2－(4－N,N－二乙基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的结晶方法

摘要

本发明涉及一种使2－(4－N，N－二乙基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯结晶的方法，涉及制备可自由流动或可倾倒的结晶2－(4－N，N－二乙基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子的方法，以及涉及特定的可自由流动或可倾倒的结晶2－(4－N，N－二乙基氨基－2－羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子。

说明书

本发明涉及一种使2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己 基酯结晶的方法，涉及制备可倾倒或可流动的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2- 羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子的方法，以及涉及特定的可倾倒或可流 动的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子。

阳光、尤其是UV-B和UV-A辐射对人皮肤的作用以及由此引起的皮 肤反应以及对保护皮肤的选择是大部分公知的，并进行详细研究(Chemie in unserer Zeit，2004，38，98-112)。

UV-B辐射(290-320nm)尤其对晒伤的形成负责，而UV-A辐射导致 所谓的过早皮肤老化，这是由于对骨胶原和弹性纤维的损害。此外，UV-A 辐射能损害DNA，这在最坏的情况下会导致皮肤癌。

所以，工业上供应所谓的UV-B滤光剂和UV-A滤光剂以降低日光辐 射对人皮肤的损害作用。

EP-A-1 046 391描述了使用氨基取代的羟基二苯酮作为化妆品制剂中 的不感光的UV-A滤光剂。

WO03/097578描述了一种制备式I的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯 甲酰基)苯甲酸正己基酯的方法：

其中在合成中以结晶形式从溶液制得的粉色粗产物先通过色谱法提 纯，然后通过蒸馏脱除所存在的溶剂。最后，清洁的最终产品作为熔体装 瓶。

2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯是由BASF Aktiengesellschaft以商品名UvinulA Plus作为UV-A滤光剂销售的。因 为此产品作为熔体装瓶并且首次晶体生长是在室温储存约6星期后出现 的，所以使用者必须将整个包装加热到比2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲 酰基)苯甲酸正己基酯的熔点更高的温度，从而能从包装中取出液体产品。

WO 2005/025529描述了2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲 酸正己基酯(UvinulA Plus)的粉末制备方法，其中UV-A滤光剂被包 埋在作为保护胶体的改性淀粉中。干粉末可以再次分散在水中，在这种情 况下UV-A滤光剂以胶态分散的形式存在。保护胶体必须能在随后的应用 中容忍。

本发明的目的是提供一种简单和成本有效的使2-(4-N，N-二乙基氨基 -2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯结晶的方法，以及制备可倾倒或可流动的 结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子的有效方 法。此外，另一个目的是提供结晶的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯，其是安全的并容易由加工者处理。

此目的是通过一种使2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正 己基酯结晶的方法实现的，此方法包括以下工艺步骤：

a)在高于57℃的温度提供2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲 酸正己基酯的透明熔体，和

b)在低于57℃的温度结晶出2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯，

其中，在进行工艺步骤b)之前，将来自工艺步骤a)的透明熔体在 低于57℃的温度搅拌直到产生不透明。

关于2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的来源， 其可以含有少量的来自合成的杂质，例如原料、中间体、副产物和/或溶剂。

在工艺步骤a)中提供的熔体中，2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰 基)苯甲酸正己基酯的含量优选是至少90重量％，特别优选至少95重量％， 尤其是至少98重量％。

因此，优选这样的本发明方法，其中在工艺步骤a)中，2-(4-N，N-二 乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的熔体具有至少98重量％的纯 度，优选至少98.5重量％，尤其是至少99重量％。

因为2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯在约57℃ 熔化，所以原则上足以使固体原料经受仅仅略高于57℃的温度。通常，在 57-80℃的温度提供透明熔体，优选58-65℃，尤其是59-62℃。

因为2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的结晶不 是在此化合物于57℃的熔点时自发开始的，如上面所述，所以在低于熔点 的温度形成热力学亚稳态的熔体，例如在室温时。

在本发明方法的工艺步骤b)中，通过在进行工艺步骤b)之前在低 于57℃的温度搅拌来自工艺步骤a)的透明熔体直到不透明，2-(4-N，N-二 乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯在低于57℃的温度结晶出来。 优选将在工艺步骤a)中制得的熔体在25-40℃、特别优选27-35℃的温度 搅拌直到不透明。

为了在低于57℃的温度搅拌熔体，原则上可以使用任何类型的搅拌 器，例如磁力搅拌芯、锚式搅拌器、螺旋浆搅拌器、斜片搅拌器或圆盘搅 拌器。相对于熔体体积而言的搅拌器尺寸不是决定性的。优选，搅拌器在 搅拌时间期间均化整个熔体，特别是如果熔体被分份输送到不同的用于结 晶的容器时。

已经知道由于直到因为形成晶体种子而在熔体中出现不透明的时间可 以通过提高搅拌器速度来降低，即搅拌器转数/分钟。在本发明方法中，熔 体优选用搅拌器以100-600rpm、特别优选200-500rpm的速度搅拌。

在本发明方法中，熔体优选用搅拌器、尤其螺旋浆搅拌器搅拌，所述 搅拌器具有2-20cm的直径，搅拌速度是200-500rpm，尤其是300-400rpm。

在本发明的使2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯 结晶的方法中，工艺步骤b)优选在不搅拌的情况下进行，这是因为熔体 由于结晶而发生的固化可以在任何情况下在一定时间后不再需要搅拌。所 以，在出现不透明后，仍为液体的熔体可以被输送到所需的模具，然后在 模具中进行结晶步骤。原则上，模具的几何形状和结构是不重要的。但是， 优选使用能毫无困难地取出已结晶出来的固体酯的那些模具。已经证明锥 形模具是有利的。模具的体积原则上是任意的，可以例如是0.1ml至10L， 或5-100L。从模具取出的产物可以进而在合适的设备中粉碎，例如磨机。

在本发明的方法中，在工艺步骤b)中，平面表面也可以用做模具， 在其上作为薄层施用仍为液体的酯熔体，即与长度-宽度膨胀相比而言的小 厚度，优选厚度为0.1-5mm，特别是0.2-2mm。或者，仍为液体的熔体也 可以被分成小液滴并放到平面表面上，从而形成所谓的锭剂或小球，是半 球形结构。半球的直径优选是0.1-5mm。在已经结晶出酯后，象常规那样 从平面取下固体层或固体锭剂或小球并装瓶，薄层通常通过断裂被粉碎成 所需的薄片尺寸。薄片、锭剂和小球的生产工艺可以不连续(间歇方法) 或连续地进行，其中在连续方法中，例如连续循环的钢带可以用做本发明 的模具。

本发明还提供一种制备可倾倒或可流动的具有10μm至22cm平均粒 子直径的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子 的方法，包括以下步骤：

a′)在高于57℃的温度提供2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯 甲酸正己基酯的透明熔体，

b’)将来自工艺步骤a’)的熔体在低于57℃的温度搅拌直到出现不透 明，

c’)将不透明熔体输送到模具中，

d’)在模具中在低于57℃的温度结晶出输送的2-(4-N，N-二乙基氨基-2- 羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯熔体，

e’)从模具取出已结晶出来的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯，和任选地

f’)将来自工艺步骤e’)的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯粉碎到所需的粒径。

通过本发明方法能制备可倾倒或可流动的具有10μm至22cm平均粒 子直径的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒 子。

粒子的尺寸可以通过选择输送入不透明熔体的模具来按照需要调节， 或通过进一步的粉碎步骤调节。优选，通过本发明方法制备平均粒子直径 为0.1-5mm的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯 粒子。

如上所述，2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯可 以由于其来源而还含有少量的来自合成工艺的杂质，例如原料、中间体、 副产物和/或溶剂。

在工艺步骤a’)中提供的熔体中，2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰 基)苯甲酸正己基酯的含量优选是至少90重量％，特别优选至少95重量％， 尤其是至少98重量％。

因此，优选这样的本发明方法，其中在工艺步骤a’)中，2-(4-N，N-二 乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的熔体具有至少98重量％的纯 度，优选至少98.5重量％，尤其是至少99重量％。

在本发明方法的工艺步骤b’)中，来自工艺步骤a’)的熔体在低于57 ℃的温度搅拌直到出现不透明。优选，工艺步骤b’)在25-40℃、特别优 选27-35℃的温度进行。

关于可以在工艺步骤b’)中使用的搅拌器和搅拌条件以及优选实施方 案，可以参见上述讨论。

出现的不透明可以通过接近观察来目测，或可以通过位于熔体中的一 个或多个合适的检测室来确认。已经知道不透明的外观伴随着冷却速率的 降低，就在没有外部能量输入的情况下由于释放结晶热而引起温度略微升 高而言。在实验中，发现在达到这种熔体的温度状态时，熔体是不透明的， 仍然能毫无问题地输送到模具中，然后最迟在2天后完全结晶出来。

在工艺步骤c’)中，将不透明熔体输送到模具中，其中原则上，模具 的几何形状和结构是不重要的。但是，优选使用能毫无困难地取出已结晶 出来的固体酯的那些模具。已经证明锥形模具是有利的。模具的体积原则 上是任意的，可以例如是0.1ml至10L，或5-100L。上述平面表面也是有 利的模具，在酯结晶出来后能从这些模具毫无问题地分离出来。

在工艺步骤d’)中，使输送到模具中或放到作为模具的平面表面上的 2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯熔体在低于57℃的 温度结晶出来。优选，使熔体在15-35℃的温度结晶出来。

在工艺步骤e’)中，从模具取出已结晶出来的2-(4-N，N-二乙基氨基-2- 羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯，并任选地将结晶的2-(4-N，N-二乙基氨基 -2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粉碎成所需的粒径。优选这样的方法，其 中将来自工艺步骤e’)的固化产物粉碎，优选粉碎到0.1-5mm的平均粒径。 如果在工艺步骤c’)中，平面表面用作本发明的模具，例如钢带，则在层 中制得的产物在从平面表面分离出来后可以通过断裂来粉碎，而直接以所 需的尺寸作为锭剂或小球生产的产品通常在从平面表面分离出来后不再进 一步粉碎。

工艺步骤f’)可以通过各种方式或在合适的设备中进行。优选，粉碎 步骤在磨机中进行，磨机的选择由所需的粉碎程度来决定。

本发明还提供可倾倒或可流动的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯 甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子，其平均粒子直径是0.1-5mm，堆积密度大于 0.35g/ml、优选大于0.4g/ml、尤其大于0.5g/ml，纯度是至少98重量％， 优选至少98.5重量％，尤其是至少99重量％。

本发明还涉及上述可倾倒或可流动的平均粒子直径为0.1-5mm、堆积 密度大于0.35g/ml、优选大于0.4g/ml、尤其大于0.5g/ml、且纯度为至少 98重量％、优选至少98.5重量％、尤其至少99重量％的结晶2-(4-N，N- 二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯粒子作为UV滤光剂或作为 自由基清除剂在化妆品制剂和皮肤制剂中或作为产品保护的用途。

本发明的优点是基于以下事实：能以可重现和省时的方式从高纯度酯 的亚稳态熔体制备结晶的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正 己基酯。本发明的可倾倒或可流动的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲 酰基)苯甲酸正己基酯粒子代表此酯的不起尘形式，并可以毫无问题地引入 化妆品制剂中。

下面通过非限制性的实施例说明本发明。

所用的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯的熔点 是根据Ph.Eur.(欧洲药典5.0)检测的。作为熔点测得57℃的值。

受控结晶的实验

实施例1-对比例

将纯度大于99％的5kg的熔融2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯在室温冷却并静置以使此物质结晶。在10天后观察到首次 晶体。在2个月后，全部酯物质已经结晶出来。

实施例2-对比例

在约40℃，将100g的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正 己基酯的细晶体(＜100μm)加入5kg的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟 基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯中。然后将熔体冷却到室温。在10天后观察 到首次晶体。在2个月后，全部酯物质已经结晶出来。

实施例3-对比例

将5kg的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基 酯冷却到5℃并在此温度静置以使此物质结晶。在10天后观察到首次晶体。 在5℃下2个月后，全部酯物质已经结晶出来。

实施例4-对比例

在约40℃，将100g的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正 己基酯的细晶体(＜100μm)加入5kg的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟 基苯甲酰基)苯甲酸正己基酯中。然后将熔体冷却到室温。在10天后观察 到首次晶体。在2个月后，全部酯物质已经结晶出来。

实施例5(本发明)

将5kg的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基 酯输送到5L铝容器中。使用磁力搅拌棒(40mm)，将冷却到室温的熔体 在80rpm搅拌4小时。在4小时后观察到首次晶体。在14天内发生完全 的结晶。

实施例6(本发明)

将5kg的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基 酯输送到5L铝容器中。在室温使用PTFE螺旋桨搅拌器(直径60mm) 搅拌熔体，所述搅拌器由电动机驱动，搅拌速度是250rpm。在将熔体搅 拌11小时后，熔体的粘度已经增加很多致使搅拌不能再持续。在搅拌5 小时后出现首次晶体，在24小时内发生完全的结晶。

实施例7(本发明)

将800g的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基 酯输送到1L玻璃夹套反应器(HWS)中。熔体的温度是60℃。使用PTFE 叶片式搅拌器(直径75mm)将熔体搅拌6小时，搅拌速度是350rpm。在 4小时后观察到首次晶体，此时熔体的温度是约33℃。熔体的此温度保持 在一段时间内恒定。在6小时后，观察到非常不透明的熔体，此时的温度 是33℃。将这种不透明的粘稠熔体从反应器转移到铝结晶容器中。在24 小时内发生完全的结晶。

实施例8(本发明)

将800g的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己基 酯输送到1L玻璃夹套反应器(HWS)中，使用PTFE叶片式搅拌器(直 径75mm)搅拌熔体，搅拌速度是250rpm。在2小时后，熔体的温度是 28℃，保持恒定。在搅拌12小时后达到熔体的浊点。在24小时内发生酯 的完全结晶。

实施例9(本发明)

将1000g的熔融的2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己 基酯作为60℃的热熔体输送到1L玻璃夹套反应器(HWS)中。将熔体在 不搅拌的情况下在2小时内冷却到32℃。然后将熔体在不搅拌的情况下储 存18小时并恒温在35℃。关闭恒温，并使用PTFE螺旋桨搅拌器(直径 60mm)将熔体搅拌30分钟，搅拌速度是350rpm。在搅拌10分钟后，熔 体的温度是33℃。在搅拌30分钟后，熔体的温度是33.5℃。熔体变得不 透明，首次晶体是明显的。然后将熔体转移到铝模具中。在4小时内发生 完全的结晶。

研磨实验

实施例10(本发明)

将100g的来自实施例9的结晶2-(4-N，N-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基) 苯甲酸正己基酯在具有4.0×7.5mm目宽度的筛子的磨碎机(Alexander grater，食品模式，具有3叶转子，来自Alexander Remscheid)中粉碎， 71.2％的已粉碎的材料具有0.5-5mm的粒径。粒径小于100μm的细粒级分 的含量是2.5重量％。细粒级分是通过筛分确定的。