Baylis-Hillman反应催化剂及其制备方法

摘要

本发明公开了两种能在纯水相中催化Baylis-Hillman反应的有机小分子催化剂及其制备方法，两种催化剂均由羟脯氨酸衍生得到，并将其应用在纯水相催化Baylis-Hillman反应中，取得了很好的产率。

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域的Baylis-Hillman反应，具体是两种Baylis-Hillman反应催化剂及其制备方法。

背景技术

Baylis和Hillman于1972年首次报道了Baylis-Hillman反应。其机理是活性烯烃的α位和含有缺电sp²型的亲电试剂在催化剂作用下形成碳碳键生成具有多个官能团分子的反应。Baylis-Hillman反应产物中可以有新手性中心的形成，存在不对称诱导的可能性，使研究不对称Baylis-Hillman反应成为可能。Baylis-Hillman反应是一类很有用的有机反应，水相的绿色催化现在更是成为了研究热点。现有技术中Baylis-Hillman反应催化剂催化反应时间长、产率较低以及不能实现在纯水中催化反应不利于环境的保护。

发明内容

本发明提供了两种水相催化Baylis-Hillman反应的催化剂，此外，本发明还提供了催化剂的合成方法。

本发明所述的Baylis-Hillman反应催化剂有两种，一种表达式为：

该催化剂的制备方法包括以下步骤：

1)首先将13.1-15.72g的羟脯氨酸1溶解在20-30mL的水中，然后往混合物中慢慢滴入含有26.1-32.6g(Boc)₂O的丙酮溶液20-30mL，充分搅拌混合均匀，升温60℃，再慢慢滴入1M NaOH溶液10mL，其中有气泡放出，滴完继续搅拌3小时，降温，用甲基异丁基甲酮萃取，旋干得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得纯的化合物2，该步骤合成式为：

2)研磨成粉末的22.4-33.6g的KOH在30-50mL的DMSO中搅拌10-30分钟后，将23.1-34.6g的Boc-羟脯氨酸2一次性的加入到混合液中搅拌5-10分钟，然后将37.2-56.8g的溴代十二烷慢慢滴加入，室温搅拌过夜；加入30-50mL水，搅拌到固体溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物3，再直接进行下一步，该步骤合成式为：

3)将上述的粗产物3溶解在30-50mL的CH₂Cl₂中，然后再加入20-30mL的DMF和34.7-48.5g的K₂CO₃，搅拌30分钟后，将21.15-28.3g的CH₃I慢慢滴入，室温搅拌过夜；水洗，干燥，过滤，旋干，直接过柱，得到化合物4为油状液体，该步骤合成式为：

4)氮气保护下，将1.36-2.72g的化合物4溶解在15-30mL的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到催化剂5，该步骤合成式为：

第二种催化剂的表达式为：

其制备方法包括以下步骤：

1)首先将13.1-15.72g羟脯氨酸1溶解在20-30mL的水中，然后往混合物中慢慢滴入含有26.1-32.6g(Boc)₂O的丙酮溶液20-30mL，充分搅拌混合均匀，升温60℃，再慢慢滴入1M NaOH溶液10mL，其中有气泡放出，滴完继续搅拌3小时，降温，用甲基异丁基甲酮萃取，旋干得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得纯的化合物2，该步骤合成式为：

2)研磨成粉末的22.4-33.6g的KOH在30-50mL的DMSO中搅拌10-30分钟后，将23.1-34.6g的Boc-羟脯氨酸2一次性的加入到混合液中搅拌5-10分钟，然后将37.2-56.8g的溴代十二烷慢慢滴加入，室温搅拌过夜；加入30-50mL水，搅拌到固体溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物3，再直接进行下一步，该步骤合成式为：

3)将上述的粗产物3溶解在30-50mL的CH₂Cl₂中，然后再加入20-30mL的DMF和34.7-48.5g的K₂CO₃，搅拌30分钟后，将21.15-28.3g的CH₃I慢慢滴入，室温搅拌过夜；水洗，干燥，过滤，旋干，直接过柱，得到化合物4为油状液体，该步骤合成式为：

4)氮气保护下，将1.33-2.66g的化合物4溶解在15-30mL的干燥CH₂Cl₂当中，冰浴下加入四氢吡咯，然后慢慢的滴加含有0.76-1.52g DCC的干燥CH₂Cl₂溶液10-15mL，升至室温搅拌过夜，过滤出去生成的白色固体，滤液旋干得到粗产物6；然后氮气保护下，直接将粗产物6溶解在25-40mL干燥的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到催化剂7，该步骤合成式为：

有机催化剂5能在纯水中催化芳香醛和α，β-不饱和烯酮的Baylis-Hillman反应，并且24-36小时内产率达到71-76％；有机催化剂7能更有效地在纯水中催化芳香醛和α，β-不饱和烯酮的Baylis-Hillman反应，并且22-26小时内产率达到81-90％；并且该类催化剂催化Baylis-Hillman反应副产物少，产品容易提纯。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

1)将13.1g，的羟脯氨酸1溶解在20mL的水当中，然后往混合物中慢慢滴入含有26.1g，(Boc)₂O的丙酮溶液20mL，充分搅拌混合均匀，升温60℃再慢慢滴入1M NaOH溶液10mL，其中有气泡放出，滴完继续搅拌3小时，降温，用甲基异丁基甲酮萃取，旋干得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得纯的化合物2为白色固体21.2g，产率92％。

2)研磨成粉末的22.4g的KOH在30mL DMSO中搅拌30分钟后，将23.1g的Boc-羟脯氨酸2一次性的加入到混合液中搅拌5分钟，然后将37.2g的溴代十二烷慢慢滴加入，室温搅拌过夜。加入30mL水，搅拌到固体溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物3直接进行下一步。

3)将上述的粗产物3溶解在CH₂Cl₂(30mL)中，然后在加入20mL的DMF和34.7g的K₂CO₃，搅拌30分钟后，将21.15g的CH₃I慢慢滴入，室温搅拌过夜。水洗八次，干燥，过滤，旋干，直接过柱，得到化合物4为油状液体25.1g，产率92％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.41-4.30(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.71(s，3H)，3.64-3.56(m，2H)，3.42-3.32(m，3H)，2.37-2.20(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.58-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)，1.25(s，18H)，0.90-0.78(m，3H).

MS(ESI，positive)m/z：436.4(M+Na).

该步骤合成式为：

4)氮气保护下，将1.36g的化合物4溶解在15mL的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到化合物5为油状液体1.12g，产率89％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.96-3.90(m，1H)，3.65(dd，J＝3.3，7.8Hz，1H)，3.41-3.32(m，4H)，2.92(s，1H)，2.62(t，1H)，2.33(t，4H)，2.15-1.99(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.52(t，J＝6.6Hz，2H)，1.24(s，18H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H).

MS(ESI，positive)m/z：323.1(M+Na).

该步骤合成式为：

实施例2

步骤1)-步骤3)同实施例1，

4)氮气保护下，将1.33g的化合物4溶解在15mL的干燥CH₂Cl₂当中，冰浴下加入四氢吡咯，然后慢慢的滴加含有0.76gDCC的CH₂Cl₂溶液10mL，升至室温搅拌过夜，过滤出去生成的白色固体，滤液旋干得到粗产物6；然后氮气保护下，直接将粗产物6溶解在25mL干燥的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到0.98g化合物7，产率93％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.01-3.92(m，1H)，3.41-3.26(m，3H)，2.64(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)，2.59-2.42(m，5H)，2.38(s，3H)，2.34-2.30(m，1H)，2.20(q，J＝3.6，6.6Hz，1H)，2.05-1.84(m，1H)，1.84-1.72(m，5H)，1.52-1.43(m，2H)，1.23(s，18H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H).

MS(ESI，positive)m/z：379.1(M+Na).

该步骤合成式为：

实施例3

1)首先将15.72g的羟脯氨酸1溶解在30mL的水当中，然后往混合物中慢慢滴入含有32.6g(Boc)₂O的丙酮溶液30mL，充分搅拌混合均匀，升温60℃再慢慢滴入1M NaOH溶液10mL，其中有气泡放出，滴完继续搅拌3小时，降温，用甲基异丁基甲酮萃取，旋干得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得纯的21.1g化合物2，产率91％，该步骤合成式为：

2)研磨成粉末的33.6g KOH在50mL DMSO中搅拌30分钟后，将34.6gBoc-羟脯氨酸2一次性的加入到混合液中搅拌10分钟，然后将56.8g的溴代十二烷慢慢滴加入，室温搅拌过夜。加入50mL水，搅拌到固体溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物3，再直接进行下一步，该步骤合成式为：

3)将上述的粗产物3溶解在50mL CH₂Cl₂中，然后再加入30mL DMF和48.5g K₂CO₃，搅拌30分钟后，将28.3g的CH₃I慢慢滴入，室温搅拌过夜。水洗八次，干燥，过滤，旋干，直接过柱，得到化合物4为油状液体47.6g，产率93％，该步骤合成式为：

4)氮气保护下，将2.72g化合物4溶解在30mL的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到2.51g的催化剂5，产率87％，该步骤合成式为：

实施例4

步骤1)-步骤3)同实施例3，

4)氮气保护下，将2.66g化合物4溶解在30mL的干燥CH₂Cl₂当中，冰浴下加入四氢吡咯，然后慢慢的滴加含有1.52g DCC的15mL CH₂Cl₂溶液，升至室温搅拌过夜，过滤出去生成的白色固体，滤液旋干得到粗产物6；然后氮气保护下，直接将粗产物6溶解在40mL干燥的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到2.49g催化剂7，产率94％，该步骤合成式为：

实施例5

1)首先将14.6g羟脯氨酸1溶解在25mL的水当中，然后往混合物中慢慢滴入含有30.6g(Boc)₂O的丙酮溶液25mL，充分搅拌混合均匀，升温60℃再慢慢滴入1M NaOH溶液10mL，其中有气泡放出，滴完继续搅拌3小时，降温，用甲基异丁基甲酮萃取，旋干得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得纯的25.2g化合物2，产率94％，该步骤合成式为：

2)研磨成粉末的27.4g KOH在40mL DMSO中搅拌20分钟后，将30.6g Boc-羟脯氨酸2一次性的加入到混合液中搅拌10分钟，然后将49.8g溴代十二烷慢慢滴加入，室温搅拌过夜。加入40mL水，搅拌到固体溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物3，再直接进行下一步，该步骤合成式为：

3)将上述的粗产物3溶解在40mL CH₂Cl₂中，然后在加入25mL DMF和41.5g K₂CO₃，搅拌30分钟后，将25.1g的CH₃I慢慢滴入，室温搅拌过夜。水洗八次，干燥，过滤，旋干，直接过柱，得到化合物4为油状液体29.2g，产率96％。该步骤合成式为：

4)氮气保护下，将2.12g化合物4溶解在20mL的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到1.99g催化剂5，产率89％。该步骤合成式为：

实施例6

步骤1)-步骤3)同实施例5，

3)氮气保护下，将2.11g化合物4溶解在20mL的干燥CH₂Cl₂当中，冰浴下加入四氢吡咯，然后慢慢的滴加含有1.12g DCC的CH₂Cl₂溶液15mL，升至室温搅拌过夜，过滤出去生成的白色固体，滤液旋干得到粗产物6；然后氮气保护下，直接将粗产物6溶解在30mL干燥的THF当中，冰盐浴下加入LiAlH₄，升温回流3小时，降温，冰盐浴下小心用水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，干燥有机相，过滤，滤液旋干直接过柱得到1.97g催化剂7，产率93％。该步骤合成式为：

催化反应实例

将催化剂5或7(0.01mmol)和芳香醛(50μL)在室温下搅拌5分钟，然后将烯酮(0.5mmol)加入到混合物中，TLC监测到反应完全，加入乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸干溶剂，直接过柱得到产物(表一和表二)。

表1是催化剂5催化的Baylis-Hillman反应

表1：

表二是催化剂7催化的Baylis-Hillman反应

表2：