部分、水提取部分加入适量加入PEG，制备软胶囊。

实施例4与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。该组合物加入微晶纤维素、乳糖，制备胶囊剂。其余同实施例1。

实施例5与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡10克，白芍10克，白术10克，茯苓10克，甘草6克、太子参6克，川芎6克，该组合物加入蜂蜜、蔗糖，制备丸剂。其余同实施例1。

实施例6与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，该组合物加入聚乙二醇(PEG)，制备滴丸剂。其余同实施例1。

实施例7与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡10克，白芍10克，白术10克，茯苓10克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，该组合物加入蔗糖、淀粉，制备微丸剂。其余同实施例1。

实施例8与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡11克，白芍11克，白术11克，茯苓11克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，该组合物加入液体石蜡，制备乳剂。其余同实施例1。

实施例9与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，其余同实施例1。

实施例10与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，该组合物加入微晶纤维素、乳糖，制备胶囊剂。其余同实施例1。

实施例11与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡10克，白芍10克，白术10克，茯苓10克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，其余同实施例1。

实施例12与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，该组合物加入聚乙二醇(PEG)，制备栓剂。其余同实施例1。

实施例13与实施例1基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草3克、太子参3克，川芎3克，其余同实施例1。

实施例14与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草6克、太子参6克，川芎6克。该组合物加入甜味剂，制备口服液。其余同实施例2。

实施例15与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡11克，白芍11克，白术11克，茯苓11克，甘草6克、太子参6克，川芎6克，该组合物组分之一为甲基β环糊精；该组合物加入交联聚丙稀酸树脂，制备凝胶剂。其余同实施例2。

实施例16与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，该组合物加白凡士林制备软膏剂。其余同实施例2。

实施例17与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡10克，白芍10克，白术10克，茯苓10克，甘草5克、太子参5克，川芎5克；该组合物组分之一为羟丙基β环糊精；该组合物加入洛泊沙姆，制备注射剂。其余同实施例2。

实施例18与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡11克，白芍11克，白术11克，茯苓11克，甘草5克、太子参5克，川芎5克，其余同实施例2。

实施例19与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，其余同实施例2。

实施例20与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡10克，白芍10克，白术10克，茯苓10克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，其余同实施例2。

实施例21与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草3克、太子参3克，川芎3克，其余同实施例2。

实施例22与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡11克，白芍11克，白术11克，茯苓11克，甘草3克、太子参3克，川芎3克；该组合物组分之一为磺丁醚β环糊精；其余同实施例2。

实施例23与实施例2基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12 克，白术12克，茯苓12克，甘草3克、太子参3克，川芎3克，其余同实施例2。

实施例24与实施例3基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡9克，白芍9克，白术9克，茯苓9克，甘草6克、太子参6克，川芎6克，其余同实施例3。

实施例25与实施例3基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡12克，白芍12克，白术12克，茯苓12克，甘草4克、太子参4克，川芎4克，其余同实施例3。

实施例26与实施例3基本相同，但组合物的中药原料配比为柴胡11克，白芍11克，白术11克，茯苓11克，甘草3克、太子参3克，川芎3克，其余同实施例3。

实施例27与实施例1基本相同，但白术粗粉加入6倍量的水浸泡2小时，提取2小时的挥发油。处方中其他药材加水浸泡2小时，提取两次，每次1小时、8倍水，合并药液，浓缩至相对密度为1.06(60℃)，静置，8000转/分钟离心，取上清液减压浓缩至相对密度为1.14的浸膏，其余同实施例1。

实施例28与实施例1基本相同，但白术粗粉加入10倍量的水浸泡4小时，提取4小时的挥发油。处方中其他药材加水浸泡3小时，提取两次，每次2小时、9倍水，合并药液，浓缩至相对密度为1.10(60℃)，静置，10000转/分钟离心，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30的浸膏，真空干燥。其余同实施例1。

实施例28与实施例1基本相同，但提取液浓缩至相对密度为1.08(60℃)，静置，8000转/分钟离心，取上清液减压浓缩至相对密度为1.20的浸膏。其余同实施例1。

实施例29与实施例1基本相同，但采用CO2超临界萃取萃取装置提取白术挥发油。萃取压力30MPa，萃取温度40℃，解析压力7MPa，解析温度：40℃。CO2流量27L/h，萃取100min。收集白术挥发油。其余同实施例1。

实施例30与实施例2基本相同，但提取液浓缩至每毫升含0.2g生药，离心，取上清液，通过HP20大孔树脂进行吸附，乙醇洗脱液减压浓缩至相对密度为1.14的浸膏，其余同实施例2。

实施例31与实施例2基本相同，但水提取液浓缩至每毫升含0.3g生药，离心，取上清液，通过AB-8大孔树脂进行吸附，乙醇洗脱液减压浓缩至相对密度为1.30的浸膏，采用8倍量的β环糊精处理挥发油，其余同实施例2。

实施例32与实施例3基本相同，但水提取液浓缩至每毫升含0.05g生药，离心，取上清液，经0.05μm AL₂O₃无机陶瓷膜微滤(温度30℃，操作压力0.15～0.20Mpa)，滤液减压浓缩至相对密度为1.14的浸膏备用。挥发油加入4倍量β环糊精，用胶体磨研磨10min，研磨物真空干燥后备用，其余同实施例3。

实施例33与实施例3基本相同，但水提取液浓缩至每毫升含0.1g生药，离心，取上清液，经0.1μm AL₂O₃无机陶瓷膜微滤(温度30℃，操作压力0.15～0.20Mpa)，滤液减压浓缩至相对密度为1.30的浸膏备用。挥发油加入8倍量β环糊精，用胶体磨研磨30min，研磨物微波干燥后备用，其余同实施例3。

实施例34与实施例3基本相同，与实施例1基本相同，但采用CO2超临界萃取萃取装置提取白术挥发油。萃取压力35MPa，萃取温度45℃，解析压力10MPa，解析温度：45℃。CO2流量33L/h，萃取150min。收集白术挥发油。其余同实施例3。