一种新路线的五水头孢唑啉钠化合物

摘要

本发明涉及一种新路线的五水头孢唑啉钠化合物，具体地说，提供一种五水头孢唑啉钠钠化合物的合成方法，包括以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯，以及四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠的步骤。与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较，本发明对该合成方法进行了改进，不仅简化了操作步骤，而且，令人意外地是，在产品收率和纯度上都有很大提高，降低了成本，给工业化奠定了基础。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新路线的头孢类化合物，特别涉及一种新路线的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

五水头孢唑啉钠，其化学名称为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水化合物，分子式为：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O，分子量：566.57，结构式为：

五水头孢唑啉钠为第一代头孢菌素，抗菌谱广，其抗菌作用机制是与细菌细胞膜内膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)结合(主要作用于PBP1、PBP3)，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等，也可作为外科手术前的预防用药。

五水头孢唑啉钠的制备通常采用以7-ACA为起始原料通过取代7-ACA中3位3-乙酰氧基甲基的乙酰氧基部分引入(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫代基团，完成五水头孢唑啉钠3位的反应。3位的取代反应有两种途径，但均有大量副产物产生，影响了产物的纯度。

中国专利CN96117398公开了用7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)为起始原料制备头孢唑啉钠的方法。该方法包括使7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯与2-巯基-5-甲基-1.3.4-噻二唑反应；在苯酚化合物存在下使反应产物脱酯基；采用盘尼西林-G酰胺酶使得到的7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸脱酰化，并使酶催化产物与1H-四氮唑-1-乙酸和酰卤代碳酸烷基酯制得的混合酸酐反应，制得头孢唑啉钠。该方法使用酶裂解进行催化，较为复杂，成本高，得到的产物纯度较低，而且收率不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，解决了现有技术存在的问题，其不仅操作简单，成本低，而且副产物少，产物纯度高，收率高。

本发明提供的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，

总的合成路线如下：

其中，(II)为四氮唑乙酸，

(III)为2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑，

(IV)为7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)。

具体来说，本发明技术方案如下：

本发明所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，其包括如下步骤：(1)以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯，(2)四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠，其特征在于所述的步骤(1)为：将氯甲酸异丙酯加入到四氮唑乙酸的四氢呋喃溶液中，冷却，加入N-甲基哌啶，保温搅拌反应，加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液，继续反应，生成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯。

上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，其中优选步骤(1)中，控制反应温度不超过20℃，优选不超过15℃。

上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，其中优选步骤(1)中，将反应后的体系浓缩后，加入石油醚，析出四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯的黄色固体。

进一步地，本发明上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，其中所述的步骤(2)，优选为：在氮气的保护下将7-氨基头孢烷酸和碱加入到水中，形成清液，然后加入四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯和有机溶剂，控制反应温度，反应生成头孢唑啉钠。

其中，上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，所述的步骤(2)中，所述的反应温度可以为55-65℃，优选所述的反应温度为60℃。

其中，上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，所述的步骤(2)中，所述的碱可以为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾，优选所述的碱为碳酸氢钠。

其中，上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂可以为丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷，优选所述的有机溶剂为丙酮。

作为优选，本发明上述所述的五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)中，将反应后体系的pH值调节至中性或碱性，加入乙醇，控制反应温度为15℃，搅拌2小时，析出结晶，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，即得到五水头孢唑啉钠。

其中，步骤(2)中所述中性或碱性，优选为调节pH值至6.0-8.0，更优选为用碳酸氢钠调节pH值至7.5。

本发明所述的五水头孢唑啉钠化合物，与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较，本发明对该合成方法进行了改进，简化了操作步骤，而且，令人意外地是，其收率和纯度都有很大提高，降低了成本，给工业化奠定了基础。

本发明所述的五水头孢唑啉钠化合物的纯度检测方法为：

色谱条件照高效液相色谱法(附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠14.54g与磷酸二氢钾3.53g，加水溶解并稀释至1000ml)，流动相B为乙腈，流速为每分钟1.2ml，线性梯度洗脱；柱温为45℃；检测波长为254nm。

系统适用性试验取本品约10mg，加0.2％氢氧化钠溶液10ml使溶解，静置15-30分钟，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为系统适应性试验溶液，取10μl注入液相色谱仪，头孢唑啉钠峰和相邻杂质峰的分离度应符合要求。另取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。

检测法取本品适量，精密称定，用流动相A溶解并制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(3.5％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的合成

将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256克(2mol)四氮唑乙酸的四氢呋喃1升溶液中，冷却到10℃，加入243ml的N-甲基哌啶，保持反应温度不超过15℃，搅拌，加入264克的2-巯基-1，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液800ml，在15℃的条件下反应2小时，然后将反应液浓缩到粘稠状时，加入2升石油醚剧烈搅拌2小时，形成固体，继续搅拌2小时后，过滤，得黄色固体产品464克，收率96％。

实施例2五水头孢唑啉钠的合成

在氮气的保护下将272克的7-ACA和碳酸氢钠加入到水中，形成清液，然后加入242克实施例1所制得产品(四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑)和2升的丙酮，然后此混合液在60℃反应4小时，用3％的碳酸氢钠水溶液调节pH为7.5，在反应完后，加入4L乙醇，控制反应温度为15℃，搅拌2小时，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，在40℃下干燥3小时，得五水头孢唑啉钠产品515克，收率91％。

元素分析C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O

理论值C：29.67％，H：4.09％，N：19.77％，O：25.41％，S：16.97％，

实验值C：29.72％，H：4.05％，N：19.80％，O：25.38％，S：16.96％。

核磁：(CDCL3)δppm：2.80(S，3H)，3.68(dd，2H)，3.76(S，SH)，4.30(dd，2H)，4.93(d，1H)，5.16(S，2H)，5.35(dd，2H)，5.77(q，1H)，6.84(d，2H)，7.33(d，2H)，8.30(d，1H)，8.86(s，1H)。