可用作抗癌药的SMAC模拟二聚体和三聚体

摘要

本发明提供了SMAC肽的小分子模拟物，SMAC肽为具有两个或三个通过连接基相连的含酰胺结构域的二聚体样或三聚体样化合物。这些化合物可用于促进凋亡。本发明包括含有这种化合物的药物组合物以及使用它们治疗包括癌症和自身免疫性疾病在内的症状的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及凋亡的二聚体-和三聚体-样小分子启动子。本发明的化合物具有连接两个或三个结合结构域(binding domain)的连接基团，各结合结构域含有两个必需的酰胺基。这些化合物模拟称为SMAC的蛋白质的活性，因此能够促进凋亡的启动。因此，该化合物可用于治疗需要启动凋亡(例如在病理细胞或组织中)的症状。

背景技术

凋亡在所有多细胞生物的发育和内稳态中扮演重要角色。凋亡的异常抑制是癌症和自身免疫性疾病的特征，而细胞死亡的过分活化则与神经变性疾病如阿尔茨海默病有关。促凋亡化疗药物为克服耐药性的临床问题提供了一种新方法；参见，例如，Makin等，Cell Tissue Res.(细胞组织研究)2000-7；301(1)：143-152(″Apoptosis and Cancer chemotherapy(凋亡和癌症的化学疗法)″)。

凋亡机制在种间保守，并由称作胱冬酶的蛋白酶的依序活化级联来完成。一旦被活化，这些胱冬酶就负责广谱细胞靶的蛋白水解切割，并最终导致细胞死亡。IAP(凋亡蛋白的抑制剂)通过抑制胱冬酶调节凋亡；而一种称为SMAC(‘SMAC’表示第二线粒体衍生的胱冬酶活化剂，是一种线粒体蛋白)的蛋白质结合并抑制IAP，从而促进胱冬酶活化。

已知SMAC蛋白能抑制许多IAP，并被认为是哺乳动物凋亡的关键调控子。参见Du等，Cell(细胞)102：33-43(2000)；Verhagen等，Cell(细胞)102：43-53(2000)；和Vucic等，Biochem.J.(生物化学)385(1)：11-20(2005)。N-末端SMAC-衍生肽及模拟物已显示出能类似地抑制IAP，并促进胱冬酶活化。IAP是TNFR(肿瘤坏死因子受体)的组分，因此IAP抑制剂能将TNFR信号从NfkB-介导的促炎信号转变为抗炎凋亡信号。

有缺陷的凋亡调节可能导致对许多现有治疗方案的耐性，导致肿瘤生长。这可能作为IAP过表达的结果发生，IAP能抑制胱冬酶，而胱冬酶否则将启动凋亡。或者，用来抑制IAP活性的SMAC肽产生不足的结果也可能是发生失调。因此，SMAC缺乏使IAP能够阻止应该发生的凋亡的发生，而SMAC模拟物如本发明的化合物可代替SMAC的活性，因此能促进所需的凋亡。

Debatin等，WO 03/086470，描述了SMAC-肽作为治疗剂用来抵抗癌症和自身免疫性疾病；据报道，它们通过使细胞对TRAIL诱导的凋亡或抗癌药诱导的凋亡敏感而发挥作用。(TRAIL代表与TNF相关的凋亡诱导配体)。也可参见Li等，Science(科学)，305(2004年9月3日)，1471-1474。Debatin提供了体内证据，证实当与TRAIL组合给予时SMAC诱导了某些肿瘤如动物的成胶质细胞瘤肿瘤模型的根除。根据Debatin所述，信号传导途径失调导致的侵袭性癌症表型通常无法发生原本可以发生的凋亡，造成组织迅速并异常地生长。Bockbrader等披露了SMAC模拟化合物当与TRAIL或依托泊甙联用时或当用于以相对较高水平表达TRAIL的细胞时对乳腺癌细胞系的功效。癌基因第24卷，7381-88(2005)。

类似地，根据Debatin，凋亡调节中的缺陷在包括播散性红斑狼疮和风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的发病机理中扮演关键角色。因此，模拟SMAC活性的化合物可治疗此类症状的一些影响。

最近的美国专利申请US 2005/0197403描述了具有作为凋亡启动子的良好活性的二聚化合物。该化合物具有通过宽泛描述的连接基(linker)连接的两个含酰胺基团。另一个美国专利申请US 2006/0025347描述了具有促进凋亡相关的活性的小分子化合物。然而，后一参考文献提到，可使用二聚化合物，但未披露具有二聚结构的化合物，也未指出研究了哪种类型的二聚体。

一些近来的专利申请，例如US 2006/0025347，US 2005/0197403，WO2006/069063，US 2006/0014700，WO 2005/094818和WO 2005/097791(其内容被全文纳入本文作为参考)揭示了单体IAP抑制剂但未描述二聚体结构。

发明概述

本发明涉及具有凋亡促进功效的新型化合物，不局限于理论，这种功效似乎是由于它们能够模拟SMAC。据信，这些化合物在被称为IAP(凋亡抑制剂)的蛋白质内与杆状病毒抑制重复(BIR)结构域中的两个或三个单独的结构域结合，通过抑制胱冬酶调节凋亡。该化合物是二聚体-或三聚体-样的，因为它们拥有两个或三个结构类似的结合结构域。在许多实施方式中，每个结合结构域包含被至少一个含有芳基的基团-W-X、-W’-X’或-W”-X”-取代的环。这两个结合结构域通过连接基团相连，且尽管类似，结构域不必相同。在某些实施方式中，结合结构域是相同的，因此该分子相对其连接基团而言是对称的。

一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式，

式中，b是0或1；

Q、Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H，任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基(heteroalkyl)；或-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子；和

D、D’和D”如果存在，各自独立地选自下组：

其中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成饱和、不饱和或芳族的3-6元环，所述环可包括选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基(heteroalkylene)；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

限制前提是：如果b是0，D和D’不都是下式

在式(I)的一些实施方式中，如果b是0，D和D’不都是下式

在另一方面，本发明提供了式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，b是0或1；

Q，Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子；和

D，D’和D”如果存在，各自独立地选自下组：

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基。

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

限制前提是：如果b是0，D和D’不都是下式

在另一方面，本发明提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

D-U(II)

式中，D选自

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或任选取代的苯基；

R¹独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护形式；和

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

D-U(IIA)

其中，D选自

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

R¹独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C5-C20环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式；和

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，其中两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X和X’各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X和X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自独立地是0-3；

m和m’各自独立地是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子。

在另一方面，本发明提供了式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a，R_a’，R_b和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X和X’各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X和X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自独立地是0-3；

m和m’各自独立地是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子。

在另一方面，本发明提供了式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_a”、R_b、R_b’和R_b”各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y、Y’和Y”各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W、W’和W”各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X、X’和X”各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W、W’或W”的同一原子的5-10元环状基团，前提是X、X’和X”各自包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q、Q’和Q”各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；

n、n’和n”各自独立地是0-3；

m、m’和m”各自独立地是0-4；

R¹、R¹’和R¹”各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z、Z’和Z”各自独立地是任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子，所述连接基可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(3A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a是H，R_b是R⁵；

R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2-3；

Z代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基(arylalkylene)、C5-C21芳基亚烯基(arylalkenylene)、C5-C21芳基亚炔基(arylalkynylene)连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在式(3A)的一些实施方式中，Z是式-CH(R³)NR⁴₂的C1-C6氨基烷基，其中R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基。

在其它实施方式中，R³可与相邻氮原子上R⁴环化形成5-10元的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子。

在式(3A)的一些实施方式中，R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子。

在另一方面，本发明提供了式(3)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2-3；

Z代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

又一方面，本发明提供了式(4)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2或3；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(5)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，一个氮上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(6)的单体以及使用它们制备式(1)-(5)、(7)-(9)、(1A)和(3A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式的方法：

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n是0-3；

m是0-4；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基；和

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(7)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；

或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n是0-3；

m是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(8)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，其中氮杂环上的两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X和X’各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X和X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；

或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自是0-3；

m和m’各自是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(9)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自是0-3；

m和m’各自是0-4；

R¹和R^1’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(10)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶和R⁶’各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Q和Q’各自独立地代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(11)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，p是2-3；

R_a和R_b独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Q代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(12)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

W代表C＝O、C＝S或任选取代的C2-C6亚烷基或任选取代的C2-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C5-C20环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H或C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

n是0-3；

m是0-4；

Z代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(13)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自是1-3；

m和m’各自是0-4；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在一个方面，本发明提供了式(13A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式，并且包括其任何立体异构体形式：

式中，Y和Y’各自独立地代表任选取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO₂R、SO₂NR₂、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR₂、NRSO₂R、CN、C(O)NR₂、C(O)R、COOR、NO₂或卤素，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是适合烷基的任何其他取代基；

其中同一环上的两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含一个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者

R_a和R_b，或R_a’和R_b’可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，任选地包含一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；

Q是-O-或-NR²-，Q’是-O-或-NR²’-；其中Q和Q’独立选择，R²和R²’各自是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自独立地是1-3；

m和m’各自独立地是0-4；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子；

限制前提是：L不包含二硫键。

在另一方面，本发明提供了式(13B)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式；并且包含其任何立体异构体形式：

式中，Y和Y’各自独立地代表任选取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基，C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO₂R、SO₂NR₂、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR₂、NRSO₂R、CN、C(O)NR₂、C(O)R、COOR、NO₂或卤素，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是适合烷基的任何其他取代基；

其中同一环上的两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含一个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

m和m’各自独立地是0-4；

n和n’各自独立地是0-3；

R¹、R²、R¹’和R²’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R_a、R_a’、R_b、R_b’、R^3A、R^3A’、R^4A和R^4A’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者

R_a和R_b，R_a’和R_b’，R^3A和R^4A，或R^3A’和R^4A’可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，任选地包含一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；

Z和Z’各自独立地是任选取代的C1-C6氨基烷基；

J和J’各自独立地代表-CH₂-、-CH(OR’)-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-、-CH(R’)G-或-CR’＝CR’-或-C≡C-，其中r是1-4，G各自独立地是O、NR’或S，R’各自独立地是H、或C₁-C₈烷基或C₁-C₈杂烷基；或者当K包含环时，J和J’中的一个或两个可以是键；和

K代表任选取代的C1-C20烃基连接基，任选地包含1-6个选自N、O和S的杂原子，当沿J和J’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-14个原子；

限制前提是：K不包含二硫键。

在另一方面，本发明提供了式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式；并且包括其任何立体异构体形式：

式中，Y各自独立地代表任选取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO₂R、SO₂NR₂、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR₂、NRSO₂R、CN、C(O)NR₂、C(O)R、COOR、NO₂或卤素，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是适合烷基的任何其他取代基；

m是0-4；

n是0-3；

R¹和R²各自独立地是H或任选取代的C1-C4烷基；

R_a、R_b、R^3A和R^4A各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

Z是式-CH(R³)NR⁴₂表示的1-氨基烷基；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C₁-C₈烷基或C₁-C₈杂烷基，一个氮上的两个R⁴基团可环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

各R³是H或任选取代的C₁-C₈烷基或C₁-C₈杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

J选自-CH₂-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自独立地是O或NR’，其中R’各自独立地是H或C1-C4烷基；或者当K包含环时，J可以是键；和

K代表C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基(cycloalkylene)、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C20芳基亚烷基、C5-C20芳基亚烯基、C5-C20芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

限制前提是：K不包含二硫键。

又一方面，本发明提供了式(13D)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R¹和R²各自独立地是H或甲基；

R_a和R^3A是H；

R_b和R^4A各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

Z是式-CH(R³)NR⁴₂表示的1-氨基烷基；

R³和R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基；

J选自-CH₂-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自独立地是O或NR’，其中R’各自独立地是H或C1-C4烷基；或者当K包含环时，J可以是键；和

K代表C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C5-C12亚芳基或C5-C20芳基亚烷基、C5-C20芳基亚烯基、C5-C20芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

限制前提是：K不包含二硫键。

在另一方面，本发明提供了选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

在另一方面，本发明提供了式(14)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，p是2或3；

R⁵是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；或者当L包含环时，Q可以是键；

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(15)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a和R_b独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；

Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；

或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n是1-3；

m是0-4；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(16)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a和R_b各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；

W’代表任选取代的C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆杂亚烷基；

X’代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W’的同一原子的5-10元环状基团’，前提是X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；

Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；

或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自是1-3；

m和m’各自是0-4；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基、C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在另一方面，本发明提供了式(17)的单体以及使用它们制备式(7)、(10)-(11)和(15)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式的方法：：

式中，R_a和R_b各自独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

R⁶各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

在另一方面，本发明提供了式(18)的单体以及使用它们制备式(8)、(12)和(16)的化合物或其药学上可接受的盐和水合物形式、并包括其任何立体异构体的方法：

式中，R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可以被取代；

W代表C＝O、C＝S或任选取代的C₂-C₆亚烷基或C₂-C₆杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C5-C20环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n是0-3；

m是0-4；

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式、它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；限制前提是U不是异丙基；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

在另一方面，本发明提供了式(19)的单体以及使用它们制备式(9)和(13)-(16)的化合物、或其药学上可接受的盐和水合物形式的方法：

式中，R_a和R_b独立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，它们各自可任选地被取代；两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可以被取代；

n是1-3；

m是0-4；

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

在另一方面，本发明提供了式(19A)的单体以及使用它们制备式(13A)-(13D)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物形式、并包括其任何立体异构体形式的方法：

式中，Y各自独立地代表任选取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基，C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO₂R、SO₂NR₂、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR₂、NRSO₂R、CN、C(O)NR₂、C(O)R、COOR、NO₂或卤素，其中R各自独立地是H、C₁-C₈烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是适合烷基的任何其他取代基；

其中同一环上的两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含一个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

m是0-4；

n是0-3；

R¹和R²各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

R_a、R_b R^3A和R^4A各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者

R_a和R_b，或R^3A和R^4A可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，任选地包含一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；

V代表C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20杂芳基烷基，它们各自可以任选地被一些基团取代：-OR⁹、-OC(O)R⁹、-OSO₂R⁹、C＝O、-OC(O)OR⁹、-COOR⁹、-NR⁹₂、叠氮基或卤素，其中R⁹各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

本发明化合物能与TRAIL(TNF-相关凋亡诱导配体)、依托泊苷、包括TRAIL受体抗体或TNF-α在内的TRAIL-相关物质以及抗癌药协同以克服胱冬酶抑制蛋白的凋亡-抑制活性。不局限于理论，据信，本发明的化合物通过结合IAP发挥作用，从而防止IAP结合并抑制胱冬酶。这样可释放胱冬酶从而启动凋亡。因此，本发明的化合物能促进异常抵抗凋亡的、通常为病原细胞的细胞内的凋亡。

例如，本发明的化合物通常在皮摩尔浓度时便可诱导成胶质细胞瘤细胞培养物的凋亡。该化合物为癌症，尤其是那些通过过表达IAP蛋白抵抗程序性细胞死亡的癌症，提供了新的辅助化学疗法。该化合物是稳定的，具有蛋白酶耐性，并能够自由渗入细胞膜。该化合物本身不具有细胞毒性，但认为它们能克服一些病原细胞如癌细胞用来防止凋亡的保护性机制从而发挥作用。

因此，本发明还提供了利用称为SMAC模拟物的促凋亡二聚-样或三聚体-样小分子来增强病原细胞凋亡的方法和组合物。本发明还包括药物组合物，所述组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的至少一种由式(1)-(5)和(7)-(16)中任何一个所示的化合物。本发明还包括药物组合物，所述组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的至少一种式(I)、(IA)、(1A)、(3A)和(13A)-(13D)的化合物。

本发明化合物可用于治疗或改善癌症、炎症或自身免疫疾病。本文提供了使用二聚或三聚的SMAC模拟化合物来治疗或改善癌症、炎症或自身免疫疾病的方法，所述二聚或三聚的SMAC模拟化合物是式(I)、(IA)、(1)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(13)、(13A)和(14)-(16)中任何一个所限定的化合物。在其它实施方式中，本发明提供了使用本发明的二聚和三聚SMAC模拟化合物来促进或诱导凋亡的方法。另一方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含可用于治疗或改善癌症、炎症或自身免疫疾病的二聚或三聚SMAC模拟化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述二聚或三聚的SMAC模拟化合物是式(I)、(IA)、(1)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(13)、(13A)和(14)-(16)中任何一个所限定的化合物。

在一些实施方式中，药物组合物还包含至少一种其他的癌症治疗剂，本发明化合物的SMAC模拟物活性能增效或加强该治疗剂的活性。这种其他癌症治疗剂的例子包括但不限于：抗代谢物(例如阿糖胞苷、氟天冬酰胺(fludaragine)、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲和甲氨蝶呤)，DNA活化剂(例如博来霉素、苯丁酸氮芥、顺铂和环磷酰胺)，嵌入剂(例如阿霉素和米托蒽醌)，蛋白质合成抑制剂(例如L-门冬酰胺酶、放线菌酮和嘌呤霉素)；I类拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱、托泊替康和伊立替康)和II类拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊甙、替尼泊甙、蒽醌、蒽环类抗生素和鬼臼毒素)，微管抑制剂(例如多西他赛、紫杉醇、秋水仙酰胺、秋水仙碱、长春花碱和长春新碱)，激酶抑制剂(例如黄酮吡醇、星形孢菌素和羟基十字孢碱)，影响Hsp90的药物(例如格尔德霉素和格尔德霉素衍生物、根赤壳菌素、嘌呤衍生物以及选择性结合Hsp90的抗体或抗体片段)，和/或放疗。在一些实施方式中，所述其他的癌症治疗剂是TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α或TNF-β。

增强或诱导凋亡的一般方法包括使细胞接触有效量的SMAC模拟物化合物的步骤，之后可任选进行直接、间接或推论性检测所得靶细胞凋亡增加的步骤。还可包括鉴定或诊断需要这种治疗的对象，尤其是具有本文所述SMAC模拟物能够治疗或缓解的症状之一的对象的步骤。

在优选实施方式中，所述细胞在被诊断为需要凋亡促进治疗的个体内处于原位，且所述接触步骤可通过给予该个体含有治疗有效量的所述SMAC模拟物而起效，其中可同时或在之前对所述个体进行治疗新生性疾病的放疗或化疗。在具体实施方式中，所述病原细胞是肿瘤细胞，所述肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤或肉瘤。

在其他实施方式中，所述靶细胞是促炎细胞或被病原感染的组织和/或自身免疫性组织的细胞。许多疾病涉及病原感染，包括类风湿性关节炎、糖尿病、哮喘、狼疮、重症肌无力、格雷夫斯病、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关症状)、盆腔炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、尘肺病、肺气肿、间质性肺纤维化、变应性鼻炎(干草热)、炎性心血管疾病(例如充血性心力衰竭和缺血/再灌注损伤)、动脉粥样硬化(包括冠状动脉疾病)、中风、神经变性疾病、如阿尔茨海默病、多发性硬化和肌萎缩侧索硬化(ALS)、神经炎性疾病、器官移植排斥、自身免疫性血液病、银屑病、硬皮病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、肾小球肾炎、葡萄膜炎和角膜结膜炎。

所述组合物包括在剂型中含有治疗有效量的上述活性的二聚体-样或三聚体-样SMAC模拟物的药物组合物以及药学上可接受的载体。在某些实施方式中，除SMAC模拟物外，这种组合物还含有其他的治疗剂，如抗新生化疗剂。

实施本发明的模式

通过阅读下文中本文所包括的本发明优选实施方式和实施例的详细描述可更好地理解本发明。应理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方式而并不是要进行限制。还应理解，除非另有说明，本文使用的术语被赋予如相关领域已知的常规含义。

文中，除非另有说明，单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代。例如，“一种”二聚体包括一种以上二聚体。

文中，“治疗有效量”是在组织、系统、动物或人体中产生所需治疗效果的量，例如，可由研究人员或临床医生来寻找有效量。此外，术语“治疗有效量”表示，与未接受这种量的相应对象相比，能促进治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的发展速度的任何量。该术语的范围还包括有效增强正常生理功能的量。

文中，“对象”指人或动物对象。在某些优选实施方式，所述对象是人。

文中，“烃基残基”指只含碳和氢的残基，另有说明除外。这种残基可以是脂族或芳族的、直链的、环状的、支链的、饱和或不饱和的、或这些的任意组合。然而，这么称呼时，烃基残基在烃基本身的碳和氢成员之外或作为其替代可含有杂原子。因此，当特别提到含有或任选含有杂原子时，该烃基在烃基残基的“主链”中可含有一个或多个所提及的杂原子，并且，当任选取代时，该烃基残基还可含有一个或多个羰基、氨基、羟基以及如本文进一步描述的其他合适取代基来代替母体烃基残基中的一个或多个氢。

文中，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基，以及这些的组合，当它们未被取代时仅含C和H。例子包括甲基、乙基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基，等等。各此类基团中碳原子的总数有时已在文中描述，例如，当基团含有最多达10个碳原子时可描述为1-10C或C1-C10或C_1-10。当用杂原子(通常是N、O和S)来替代烷基、烯基或炔基的碳原子时，如在杂烷基中，例如，描述基团的数目尽管仍写作例如C1-C6，但代表的是基团中碳原子的数目加上用来代替所述环或链中的碳原子的这种杂原子的数目的总和。

通常，本发明的烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。优选地，它们含有1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。有时，它们含有1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。一个基团可含有一种以上类型的多键，或一个以上的多键；当它们含有至少一个碳-碳双键时，这种基团也包括在术语“烯基”的定义之内，而当它们含有至少一个碳-碳三键时它们也包括在术语“炔基”之内。

烷基、烯基和炔基通常被取代到在化学上有意义的程度。典型的取代基包括，但不限于，卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR和NO₂，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基，且各R被一个或多个选自下组的基团任选取代：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’和NO₂，其中各R’独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基，C2-C8杂酰基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基取代，各取代基可被适合于特定基团的取代基取代。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等的定义类似于相应的烃基(烷基、烯基和炔基)，但‘杂’是指在主链残基内含有一个或多个选自O、S和N的杂原子以及它们的组合的基团；因此相应烷基、烯基或炔基的至少一个碳原子被一个列举的杂原子替代从而形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。优选地，杂烷基、杂烯基和杂炔基各自仅含有1-2个杂原子作为杂烷基主链骨架(即不包括可能存在的取代基)的一部分。

烷基、烯基和炔基杂化形式的典型且优选的大小通常与相应烃基的典型且优选大小是相同的，而杂化形式上可能出现的取代基与上述烃基上出现的取代基也是相同的。当这种基团含有N时，氮原子可作为NH存在，或者如果杂烷基或类似基团被描述成任选取代的时，它也可以被任选取代。当这种基团含有S时，硫原子可任选被氧化成SO或SO₂，另有说明除外。出于化学稳定性的原因，还应理解，除非另有明确说明，这种基团不包含大于两个毗连杂原子作为杂烷基链的一部分，但氧代基可出现在N或S上，如在硝基或磺酰基中。因此，-C(O)NH₂可以是被＝O取代的C2杂烷基；而-SO₂NH-可以是用S取代一个碳、用N取代一个碳、并用两个＝O基团取代S的C2杂亚烷基。

尽管“烷基”在文中包括环烷基和环烷基烷基，术语“环烷基”在文中用来具体描述通过环碳原子相连的碳环非芳香基团，而“环烷基烷基”可用来描述通过烷基连接基连接于主体分子(base molecular)的碳环非芳香基团。类似地，“杂环基”可用来描述含有至少一个杂原子作为环成员并通过环状基团上的环原子(可以是C或N)与分子相连的非芳香环状基团；“杂环基烷基”可用来描述通过烷基连接基与其他分子相连的此类基团。适合于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与上文所述烷基的大小和取代基相同。环烷基烷基或杂环基烷基的大小描述了碳原子总数或者碳原子加上取代烷基、烯基、炔基、环烷基或亚烷基部分中碳原子的杂原子的总数。文中，这些术语还包括含有一个或两个双键的环，只要该环不是芳香性的。文中，环烷基可还包括桥接的碳环环系统，例如金刚烷基环系统。

文中，“酰基”包括在羰基碳原子两个可用价的位置之一上连接有烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的基团，如-C(＝O)R，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基，而杂酰基表示相应的基团，其中至少一个除羰基碳之外的碳原子被选自N、O或S的杂原子取代。因此杂酰基包括，例如，-C(＝O)OR和-C(＝O)NR₂以及-C(＝O)-杂芳基。

酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放化合价(open valence)与它们相连的任何基团或分子结合。通常，它们是C1-C8酰基，其中包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基，以及C2-C8杂酰基，其中包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶酰基(4-pyridinoyl)。包含酰基或杂酰基的烃基、芳基以及这些基团的杂化形式可被本文所述的取代基取代，这些取代基通常是适合于酰基或杂酰基的各相应部分的取代基。

“芳香”部分或“芳基”部分指具有熟知的芳香性特性的单环或稠合双环部分；例子包括苯基和萘基。类似地，“杂芳”和“杂芳基”指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子作为环成员的此类单环或稠合双环的环体系。5-元环以及6-元环中包含杂原子可以有芳香性。

典型的杂芳体系包括：单环C5-C6芳香基团如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基和四唑基环，以及将这些单环基团之一与苯基环或与任何杂芳单环基团稠合以形成C8-C12二环基团从而形成的稠合二环部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基，等等。就环体系的电子排布而言，任何具有芳香性特征的单环或稠环二环体系都包括在本定义内。还包括其中与分子的其他部分直接相连的至少一个环具有芳香性特征、即便该环与非芳香环稠合的二环基团，例如四氢萘基、茚满基，芴基等。通常，环体系含有5-12个环成员原子。优选地，单环杂芳基含有5-6个环成员，二环杂芳基含有8-12个环成员。

芳基和杂芳基部分可被许多取代基任选取代，其中包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基以及这些的杂化形式，各取代基本身可被进一步取代；适合芳基和杂芳基部分的其他取代基包括：卤素、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、C(O)R和NO₂，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C21芳基烷基或C5-C21杂芳基烷基，且各R如以上对烷基所述是任选取代的。

优选地，芳基或杂芳基环上存在的任选取代基包括任选卤代的烷基(C1-C4)、任选卤代的烷氧基(C1-C4)、卤素、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂和NR₂，其中R各自独立地是H或C1-4烷基。

芳基或杂芳基上的取代基当然可被本文所述的基团进一步取代，该基团适合包含取代基的每一种基团类型。因此，例如，芳基烷基取代基在芳基位置上可被本文所述的对芳基的典型取代基任选取代，并且在烷基位置上可被本文所述的对烷基的典型的或合适的取代基进一步取代。

类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指芳香和杂芳环体系，它们通过连接基团如亚烷基，包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的连接基与它们的连接点结合。典型的连接基是C1-C8烷基或其杂化形式。这些连接基还可包括羰基，从而使得它们能够提供诸如酰基或杂酰基部分的取代基。

芳基烷基或杂芳基烷基中的芳基或杂芳基环可被与上述对芳基的取代基相同的取代基任选取代。优选地，芳基烷基包括被上文对芳基定义的基团任选取代的苯基环和C1-C8亚烷基，C1-C8亚烷基可以是未取代的，或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，其中的烷基或杂烷基可任选地环化形成环，如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。

类似地，杂芳基烷基优选包括被上文所述作为芳基典型取代基的基团任选取代的C5-C6单环杂芳基和C1-C8亚烷基，C1-C8亚烷基可以是未取代的，或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，或者它包括任选取代的苯基环或C5-C6单环杂芳基和C1-C8杂亚烷基，C1-C8杂亚烷基可以是未取代的，或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，其中的烷基或杂烷基可任选地环化形成环如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。

当芳基烷基或杂芳基烷基被描述成被任选取代时，取代基可位于基团的烷基或杂烷基部分或者位于芳基或杂芳基部分。任选存在于烷基或杂烷基部分的取代基与上文对烷基中所述的取代基相同；任选存在于芳基或杂芳基部分中的取代基与上文对芳基中所述的取代基是相同的。

本文所用的“芳基烷基”如果未被取代则是烃基，并由环和亚烷基中或类似连接基中的碳原子的总数来描述。因此苄基是C7-芳基烷基，而苯乙基是C8-芳基烷基。

如上所述，“杂芳基烷基”表示包含通过连接基团相连的芳基的部分，其与“芳基烷基”的不同之处在于，芳基部分的至少一个环原子或连接基团中的一个原子是选自N、O或S的杂原子。杂芳基烷基在本文中按照环和连接基中的总原子数来描述，它们包括通过杂烷基连接基连接的芳基；通过烃基连接基如亚烷基连接的杂芳基；和通过杂烷基连接基连接的杂芳基。因此，例如，C7-杂芳基烷基将包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。

本文所用的“亚烷基”指二价烃基；由于是二价的，它可将两个其他基团连接在一起。亚烷基通常指-(CH₂)_n-，其中n是1-14并优选n是1-8，尽管有时特别指出，亚烷基也可被其他基团取代，并可以是其他长度，且开放的化合价不需要位于链的相对端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)₂-也可被称作亚烷基，环状基团如环丙烷-1，1-二基亦是如此。然而，为清楚起见，亚烷基的三原子连接基，例如，指其中用来结合其他基团的可用化合价被三个原子隔开的二价基团如-(CH₂)₃-，即所示长度代表连接附着点的原子的数目而不是烃基的总原子数：因此，-C(Me)₂-将是单原子连接基，这是由于可用化合价仅被一个原子隔开。当亚烷基被取代时，取代基包括如上文所述通常存在于烷基上的那些取代基，因此-C(＝O)-是取代的单碳亚烷基的一个例子。当将其描述为不饱和时，亚烷基可含有一个或多个双键或三键，如果含有至少一个碳碳双键称为亚烯基基团，或者如果含有至少一个碳碳三键则被称为亚炔基基团。

本文所用的“杂亚烷基”的定义类似于相应的亚烷基，但‘杂’表示主链残基中含有一个或多个选自O、S和N以及其组合的杂原子的基团；因此相应亚烷基的至少一个碳原子被一个指定的杂原子替代而形成杂亚烷基。因此，-C(＝O)NH-是取代的二碳杂亚烷基的一个例子，其中N替代一个碳，同时C被＝O基团取代。

本文所用的“亚芳基”指通过键结合于连接点的二价或三价芳族或杂芳环系统。

本文所用的“芳基亚烷基”指通过亚烷基连接基团，包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状的和非环状的连接基结合于连接点的二价或三价芳族和杂芳环系统。在一些实施方式中，亚烷基连接基团不饱和，如果含有至少一个碳碳双键称为芳基亚烯基，如果含有至少一种碳碳三键则被称为芳基亚炔基。通常，亚烷基连接基是C1-C8亚烷基或其杂化形式。这些连接基也可包含羰基，从而使得它们能够提供诸如酰基或杂酰基部分的取代基。例如，芳基亚烷基的例子包括-(CH₂)₂C(O)-Ar-C(O)(CH₂)₂-和-CH₂-Ar-CH₂-。

本文所用的“杂芳基亚烷基”的定义类似于相应的芳基亚烷基，只是亚烷基残基或芳环内包含一个或多个选自O、S和N及其组合的杂原子；因此相应亚烷基的至少一个碳原子或芳环中的一个碳原子被一个指定的杂原子替代而形成杂芳基亚烷基。例如，杂芳基亚烷基的例子包括-(CH₂)₂NHC(O)-Ar-C(O)NH((CH₂)₂-和-CH₂-吡啶基-CH₂-。

通常，包含在取代基中的烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基中任何一个或者这些基团之一的杂化形式中的任何一个本身可被另外的取代基任选取代。如果没有另外描述，这些取代基的性质类似于对初级取代基本身所列举的那些取代基。因此，一个实施方式是，例如，R⁷是烷基，该烷基可任选被对R⁷的实施方式中列出的其余取代基取代，取代要从化学角度有意义并且不能破坏烷基本身的大小限制；例如，对这些实施方式而言，被烷基或被烯基取代的烷基仅简单扩展了碳原子的上限，并不意图被包括。然而，被卤素、芳基、杂芳基、氨基、羟基、烷氧基(C1-C4烷基)、＝O、＝S等取代的烷基将包括在本发明范围之内，且这些取代基的原子数不计入描述被描述的烷基、烯基等基团的原子数内。

当未指定取代基数目时，诸如烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可任选被多个取代基取代，这取决于它们的可用化学价和已知的化学稳定性原则；尤其，这些基团中的任何一个在例如碳原子的任何或所有可用化合价上可被氟原子任选取代。

“杂化形式”在文中指烷基、芳基或酰基等基团的衍生物，其中，指定碳环基团的至少一个碳原子已被选自N、O或S的杂原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的杂化形式分别是杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳基烷基。应理解，除非另有说明，不超过两个N、O或S原子可正常地顺序连接，例外情况是氧基可与N或S结合形成硝基或磺酰基。

“任选取代的”在文中指所述的一个或多个特定基团可以不具有非氢取代基，或者一个或多个基团可具有一个或多个非氢取代基。如果没有特殊说明，可能存在的这种取代基的总数等于所述基团的未取代形式上的H原子的数目。当任选取代基通过双键连接时，如羰基氧(＝O)，该基团占去两个可用的化学价，因此根据可用化学价的数目，可能包括的取代基的总数被减少。

“卤素”在文中包括氟、氯、溴和碘。氟和氯通常是优选的。

“氨基”在文中指NH₂，但当氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”时，该术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立地是H，或是烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或者这些基团之一的杂化形式，且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或者这些基团之一的杂化形式各自被本文所述适合相应基团类型的取代基任选取代。该术语还包括R’和R”连接在一起形成3-8元的环，所述环可以是饱和、不饱和或芳香的，并可含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，并可被所述适合烷基的取代基任选取代，或者，如果NR’R”是芳香基团，则可被所述杂芳基的典型取代基任选取代。

文中，‘氮杂环’基指含有至少一个氮原子作为环原子的杂环基团，其中，该基团通过氮杂环上的氮原子结合于主体分子。这些氮杂环基团通常是3-8元单环或8-12元二环稠环体系。含有四个以上环成员的氮杂环基团可任选包含一个额外的选自N、O或S的杂原子，而具有六个以上环成员的氮杂环基团可任选包含一个或两个额外的选自N、O或S的杂原子。通常，氮杂环基团是非芳香性的，且这种氮杂环基团可任选被适合烷基的取代基取代。氮杂环基团的典型例子包括：吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。在某些实施方式中，氮杂环基团可以是芳香性的，前提是至少一个环氮原子出现在5元环中，因此该氮原子可作为与主体分子的连接点。可以作为氮杂环基团的芳香体系的例子包括：吡咯、咪唑、吡唑、三唑或吲哚。

本发明提供了具有两个或三个在结构上相类似的结合结构域的式(I)和(IA)的二聚体-样和三聚体-样的化合物。在许多实施方式中，各结合结构域包括被至少一个含有芳基的基团-W-X取代的单环或稠合二环的环体系。这些结合结构域通过连接基团相连，尽管类似，但不需要相同。在式(I)的某些实施方式中，各结合结构域是相同的，因此该分子相对于其连接基团是对称的。

式(I)的促凋亡化合物(其中b为0)在文中有时被描述为‘二聚体’。这些‘二聚体’包括由两个相同单体如式(6)、或式(17)、或式(18)、或式(19)的单体形成的对称二聚体，以及不对称二聚体。不对称二聚体可含有两个同一种类的不相同的单体(例如，都为式(6)的化合物)，或者它们可含有选自不同种类的单体，例如，式(6)的单体和式(17)或(18)或(19)的单体。

在其它实施方式中，如果b为1，式(I)的促凋亡化合物在文中有时被称为‘三聚体’。这些‘三聚体’包括由含有三个相同单体如式(6)、或式(17)、或式(18)、或式(19)的单体形成的对称三聚体，以及不对称三聚体。不对称三聚体可含有三个同一种类的不相同的单体(例如，都为式(6)的化合物)，或者它们可含有选自一种、两种或三种不同种类的单体，例如，一个或两个式(6)的单体和一个或多个式(17)或(18)或(19)的单体。

在式(I)的化合物中，b为0时，两个或三个包含酰胺的结合结构域D、D’和D”通过Q-L-Q’表示的连接基连接在一起，b为1时则通过Q-L(-Q”)-Q”连接：

如本文在具体实施方式中的进一步描述，这种连接可包括许多替换形式，这些替换形式包括可被取代的并且可以是饱和或不饱和的链；所述连接还可包括环状或非环状特征的组合。在常见的实施方式中，L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地含有1-8个选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子。

在式(I)的化合物中，各Q、Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键。

各包含酰胺的结合结构域D、D’和D”如果存在，独立地选自下组：

式中，R_a、R_b、R¹、Z、Y、W、X、n、m和R⁶分别如本文所定义；

限制前提是：如果b是0，D和D’不都是下式

在式(I)的一些实施方式中，如果b是0，D和D’不都是下式

在式(I)的化合物中，b为0时，酰胺结合结构域D和D’可以相同或不同。在某些实施方式中，它们不同，意味着其主链结构是不同的。在式(I)的其它实施方式中，酰胺结合结构域D和D’相同，意味着其主链结构相同，虽然它们可以被不同基团取代。在其他实施方式中，酰胺结合结构域D和D’完全相同，包含相同的主链结构并具有相同的取代基。

在式(I)的优选实施方式中，b为0时，D和D’均为下式：

在式(I)的化合物中，b为1时，酰胺结合结构域D、D’和D”可以相同或不同。在某些实施方式中，它们不同，意味着一个或多个D、D’和D”的主链结构不同。在式(I)的其它实施方式中，b为1时，酰胺结合结构域D、D’和D”相同，意味着其主链结构相同，虽然它们可以被不同基团取代。在其他实施方式中，酰胺结合结构域D、D’和D”可包含相同的主链结构并具有相同的取代基。

在式(I)的一些实施方式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基。R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基和n如果存在，各自独立地是0-3。在优选实施方式中，各R¹是H，n是1。

式(I)的化合物中Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基。在常见的实施方式中，各Z代表1-氨基烷基取代基。在某些优选的实施方式中，Z代表式-CH(R³)NR⁴₂的基团，其中R³和R⁴如本文进一步所述。在更优选的实施方式中，R³和R⁴各自独立地选自H或C1-C4烷基。在尤其优选的实施方式中，一个R⁴是H而另一个是甲基。

如果存在，式(I)化合物中的Y各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代。m如果存在，各自独立地是0-4；在许多实施方式中，m是0或1，各Y如果存在则相同。

在式(I)的化合物中，各W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基。在某些优选的实施方式中，W包括酰胺部分。各X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环。在具体实施方式中，X代表苯基环，或者连接于W的相同原子的两个苯基环，或四氢萘基或茚满基环系统，它们各自可任选地被取代。

在式(I)的化合物中，各R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子。在某些实施方式中，各R⁶独立地代表H、甲基或任选取代的苄基、苯乙基、二苯基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基。在具体实施方式中，一个R⁶是H而另一个代表通过饱和环上的开放化合价连接于氮原子的任选取代的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

本文式(I)中所述的这些相同基团也适用于式(IA)的化合物。

在式(1)的化合物中，两个含酰胺的结构域通过-Q-L-Q’-表示的连接基连接在一起。这种连接可包括许多替换形式，这些替换形式包括可被任选取代的和/或不饱和的链；所述连接还可包括环状或非环状特征的组合。

在式(1)的许多实施方式中，L代表C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子。在式(1)的化合物中，L代表Q和Q’之间的连接基，沿Q和Q’之间的最短路径(以原子数计算)计数时长度为1-18个原子。L可以如本文所述任选地被适合其结构的取代基所取代。

在一些实施方式中，L是任选取代的和/或不饱和的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基。例如，L可代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在常见的实施方式中，L被一个或多个羰基取代基(＝O)取代，形成包含一个或多个酰基的连接基。

在某些实施方式中，L关于中心原子对称(如果连接两个可用化合价的链的长度为奇数原子)或者关于中央的键对称(如果连接两个可用化合价的链的长度为偶数原子)。在一些实施方式中，沿Q和Q’之间的最短路径计算，L的长度为2-8个原子。在某些实施方式中，L也可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，当不包含二硫键。

在式(1)的化合物中，L可被包括环的取代基取代，可包含一个或多个环作为将Q和Q’连接在一起的连接键的一部分。当L包含至少一个环，且该环是连接Q和Q’的最短途径(以原子计)的一部分或与之稠合时，式(1)中的Q和/或Q’可以是键以及本文为Q和Q’描述的任何其他结构。当L包含环时，该环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且可被进一步取代。这种环在这里可选地被称为碳环、杂环、芳环或杂芳环，它们各自可任选地被取代。

这种环可在任何环位置上与Q和/或Q’相连(或者，当Q和/或Q’代表键时，该环可通过键Q或Q’直接与Q或Q’所连接的碳原子相连)，并且它可以直接相连或通过任选取代的间隔亚烷基或杂亚烷基相连，只要Q和Q’之间的最短路径(以原子计)为1-18个原子，优选2-8个原子。例如，L可以是1，3-二取代的芳基或杂芳基连接基，或丁-1，4-二烯基连接基。

通常，构成L的一部分的环被羧基取代，羧基形成与Q或Q’的连接点，从而通过Q/Q’和L之间的键形成酯或酰胺连接键。

在优选实施方式中，L包含任选取代的5-或6元芳环或杂芳环。在具体实施方式中，L包含至少一个任选取代的苯基、吡唑或三唑环。

在一些实施方式中，L包含任选取代的苯基或吡啶基环，该环可被基团Q和Q’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，Q和Q’可与该环直接结合或者可被L所包含的一个或多个原子隔开。在其它实施方式中，L包含任选取代的吡嗪基、三嗪基、吡唑基或噻吩(thiophenyl)环，它们各自可任选地被取代。在其他实施方式中，L包含至少一个任选取代的三唑环，作为Q和Q’之间的连接基的一部分。

构成连接基L的一部分的环可以任选地被取代，取代程度使其具有化学涵义。环上存在的构成L的一部分的优选的任选取代基包括：烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF₃、-OCF₃、卤素、-OH、-NO₂、-CN或NR₂，其中R独立地是H或C1-C4烷基。

在式(1)的某些实施方式中，L包含Q和Q’所连接的任选取代的亚芳基或芳基亚烷基、或其中之一的杂化形式。例如，L可以是-CH₂-Ar-CH₂-、-C(O)-Ar-C(O)-、-SO₂-Ar-SO₂-、-C(O)-Ar-或-Ar-，其中Ar代表任选取代的5-或6元芳环或杂芳环。在一些实施方式中，L包含苯基环，该环可被基团Q和Q’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，Q和Q’可与该环直接结合或者可被L所包含的一个或多个原子隔开。在其它实施方式中，L包含任选取代的5-或6元杂芳环，可包含1-4个选自N、O和S的杂原子作为环原子。在其他实施方式中，L包含任选取代的C3-C10亚环烷基环。

在某些实施方式中，L包含一个或多个三唑环，该环通过键Q和/或Q’直接连接于氮杂环核心或者通过亚烷基或杂亚烷基连接基连接。在具体实施方式中，L包含两个三唑环，各自通过键Q和Q’直接连接于氮杂环核心，其中所述两个三唑环被任选取代的、饱和或不饱和的亚烷基或杂亚烷基，或者被亚芳基部分所分隔。

在式(1)的某些实施方式中，-Q-L-Q’-代表选自下组的结构：

式中，q各自独立地是0-8，各芳环、杂芳环和杂环任选地被取代。在某些实施方式中，构成L的一部分的环被一个或多个选自下组的取代基取代：-OH、-OMe、卤素、NO₂或NH₂。

在具体实施方式中，-Q-L-Q’-代表以下结构：

式中，R是-OH、-OMe、卤素、NO₂或NH₂。在某些优选的实施方式中，R是OH、OMe或NH₂。

在其他优选的实施方式中，-Q-L-Q’-代表以下结构：

在其它实施方式中，-Q-L-Q’-代表选自下组的结构：

在另一些实施方式中，-Q-L-Q’-代表选自下组的结构：

式中，q各自独立地是0-8，各芳基或杂芳基环和亚烷基任选地被取代。

在其它实施方式中，L包含任选取代的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基，这些基团可以是饱和或不饱和的。例如，L可以是-(CH₂)_q-，其中q是1-8，可任选地被适合烷基的基团取代。在某些实施方式中，亚烷基链被一个或两个羰基氧(＝O)取代。如果L不饱和，有时是C1-C14亚烯基或C1-C14亚炔基连接基。例如，L可以是亚1，4-丁基-2-烯基(-CH₂-CH＝CH-CH₂-)；亚1，10-癸-4，6-二炔基(-(CH₂)₃C≡C-C≡C(CH₂)₃-；亚1，7-庚-1，3-二炔基(-C≡C-C≡C(CH₂)₃-；或这些基团任选取代的形式。L也可包含一个或多个杂原子，例如可以是-CH₂-O-CH₂-或-(CH₂)₂NHC(O)ArC(O)NH(CH₂)₂-或这些基团的取代形式。

在一些实施方式中，-Q-L-Q’-代表选自下组的结构：

式中，q各自独立地是0-8，各亚烷基可任选地被取代。

式(1)的化合物中对L所述的相同基团也适用于式(I)、(IA)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(16)、(3A)和(13A)的化合物中的L。

在式(1)的化合物中，Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或C1-C4烷基。在一些实施方式中，Q和Q’是相同的。在具体实施方式中，各Q和Q’是-NH-。在其它实施方式中，当L包含环时，Q和Q’各自独立地代表键。在具体实施方式中，当L包含至少一个三唑环时，Q和Q’各自独立地代表键。

式(1)的化合物中对Q和Q’所述的相同基团也适用于式(2)-(5)、(9)和(13)的化合物中的Q，Q’和Q”(如果存在)和式(7)-(8)和(14)-(16)的化合物中的Q。

在式(1)的化合物中，n和n’独立地是0-3，在一些实施方式中，n和n’是相同的。在某些实施方式中，n和n’各自选自1或2，可以相同或不同；在具体实施方式中，n和n’都是1。

在式(1)的化合物中，(Y)_m和(Y’)_m’各自代表含氮环上任选存在的一个或多个取代基，m和m’各自是0-4。在式(1)的化合物中，含氮环各自可被不同基团取代。Y和Y’各自独立地是选自本文所述适合烷基的取代基。例如，Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基。在某些实施方式中，单个含氮环上的两个Y或Y”基团可环化形成具有3-6个环原子的饱和、不饱和或芳环，所述环任选地包含一个杂原子(N，O或S)作为环原子，所述环可任选地被本文所述合适的取代基取代。

在式(1)的某些实施方式中，m和m’是相同的。在许多实施方式中，m和m’各自是0或1。具体实施方式包括m＝m’＝1和m＝m’＝0。在一些实施方式中，如果m和m’是1，各Y和Y’是相同的。

式(1)的化合物中对Y和Y’所述的基团也适用于式(1A)、(3A)、(2)-(9)、(12)-(13)、(15)-(16)和(18)-(19)的化合物中的Y、Y’和Y”(如果存在)。在该化合物中，m，m’和m”各自为0-4(如果存在)。

在式(1)的化合物中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基。在一些实施方式中，R_a和R_b之一是H而另一个是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，R_a’和R_b’之一是H而另一个是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在其它实施方式中，R_a’和R_b’之一是H而另一个是环己基或任选取代的苯基。

式(1)的化合物中，R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；在优选实施方式中，R¹和R¹’是H。

式(1)化合物中的Z和Z’各自独立地是任选取代的C1-C6氨基烷基。该基团可以是被至少一个胺基团取代并且任选地被一个或多个适合烷基的其他取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，Z和Z’可以是1-氨基烷基如1-氨基甲基或1-氨基乙基或1-氨基丙基，其中所述胺基团被一个或两个任选取代的C1-C8烷基取代，也可被C1-C8酰基或杂酰基取代。在常见的实施方式中，Z和Z’各自是1-氨基丙基或1-氨基乙基或氨基甲基或1-甲基氨基丙基或1-甲基氨基乙基或甲基氨基甲基。或者，Z或Z’可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在某些实施方式中，Z和Z’是相同的。如果Z或Z’具有与它所连接的羰基相邻的手性中心，该手性中心可具有(R)或(S)构型。在具体的实施方式中，有时优选是(S)绝对构型。在具体实施方式中，Z是式-CH(R³)NR⁴₂的基团，如本文进一步所述。

式(1)的化合物中对Z和Z’所述的相同基团也适用于式(1A)、(2)-(3)和(6)-(17)的化合物中的Z、Z’和Z”(如果存在)。

在式(1)的化合物中，连接X或X’的W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基连接基。式(1)中W和W’各自独立进行选择，所以它们可以相同或不同。在一些实施方式中，W和W’相同；在许多实施方式中，各W和W’被＝O取代。在某些实施方式中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)p-，其中p是0-2，R各自独立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。

式(1)的化合物中X和X’各自代表C5-C20环系统，所述环系统包含至少一个芳基或杂芳基和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子，可以是单独一个5-15元环状基团或者可以是两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团。这些环基团各自可以是单环、稠合环系统、或连接的环如联芳基。任选地，各X和X’可被取代并且可包含最多4个选自O、N和S的杂原子。因此，例如，各X和X’可包含芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可以是单环或双环，只要双环基团中至少一个环是芳香性的，或者可代表两个5-10元环状基团，前提是其中至少一个环包含芳基或杂芳基环。

在具体实施方式中，X和X’各自独立地包括任选取代的苯基环；或者W或W’的一个原子上的两个苯基环，可以在一个或两个苯基环上进行取代；或者X和X’各自独立地包含具有两个芳环或具有稠合于5-6元芳环的饱和5-6元环的稠合环系统，所述环各自可以在一个或两个环上进行取代。X和X’独立进行选择，可相同或不同。在具体实施方式中，X和X’有时是相同的。

当X和/或X’包含与5或6元芳环稠合的5或6元饱和环时，在一些实施方式中，X通过饱和环中的原子连接于W。在具体实施方式中，X和X’各自独立地是通过四氢萘基、茚满基或芴基环系统的饱和环上的开放化合价连接于W或W’的氮的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。在某些实施方式中，X包含一个或两个芳环，优选一个或两个苯基环；芳环各自通过W的末端碳原子连接于W。例如，在一些实施方式中，-W-X包括芳基烷基，如苄基、1-苯基乙基或二苯基甲基。

这些实施方式的任一个中的芳基或杂芳基环可任选地被取代。构成X或X’的一部分的芳基或杂芳基环上优选的取代基(如果存在)包括：C1-C4烷基、C1-4杂烷基、C1-C4烯基、C1-4杂烯基、C1-C4炔基、C1-4杂炔基、OR、NR₂、SR、S(O)R、SO₂R、C(O)R、C5-12芳基、C5-12杂芳基、C5-12芳基烷基、C5-12杂芳基烷基和卤素，其中R各自独立地是H、或C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C12芳基烷基或C5-C12杂芳基烷基，各自可被适合其结构的基团进一步取代；其中任何烷基或芳基烷基取代基可任选地在烷基部分上氟化。构成X的一部分的芳基或杂芳基环上更优选的取代基(如果存在)包括：C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF₃、OCF₃、卤素、NO₂、CN和NR₂，其中R各自独立地是H或C1-4烷基。

在本发明化合物具体的实施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NR(CHR)_pX或-C(O)NR(CHR)_pX’的基团，其中各p是0-2，各R独立地是H或C1-C8烷基。在某些实施方式中，p是0或1，各R可以是H或甲基。在一些实施方式中，-W-X和W’-X’相同，但它们也可以不同。在优选实施方式中，X和X’各自独立地包含一个或两个苯基，或者包括通过四氢萘基、茚满基或芴基环的饱和环上的开放化合价连接于W的氮原子的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

在本发明化合物具体的实施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NH(CHR)Ph’的基团，其中R是H或Me，Ph’是任选取代的苯基。在其他优选的实施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NHCH(Ph’)₂的基团，其中Ph’是任选取代的苯基。在其他优选的实施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NH-Ar’的基团，其中Ar’代表四氢萘基环系统，优选通过饱和环中的原子之一连接于酰胺氮原子。

式(1)的化合物中对W、W’、X和X’所述的相同基团也适用于式(1A)、(2)-(9)、(12)、(16)和(18)的化合物中的W、W’、W”、X、X’和X”(如果存在)。

式(1)的化合物中所述的相同基团也适用于式(I)、(IA)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(16)、(3A)和(13A)的化合物。

在式(2)的化合物中，三个含酰胺的区域通过Q-L(-Q”)-Q’表示的连接基连接在一起，其中L的定义如式(1)的化合物中所述。在许多实施方式中，L包括C5-C12亚芳基或C5-C21芳基亚烷基基团、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在优选实施方式中，L包括三取代的5-或6元芳基或杂芳基环。在具体实施方式中，Q-L(-Q”)-Q’代表选自下组的结构：

式中，q各自独立地是0-8，各苯基环任选地被1-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF₃和卤素的基团取代。

在式(2)的化合物中，Q、Q’和Q”各自独立地代表-O-或NR²-，其中R²各自独立地是H或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，所述基团可以被任选地取代。在一些实施方式中，当L包含环时，Q、Q’和Q”各自独立地可以是键。在某些实施方式中，Q、Q’和Q”是相同的。在具体实施方式中，各Q、Q’和Q”是-NH-。在其他具体的实施方式中，Q、Q’和Q”各自代表键。在具体实施方式中，当L包含一个或多个三唑环时，各Q、Q”和Q’是键。

在式(2)的化合物中，n、n’和n”独立地是0-3，在一些实施方式中，n、n’和n”相同。在具体实施方式中，各n、n’和n”是1。

在式(2)的化合物中，(Y)_m、(Y’)_m’和(Y”)_m”如果存在，定义如上文式(1)的化合物所述。各m、m’和m”如果存在，可以是0-4。在式(2)的一些实施方式中，各m、m’和m”相同。在某些实施方式中，各m、m’和m”是0。如果m、m’或m”中的任一个不是0，Y、Y’和Y”存在时，各自独立地代表选自上文所述适合烷基的取代基。

在式(2)的化合物中，R_a、R_a’、R_a”、R_b’、R_b和R_b”独立地是H或C1-C8烷基，所述基团可任选地被取代。在一些实施方式中，R_a、R_a’和R_a”是H，R_b、R_b’和R_b”是C1-C8烷基。R¹、R¹’和R¹”各自独立地选自H和C1-C8烷基；在优选实施方式中，各R¹、R¹’和R¹”是H。

式(2)的化合物中Z、Z’和Z”各自独立地是任选取代的(C1-C6)氨基烷基，如式(1)部分所述。在一些实施方式中，Z、Z’和Z”可以是1-氨基烷基，例如上文式(1)所述的基团。在常见的实施方式中，Z、Z’和Z”各自是1-氨基丙基或1-氨基乙基或氨基甲基或1-甲基氨基丙基或1-甲基氨基乙基或甲基氨基甲基。或者，各Z、Z’和Z”可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在某些实施方式中，Z、Z’和Z”相同。如果Z、Z’或Z”具有与其连接的羰基相邻的手性中心，该手性中心可具有(R)或(S)构型。在具体的实施方式中，有时优选是(S)构型。

在式(2)的化合物中，W、W’和W”各自独立地代表连接X、X’或X”的任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基连接基。在一些实施方式中，W、W’和W”是相同的；在许多实施方式中，W、W’和W”被C＝O取代。在某些实施方式中，W、W’和W”各自表示为-C(O)NR(CHR)p-，其中p各自是0-2，R各自独立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。

式(2)的化合物中，X、X’和X”各自代表代表任选取代的C5-C20环系统，所述环系统包含至少一个芳基或杂芳基并具有最多4个选自O、N和S的杂原子作为环原子，如式(1)中X和X’的基团所述。在优选实施方式中，X、X’和X”各自包含任选取代的苯基环；或者在W、W’或W”的一个原子上的两个苯基环，它们各自可任选地被取代；或者X、X’和X”各自包括四氢萘基、茚满基或芴基，这些基团各自在一个环或两个环上任选地被取代。

如果X、X’或X”包含与5或6元芳环稠合的5或6元饱和环，在一些实施方式中，X、X’或X”各自通过饱和环中的原子连接于W、W’或W”。在这些实施方式的任一个中，芳基或杂芳基环可任选地被式(1)化合物中X或X’的一部分的芳环上存在的优选取代基中所述的基团所取代。在一些实施方式中，构成X、X’或X”的一部分的芳基或杂芳基环上的取代基包括：甲基、甲氧基、三氟甲基和卤素。式(2)中的X、X’和X”可相同或不同；在一些实施方式中，它们可以相同。

在式(2)的一些实施方式中，-W-X、-W’-X’和-W”-X”各自代表式-C(O)NR(CHR)_pX的基团，其中p是0-2，X代表一个或两个苯基、四氢萘基、茚满基或芴基，它们各自可任选地被取代和R独立地是H或C1-C8烷基。在某些实施方式中，q是0或1，各R可以是H或甲基。在具体实施方式中，各-W-X、W’-X’和-W”-X”相同，代表式-C(O)NR(CHR)_pX的基团，其中p是0，X是四氢萘基，各R是H。

式(3A)的化合物包含两个或三个具有相同通式但立体化学不同的氨基酸-衍生的结合结构域。在式(3A)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X、Y和Z如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(3A)的化合物中，R_a是H，R_b是R⁵，其中R⁵是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代。在式(3A)优选的实施方式中，p是2。在许多实施方式中，式(3A)化合物中的L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基或C1-C14亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在式(3A)的其它实施方式中，L代表C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

式(3)的化合物包含两个或三个具有相同通式但立体化学不同的氨基酸衍生的结合结构域。式(3)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X、Y和Z如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(3)的优选实施方式中，p是2。在许多实施方式中，式(3)-(5)的化合物中的L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基或C1-C14亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在式(3)-(5)的其它实施方式中，L代表C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

式(4)的化合物包含两个或三个具有相同通式和立体化学的氨基酸衍生的结合结构域。式(4)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X和Y如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(4)的优选实施方式中，p是2。

式(5)的化合物包含两个具有相同通式和相反的立体化学的氨基酸衍生的结合结构域。式(5)的化合物中，m、Q、L、W、X和Y如式(1)和/或(2)的化合物中所述。

式(3)-(5)的化合物中，R⁵是H或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代。在某些实施方式中，R⁵选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙炔-3-基、环己基或苯基。

式(3)-(5)的化合物中，m是0-4。通常，m是0或1，如果m是1，Y常常是＝O、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在优选实施方式中，Q是-NH-或键。

在式(3)-(5)的许多实施方式中，W是酰胺连接基。在某些实施方式中，-W-X代表-C(O)NR(CHR)_pX，其中p是0、1或2，各R是H或C1-C4烷基。在具体实施方式中，-X代表任选取代的苯基环，或连接于W的同一原子的两个苯基环，它们各自可任选地被取代，或者是通过四氢萘基、茚满基或芴基环系统的饱和环上的开放化合价连接于W的氮原子的四氢萘基、茚满基或芴基。

式(4)或(5)中的R³可以是H或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，如果R⁴不是H，R³可任选地与基团R⁴环化。在某些优选的实施方式中，R³是H或C1-C4烷基如甲基、乙基或丙基。

式(4)或(5)中的R⁴各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基。如果一个氮原子上存在两个不是H的R⁴基团，它们可任选地环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-2个额外的选自N、O和S的杂原子，如本文进一步所述。在某些优选的实施方式中，R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基，如甲基、乙基或丙基。

在另一方面，本发明涉及可用于制备本发明的二聚体和三聚体的式(II)的单体。合适的单体容易共价连接于相同或不同的第二或第三单体分子以形成上文所述的二聚体、三聚体、二聚体-样或三聚样SMAC模拟化合物。因此，本发明所涵盖的化合物包括二聚体、三聚体、二聚体样和三聚体样分子以及可用于合成这种二聚和三聚化合物的单体中间体。还提供了从单体中间体合成这种二聚体、三聚体、二聚体样和三聚体样分子的方法。

本发明提供了式(II)的单体

D-U  (II)

式中，D选自下组

式中，R_a、R_b、R¹、Y、W、X、n、m和R⁶各自的定义如本文式(I)的化合物中所述，Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

式(II)的化合物中的U优选包括至少一个可用于将单体直接连接到另一个单体的官能团，或者是能够与用于将两个或多个单体连接的其他分子发生反应的官能团，各自具有可采用常规转化反应连接在一起的基团U。式(II)的单体可直接连接在一起或通过与构成连接基L的一部分的其他部分反应而连接在一起。

因此，U代表能够与另一个分子发生化学反应的至少一个官能团。例如，U可代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素等，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。或者，U可以是任选取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C20芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式。

在一些实施方式中，U代表被卤素、叠氮、-COOH、-NH₂、-OH或-OSO₂R取代的C1-C8烷基或C5-C12芳基，其中R是C1-C4烷基、CF₃或任选取代的苯基；在其它实施方式中，U包含末端烯烃或末端炔烃。在某些优选的实施方式中，U是-NH₂、叠氮、-CH₂C≡CH、-NH(CH₂)_rC≡CH或NHC(O)(CH₂)_rC≡CH(其中r是1-2)、-CH(R)OCH₂C≡CH(其中R是H或甲基)，或者U是(CH₂)_tAr，其中t是0或1，Ar代表被卤素、-OH或-OTf取代的苯基环。

可采用本领域公知的将含有官能团U的单体相互连接的条件使这些单体发生化学反应。包括下面的例子仅仅是为了阐述的目的，不是为了代表或限制权利要求书所述本发明的范围。本领域技术人员将理解，许多化学反应都适合提供本发明的化合物。

在一些实施方式中，发生二聚或三聚的单体包含不同的官能团U。在其它实施方式中，发生二聚或三聚的单体中的官能团U是相同的。

如果官能团U是不同的，有时它们代表U包括伯胺或仲胺的单体，和含有羧酸或酰卤的单体，发生酰化或酰胺偶联反应而形成酰胺连接的二聚体。在其它实施方式中，含叠氮的单体可与其中U包括炔烃的单体发生环加成反应而形成二聚体，其中连接基包括三唑环。

在某些实施方式中，官能团U是相同的。例如，两个式(II)的含胺单体可与二酸发生反应，所述二酸可任选地被活化形成二酰卤、混合酸酐、活化酯、双磺酰卤等的形式，以提供其中L包括双酰胺或双磺酰胺连接键的二聚体。在其它实施方式中，三个含胺单体可与三酸、三酰卤或三磺酰卤反应形成三聚化合物。在其它实施方式中，两个含末端炔烃的单体可发生铜催化的交联反应以形成含有双乙炔部分的连接基，或者两个含有末端烯烃的单体可通过烯烃易位反应发生二聚化。在其他实施方式中，两个含叠氮的单体可与含双乙炔的分子发生反应以形成其中连接基包括两个三唑环的二聚体。在其他实施方式中，两个含末端炔烃的单体可与含有双叠氮的第三个分子反应以形成其中连接基包含两个三唑环的二聚体。

式(6)和(17)-(19)和(19A)的化合物代表用于制备二聚体、三聚体、二聚体样或三聚体样化合物的式(II)的单体的具体实施方式。

式(6)的化合物中U代表至少一个诸如以下的官能团：-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素等，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在其它实施方式中，U可以是任选取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C20芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式。在优选的实施方式中，U是-NH₂、叠氮或-NH(CH₂)_rC≡CH或NHC(O)(CH₂)_rC≡CH，其中r是1-2。

式(6)的单体可直接连接在一起或通过构成连接基L一部分的其他部分连接在一起。在常见的实施方式中，连接基包括一个或多个羧酸酯基团，这样通过键Q-L和/或Q’-L形成酯键或酰胺键。

在式(6)的化合物中，n、m、R_a、R_b、R¹、W、X、Y和Z的定义如式(1)-(5)和(3A)中任一化合物所述。在式(6)的许多实施方式中，Z代表受保护的胺。本领域技术人员将理解，合适的胺保护基团可以根据具体单体上存在的官能性而变化。适当保护的胺可包括例如：氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基-羰基)、羧酰胺(例如甲酰基、酰基或三氟乙酰基)、磺酰胺、酞酰亚胺、希夫碱衍生物等。

两个单体可通过与含有至少两个反应中心的第三分子反应而连接在一起，例如两个含胺单体与羰基二咪唑反应形成含脲的连接键；两个含胺单体与二酸或二酰卤反应形成含双酰胺的连接键；两个含胺单体与双磺酰卤反应形成双磺酰胺连接键；或者两个含叠氮基的单体与双乙炔化合物反应形成二聚体，其中Q和Q’代表键，L包含两个三唑环。

或者，三个单体可通过含有至少三个反应中心的第四分子反应以形成三聚体或三聚体样分子。例如，三个含胺单体与例如1，3，5-三羧基苯或其活化形式反应，可用于形成三聚分子，其中各结合结构域通过酰胺键连接到1，3，5-三羧基苯连接基。

如果需要式(1)的不对称二聚体，可将具有互补官能团的两个单体组合。例如，含叠氮的单体与含炔烃的单体环加成可用于提供连接基包括三唑环的二聚体。

式(7)-(19)的化合物中，m、m’、n、n’R_a、R_a’、R_b、R_b、R¹、R¹’、W、W’、X、X’Y、Z和Z’如果存在的，各自如式(1)-(5)的化合物部分所述。在许多实施方式中，如果存在，n是1，m是0或1。如果m是1，Y常常是＝O。在优选实施方式中，R¹和R¹’是H。

式(19A)的化合物中，m、m’、n、n’R_a、R_a’、R_b、R_b、R¹、R¹’、W、W’、X、X’Y、Z和Z’如果存在，各自如式(1)-(5)的化合物部分所述。在许多实施方式中，如果存在，n是1，m是0或1。如果m是1，Y常常是＝O。在优选实施方式中，R¹和R¹’是H。

在式(7)-(9)、(12)和(16)的某些实施方式中，-W-和/或-W’-如果存在，代表式-C(O)NR(CHR)_p-的基团，其中p各自是0-2，R各自独立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。在某些实施方式中，p是0或1，各R可以是H或甲基。在一些实施方式中，-W-X和-W’-X’相同。在优选实施方式中，X和X’各自独立地是一个或两个苯基，它们各自可任选地被取代，或者是通过四氢萘基、茚满基或芴基环系统的饱和环上的开放化合价连接于W或W’的氮原子的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

式(7)、(10)-(11)、(15)和(17)的化合物中，如果存在，R⁶和/或R⁶’各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子。在优选实施方式中，R⁶和R⁶’之一是H而另一个是通过饱和环上的开放化合价连接氮原子的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

式(7)-(16)的化合物中，L代表C1-C14亚烷基、C5-C20亚芳基或C5-C20芳基亚烷基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代，其中亚烷基部分可以是饱和或不饱和的。L可任选地被适合其性质的取代基取代，可包括环状和非环状特征的组合。在一些实施方式中，L包括至少一个环，所述环是连接基的一部分或稠合于连接基形成任意两个Q和/或Q’之间的最短路径。所述环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-3选自N、O和S的杂原子。在某些实施方式中，L关于中心原子对称(如果连接两个可用化合价的链的长度为奇数原子)或者关于中央的键对称(如果连接两个可用化合价的链的长度为偶数原子)。通常，沿Q和Q’之间的最短路径计算，L长度为3-6个原子。L也可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，但不包含二硫键。相同的基团适用于式(13A)的化合物。

式(7)和(8)的化合物中，Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8或任选取代的C1-C8杂烷基；和Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。在某些实施方式中，当L包含环时，Q和/或Q’可以独立地是键。

在式(7)和(8)的一些实施方式中，当L包含三唑环时，Q是键。在其它实施方式中，Q是-NH-，L代表任选取代的C1-C8亚烷基连接基，可以是饱和或不饱和的。在某些实施方式中，Q’是-CH₂-，L代表任选取代的C2-C8亚烷基连接基，可以是饱和或不饱和的。在其他实施方式中，当L包含芳环时，Q’是键。

在式(7)和(8)的某些实施方式中，L代表任选取代的C2-C8亚炔基连接基。例如，L可以是任选取代的双乙炔属连接基，如-(CH₂)_q-C≡C-C≡C-(CH₂)_q-或-C≡C-C≡C-(CH₂)_qC(O)-(其中q是0-5)，或芳基炔基连接基，如-Ph-C≡C-(CH₂)_q-(其中q是0-5)。在其它实施方式中，L包括三唑环。

式(9)的化合物中，Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键。在某些实施方式中，当L包括三唑环时，Q代表键。

在式(10)的化合物中，Q和Q’各自独立地代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。在某些实施方式中，当L包括环时Q和/或Q’独立地是键。在一些实施方式中，Q和Q’是-CH₂-，L是C5-C12亚芳基或C5-C20芳基亚烷基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在式(10)的某些实施方式中，Q和/或Q’代表-CH₂-，L代表任选取代C1-C8亚烷基或C1-C8杂亚烷基连接基，可以是饱和或不饱和的。在其它实施方式中，当L包含芳环时，Q和/或Q’代表键。在其他实施方式中，Q和/或Q’代表-(CH₂)₄NH-，L包括一个或多个酰胺基团。

式(10)的化合物中，R⁶和/或R⁶’各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子。在优选实施方式中，R⁶和R⁶’之一是H而另一个是通过饱和环的开放化合价连接于氮原子的四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

式(11)的化合物中，p是2或3，Q、L和R⁶如式(10)的化合物中所述。在一些实施方式中，p是3，L包括三取代的苯基环。

式(12)的化合物中，Q代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。在某些实施方式中，当L包括环时Q独立地是键。在优选实施方式中，Q是-(CH₂)₄NH-，L包括三取代的苯基环。

式(13)的化合物中，Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键。在某些实施方式中，Q和Q’相同。在优选实施方式中，Q和Q’各自代表-NH-或-N(Me)-，其中L包括一个或多个三唑环。相同的基团适用于式(13A)的化合物。

式(14)的化合物中，p是2或3。在某些实施方式中，R⁵是C1-C8烷基或C1-C8杂烷基。在优选实施方式中，R⁵是叔丁基。在式(14)的一些实施方式中，L任选地被取代和/或是不饱和的C1-C14亚烷基或C5-C20芳基亚烷基连接基、或其中之一的杂化形式。在某些实施方式中，L包括一个或多个三唑环。在一些实施方式中，Q是-NR²-，其中R²是H或甲基。

在式(13A)的化合物中，两个含酰胺的结合结构域通过Q-L-Q’所示连接键连接在一起。如具体实施方式中进一步所述，该连接键可包括许多替代形式，所述替代形式包括被取代的链并且可以饱和或不饱和；它也可包括环状和非环状特征的组合。

在式(13A)的一些实施方式中，L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子。

在某些实施方式中，L是C1-C12亚烷基、C3-C12亚环烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在常见的实施方式中，L是任选取代的非环状C1-C12亚烷基，可以是饱和或不饱和的(即，亚烯基或亚炔基)。

在某些实施方式中，所述亚烷基连接基优选是不饱和的，并可以是亚炔基连接基。在一些实施方式中，L是对称的，沿Q和Q’之间最短路径(以原子数计)计数，通常L的长度为6-10个原子。在某些实施方式中，L也可包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，但不包括二硫键。

L可以被包括环的取代基取代，可包括一个或多个环作为将Q和Q’连接在一起的连接键的一部分。如果L包括至少一个环，所述环是连接Q和Q’的最短路径(以原子数计)的一部分或与其稠合，式(13A)中的Q和/或Q’可以是键以及本文所述Q和Q’的任何其他结构。

如果L包括环，所述环可以是碳环、杂环、芳环或杂芳环，它们各自可任选地被取代。这种环可在任何环位置上与Q和/或Q’相连(或者，当Q和/或Q’代表键时，该环可通过键Q或Q’直接与Q或Q’所连接的碳原子相连)，并且可以直接相连或通过间隔亚烷基或杂亚烷基相连，只要Q和Q’之间的最短路径(以原子计)为1-18个原子，优选1-14个原子或1-10个原子。

构成连接基L的一部分的环可以任选地被取代，取代程度使其具有化学涵义。环上存在的构成L的一部分的优选的任选取代基包括：烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF₃、-OCF₃、卤素、-OH、-NO₂、-CN或NR₂，其中R是H或C1-C4烷基。

或者，L可以是饱和或不饱和的芳基亚烷基连接基，所述芳基亚烷基连接基由芳环和亚烷基构成，或者由芳环和两个组合的亚烷基构成，它们各自可任选地被取代。例如，L可以是-CH₂-Ar-、-(CH₂)₂-Ar-(CH₂)₂-、-C(O)-Ar-C(O)-或-CH₂-Ar-C≡C-，其中Ar代表5-或6元芳环或杂芳环。L也可包含一个或多个杂原子，例如可以是-CH₂-Ar-O-或-NH-Ar-CH₂-或其中之一的取代形式。

在式(13A)的化合物中，Q是-O-或-NR²-，Q’是-O-或-NR²’-，Q和Q’独立进行选择，R²和R²’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

在优选实施方式中，Q和Q’分别是-NR²-和-NR²’-，其中R²和R²’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在式(13A)的化合物中，R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基、优选C1-C4烷基。在某些实施方式中，R¹和R¹’各自独立地是H或甲基。

在式(13A)中，R_a、R_b、R_a’和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在某些实施方式中，一个碳原子上的两个R-基团，即R_a和R_b或R_a’和R_b’可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，任选地含有一个选自N、O和S的杂原子作为环原子。

式(13A)的化合物中Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基。在常见的实施方式中，Z和Z’各自代表1-氨基烷基取代基。在一些实施方式中，Z和Z’可包含任选保护的氨基。Z和Z’中的氨基可以例如以下形式进行适当保护：氨基甲酸酯(例如、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基-羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基羰基)、羧酰胺(例如、甲酰基、酰基或三氟乙酰基)、磺酰胺、酞酰亚胺、希夫碱衍生物等。

在优选实施方式中，Z和Z’各自代表式-CH(R³)NR⁴₂的1-氨基烷基取代基，其中R³和R⁴进一步如本文所述。

在一些这样的实施方式中，R⁴各自独立地是H、或任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基，一个氮上的两个R⁶基团可环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-2个额外的选自N、O和S的杂原子作为环原子。

各R³是H或任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-2额外的选自N、O和S的杂原子作为环原子。在优选实施方式中，R³和R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基。

在式(13A)的化合物中，Y和Y’如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是＝O、-OR、-SR、-S(O)R、-SO₂R、-SO₂NR₂、-NR₂、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRCOOR、-NRC(O)NR₂、-NRSO₂R、-CN、-C(O)NR₂、-C(O)R、-COOR、-NO₂或卤素，其中各R独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式；或者是适合烷基的任何其他取代基；同一环上的两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含一个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可以是被取代的。

式(13A)的化合物中m和m’各自独立地是0-4，n和n’各自独立地是0-3。在常见的实施方式中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。

在式(13A)尤其优选的实施方式中，Q和Q’分别是-NR²-和-NR²’-，L代表式-C(R^3AR^4A)-J-K-J’-C(R^3A’R^4A’)-的任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，其中R^3A、R^4A、R^3A’、R^4A’J、J’和K如式(13B)-(13D)的化合物中进一步所述。

在某些实施方式中，本发明化合物具有通式(13B)。在式(13B)的化合物中，各Y、Y’、m、m’、n、n’、R_a、R_a’、R_b、R_b’、R¹、R¹’、Z和Z’如式(13A)中所述。在式(13B)的化合物中，式(13A)中的Q和Q’分别是-NR²-和-NR²’-，L代表式-C(R^3AR^4A)-J-K-J’-C(R^3A’R^4A’)-的连接基，如本文所述。

在式(13B)的化合物中，J-K-J’的连接键可包含各种替代形式，这些替代形式可包括可以被取代、可以是饱和或不饱和的链；也可包括环状或非环状特征的组合。

在式(13B)的化合物中，K代表任选取代的C1-C20烃基连接基，任选地包含1-6个选自N、O和S的杂原子，沿J和J’之间的最短路径计算，所述连接基的长度为1-14个原子。在一些实施方式中，K是对称的，沿J和J’之间的最短路径(以原子数计)计算，L的长度常常是6-10个原子。在某些实施方式中，K也可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，但不包含二硫键。

在式(13B)的一些实施方式中，K代表C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C20芳基亚烷基、C5-C20芳基亚烯基、C5-C20芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；限制前提是K不包含二硫键。

例如，K可以是-(CH₂)_k-(其中k是1-8)，可以任选地被适合烷基的基团取代。K的一些饱和实施方式包括：1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基和1，6-亚己基，或1，4-亚环己基，这些基团各自可以被取代。在某些实施方式中，亚烷基链被一个或两个羰基氧(＝O)取代。

如果K不饱和，有时也可以是C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基连接基。K的一些不饱和实施方式包括：亚1，4-丁-2-烯基(-CH₂-CH＝CH-CH₂-)，亚1，4-丁-1，3-二烯基(-CH＝CH-CH＝CH)；亚1，4-丁-1，3-二炔基(-C≡C-C≡C-)；或这些基团任选的取代形式。K也可包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。如果K被取代，其常常被一个或两个＝O、卤素、C1-C4烷基、-OR或-NR₂取代，其中R是H或C1-C4烷基。

K可以被包括环的取代基取代，可包括一个或多个环作为将J和J’连接在一起的连接键的一部分。如果K包含至少一个环，所述环是连接J和J’的最短路径(以原子数计)的一部分或与其稠合，式(13B)中的J和/或J’可以是键以及本文J和J’部分所述的任何其他结构。

如果K包括环，所述环可以是碳环、杂环、芳环或杂芳环，它们各自可任选地被取代。这种环可在任何环位置上与J和/或J’相连(或者，当J和/或J’代表键时，该环可通过键J或J’直接与它们所连接的碳原子相连)，并且可以直接相连或通过间隔亚烷基或杂亚烷基相连，只要J和J’之间的最短路径(以原子计)为1-14个原子，优选1-10个原子或1-8个原子。

在某些实施方式中，K包括至少一个碳环、杂环、芳环或杂芳环，所述环是形成J和J’之间最短路径的连接基的一部分或与其稠合。在具体实施方式中，K包括至少一个任选取代的苯基或三唑环。

在一些实施方式中，K包含任选取代的苯基或吡啶基环，该环可被基团J和J’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，J和J’可与该环直接结合或者可被K所包含的一个或多个原子隔开。

在式(13B)的化合物，J和J’各自独立地代表-CH₂-、-CH(OR’)-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-、-CH(R’)G-或-CR’＝CR’-或-C≡C-，其中r是1-4，G各自独立地是O、NR’或S，R’各自独立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；或者当K包括环时J和J’中的一个或两个可以是键。

在优选实施方式中，J和J’各自独立地选自下组：-CH₂-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自独立地是O或NR’，R’各自独立地是H或C1-C4烷基。

在尤其优选的实施方式中，J和J’各自独立地是-CH₂-、-CH₂O-或-CH₂N(R’)-，其中R’是H或甲基。

在式(13B)的化合物中，R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基，优选C1-C4烷基。在某些实施方式中，R¹和R¹’各自独立地是H或甲基。

在式(13B)中，R_a、R_b、R_a’和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在某些实施方式中，一个碳原子上的两个R-基团，即R_a和R_b，或R_a’和R_b’可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，所述环任选地含有一个选自N、O和S的杂原子作为环原子。

在式(13B)的化合物中，R²和R²’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基，优选C1-C4烷基。在优选实施方式中，R²和R²’各自独立地是H或甲基。

式(13B)中的R^3A、R^4A、R^3A’和R^4A’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在某些实施方式中，一个碳原子上的两个R-基团，即R^3A和R^4A，或R^3A’和R^4A’可与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环，所述环任选地含有一个选自N、O和S的杂原子作为环原子。

式(13B)的化合物中Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基。在常见的实施方式中，Z和Z’各自代表1-氨基烷基取代基。在某些实施方式中，Z和Z’各自代表式-CH(R³)NR⁴₂的基团，其中R³和R⁴如式(13A)的优选实施方式中所述。

在一些这样的实施方式中，R⁴各自独立地是H、或任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基，一个氮上的两个R⁴基团可环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-2个额外地选自N、O和S的杂原子作为环原子。

各R³是H或任选取代的C₁-C₈烷基或任选取代的C₁-C₈杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成任选取代的3-8元氮杂环，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳香性的，可包含1-2个额外的选自N、O和S的杂原子作为环。在优选实施方式中，R³和R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基。

在具体实施方式中，R³和R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基。在优选实施方式中，R⁴各自独立地是H或甲基，R³选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在式(13B)的化合物中，各Y和Y’如果存在，其定义如式(13A)所述，m和m’各自独立地是0-4，n和n’各自独立地是0-3。在常见的实施方式中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。

在其它实施方式中，本发明化合物具有式(13C)，其中各Y、m、n、R_a、R_b、R¹、R²、R^3A、R^4A、J、K和Z的定义如式(13B)的化合物所述。

在式(13C)的优选实施方式中，R¹和R²各自独立地是H或甲基，n是1，m是0或1。在尤其优选的实施方式中，R_a和R^3A是H，R_b和R^4A各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在式(13C)的化合物中，Z是式-CH(R³)NR⁴₂表示的1-氨基烷基，其中R³和R⁴的定义同上。在具体实施方式中，R³和R⁴各自独立地是H或C1-C4烷基。在优选实施方式中，R⁴各自独立地是H或甲基，R³选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在式(13C)的化合物中，J选自-CH₂-、-CH(R’)-、-(CH₂)_rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自独立地是O或NR’，R’各自独立地是H或C1-C4烷基；或者当K包含环时J可以是键。

在优选实施方式中，J是-CH₂-、-CH₂O-或-CH₂N(R’)-，其中R’是H或甲基。

在式(13C)的化合物中，K代表C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C20芳基亚烷基、C5-C20芳基亚烯基或C5-C20芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在式(13C)的具体实施方式中，K包括C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基或C1-C6亚炔基连接基。在其它实施方式中，K是C5-C12亚芳基或饱和或不饱和的C5-C20芳基亚烷基连接基。在具体实施方式中，K包括任选取代的苯基或三唑环。

在一些实施方式中，本发明化合物具有通式(13D)，其中各Z、J和K的定义如式(13B)和(13C)的化合物所述。

在式(13D)的化合物中，R¹和R²各自独立地是H或甲基。在优选实施方式中，R¹和R²各自是H。

在式(13D)的化合物中，R_a和R^3A各自是H，R_b和R^4A各自独立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在优选实施方式中，R_b和R^4A各自独立地是C1-C8烷基或C3-C7环烷基。

在另一方面，本发明提供了式(19)和(19A)的单体化合物以及使用它们制备式(13)和(13B)-(13D)的化合物的方法。在式(19A)的化合物中，各Y、m、n、R_a、R_b、R¹、R²、R^3A、R^4A和Z的定义如式(13B)中所述。

在式(19A)的某些实施方式中，Z常常是受保护的胺，如本文进一步所述。本领域技术人员将理解，合适的胺保护基团可以根据特定单体上存在的官能性而变化。合适的受保护的胺可包括例如：氨基甲酸酯(例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基羰基)、羧酰胺(例如，甲酰基、酰基或三氟乙酰基)、磺酰胺、酞酰亚胺、希夫碱衍生物等。

在式(19A)的化合物中，V代表C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20杂芳基烷基，各自可任选地被-OR⁹、-OC(O)R⁹、-OSO₂R⁹、C＝O、-OC(O)OR⁹、-COOR⁵、-NR⁹₂、叠氮基或卤素取代，其中R⁹各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

V上优选的取代基(如果存在)包括：羟基、任选取代的氨基、叠氮基、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、卤素、酰基、羰基和羧基。在具体实施方式中，V是-CH₂OH、-CH₂OMs、-CH₂NH₂、-CH₂N₃或-CH₂OCH₂C≡CH。

式(15)和(16)的化合物中，Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8或任选取代的C1-C8杂烷基；Q’代表-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。在式(15)和(16)的某些实施方式中，当L包含环时，Q和/或Q’独立地是键。在常见的实施方式中，Q代表-NR²-，其中R²是H或甲基。在某些实施方式中，当L包含C5-C12亚芳基或C5-C12杂亚芳基环时，Q’是键。在其它实施方式中，Q’是-CH₂-，L包括任选取代的C2-C8亚烷基或杂亚烷基基团，该基团可以是饱和或不饱和的。

式(17)的化合物中，R_a、R_b、R¹和Z的定义如式(1)-(5)的化合物所述，R⁶的定义如式(10)和(11)的化合物所述。在许多实施方式中，Z代表保护的C1-C6氨基烷基。

式(18)的化合物中，R¹、m、n、W、X、Y和Z的定义如式(1)-(5)的化合物所述。通常，Z代表保护的C1-C6氨基烷基。

式(17)和(18)的化合物中，U代表C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。在一些实施方式中，U包括末端烯烃或末端炔烃。在式(17)或(18)的优选实施方式中，U是-CH₂C≡CH、-CH(R)OCH₂C≡CH，其中R是H或甲基，或U是(CH₂)_tAr，其中t是0或1，Ar代表被卤素、-OH或-OTf取代的苯基环。

式(19)的化合物中，R_a、R_b、R¹、m、n、Y和Z的定义如式(1)-(5)的化合物所述，U的定义如式(6)的化合物所述。在优选实施方式中，U是-NH₂或-NH(CH₂)_rC≡CH，其中r是1-2。在常见的实施方式中，Z代表保护的C1-C6氨基烷基。

式(19A)的化合物中，R_a、R_b、R¹、m、n、Y和Z的定义如式(19)所述，R²、R³和R⁴的定义如式(13B)所述。式(19A)中的V代表C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20杂芳基烷基，所述基团各自可任选地被-OR⁹、-OC(O)R⁹、-OSO₂R⁹、C＝O、-OC(O)OR⁹、-COOR⁹、-NR⁹₂、叠氮基或卤素取代，其中R⁹各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

在一些实施方式中，相同或不同的两个或三个式(6)、式(17)、式(18)、式(19)或式(19A)的单体可反应形成二聚或三聚的SMAC抑制剂。

例如，两个式(17)的单体可反应形成式(10)或式(11)的二聚体，其中p是2。例如，两个式(17)的单体(其中U包括末端乙炔部分)可偶联形成双乙炔连接键。在其它实施方式中，三个式(17)的单体可反应形成式(11)的三聚体，其中p是3。

在另一实施方式中，三个式(18)的单体可反应形成式(12)的三聚体。在其他实施方式中，两个式(19)的单体可反应形成式(13)或(14)的二聚体。在一些这样的实施方式中，U各自代表-NH₂或-NH(Me)。

例如，式(17)或(18)的单体可与式(6)的单体反应分别形成不对称的式(7)或(8)的二聚体。例如，式(17)或(18)的含炔单体可与含叠氮基的式(6)的单体反应形成式(7)或(8)的二聚体，其中L包括三唑环。

在其他实施方式中，两个式(19A)的单体可反应形成式(13B)-(13D)的化合物。

本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心。本发明尤其包括各非对映体，以及所述化合物的非对映体的各对映体，以及它们的混合物，尤其是单个非对映体(如所描述的非对映体)的外消旋混合物，以及对映体过量(e.e.)超过90％或者超过约95％的高度富集的对映体。取代基也可具有一个或多个手性中心，且这些取代基的各种对映体和非对映体以及它们的混合物也包括在本发明范围之内。类似地，当存在双键时，该化合物在某些情况下可以顺式或反式异构体存在；本发明包括各种单独的异构体以及异构体的混合物。

仅作为本发明所选化合物的例子，表3和表4列举了式(I)和(IA)的许多化合物。这些化合物代表了优选种类，而具有特别提到的化合物的特征组合的其他种类也是优选的。

本发明的化合物可作为盐分离，此时存在可电离的基团，如碱性胺或羧酸。本发明包括具有药学上可接受的抗衡离子的这些化合物的盐。这种盐是本领域熟知的，包括，例如，与有机碱或无机碱反应形成的酸式盐，以及与有机酸或无机酸反应形成的碱式盐，只要通过反应引入的抗衡离子可被接受用于药物用途即可。无机碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钙、氢氧化镁等)，以及铝、铵的氢氧化物，等等。

可使用的有机碱的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺，等等。可使用的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等。有机酸的例子包括甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。还包括与碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，以及与酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

本发明的化合物可用于制备药物组合物，所述组合物含有至少一种如式(I)、(IA)、(1A)、(3A)、(1)-(5)、(7)-(16)和(13A)-(13D)中任一所示的化合物。这种组合物可被最优化以适合各种症状和给药途径，优化按照广泛接受的用于这些目的指导进行，其中包括Remington′sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，最新版本，宾西法尼亚州伊斯顿默克出版公司(MackPublishingCo.，Easton，PA)。该组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂掺合在一起的本发明的化合物，并优选与至少一种除了水或溶剂(如DMSO)之外的此类赋形剂掺合。

本发明的化合物适合治疗各种癌症。具体地说，它们适合治疗成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、结肠癌以及小细胞和非小细胞肺癌。

本发明的化合物也适合治疗各种自身免疫性疾病，尤其是类风湿性关节炎、狼疮、血管炎、肾小球肾炎、I型糖尿病、恶性贫血、重症肌无力、格-巴二氏综合征、以及自身免疫因素造成的感染如AIDS、疟疾、查加斯病和莱姆病。

本发明的化合物本身不具有很强细胞毒性：它们依赖于增强其他效应物的效应的活性，所述其他效应物可以是天然的、内源性物质，或者可以是加入的治疗性物质。例如，已知SMAC模拟物强烈增强共施用时的TRAIL或依托泊苷的活性。因此，本发明的化合物可与具有抗癌效果的其他疗法联合或组合使用。这种其他疗法可以是药物，或者可以是放疗。当施用其他药物时，它通常是已知具有细胞生长抑制活性、细胞毒性或抗肿瘤活性的药物。这些试剂包括，例如，抗代谢物如阿糖胞苷，氟天冬氨酸(fludaragine)，5-氟-2’-脱氧尿苷，吉西他滨，羟基脲和甲氨蝶呤；DNA活化剂如博来霉素，苯丁酸氮芥，顺铂、环磷酰胺；嵌入剂如阿霉素和米托蒽醌；蛋白质合成抑制剂如L-门冬酰胺酶，放线菌酮、嘌呤霉素；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱或托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊甙和替尼泊苷；微管抑制剂如秋水仙酰胺，秋水仙碱，紫杉醇，长春花碱和长春新碱；和激酶抑制剂如黄酮吡醇，星形孢菌素和羟基十字孢碱。优选的与本发明化合物共施用的其他药物包括影响Hsp90(热激蛋白90)的药物。合适的Hsp90抑制剂包括袢霉素衍生物，如格尔德霉素和格尔德霉素衍生物，包括17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，其二氢衍生物17-AAGH₂，以及格尔德霉素的17-氨基衍生物如17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG)，11-氧代格尔德霉素，和5，6-二氢格尔德霉素，它们披露于美国专利4,261,989；5,387,584；和5,932,566，所述专利的内容各自被纳入本文作为参考。其他合适的Hsp90抑制剂包括根赤壳菌素和肟以及它们的类似物，披露于Soga等，Curr.Cancer Drug Targets，3，359-69(2003)和Yamamoto等，Angew.Chem.，42，1280-84(2003)；和Moulin等，J.Amer.Chem.Soc.，第127卷，6999-7004(2005)；嘌呤衍生物如PU3、PU24FCI和PUH64(见Chiosis等，ACSChem.Biol.1(5)卷，279-284(2006)以及PCT申请号WO2002/0236075中披露的那些；PCT申请号WO2005/028434中披露的相关杂环衍生物；和Cheung等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第15卷，3338-3343(2005)中披露的3，4-二芳基吡唑化合物。选择性结合Hsp90的抗体或抗体片段也可做为药物施用以抑制Hsp90，并且可与本发明的化合物组合使用。

天然效应物如TRAIL、TRAIL受体抗体以及TNF-α和TNF-β也可作为用于该目的的药物施用，并且也是优选的，这些肽的活性片段也是如此。

当本发明的化合物被用来增强其他疗法的效果时，两种药剂可共施用，或者单独施用，此时要定时给药以使两种药剂同时或相继起效。因此，本发明的组合物包含至少一种式(I)、(IA)、(1A)、(3A)、(1)-(5)、(7)-(16)和(13A)-(13D)的化合物，并可任选包含一种或多种例如但不限于上述那些的其他细胞毒或细胞抑制疗法。类似地，本发明的方法包括用至少一种本发明的化合物治疗被诊断为需要对炎症和/或癌症进行治疗的对象，并同时或并行使用一种或多种上述其他治疗剂。

本发明化合物和组合物的制剂可被制成适合全身给药或局部给药的形式。全身制剂包括设计成注射(例如，肌内、静脉内或皮下注射)的制剂以及那些制备成供经皮、经粘膜或口服给药的制剂。制剂中将通常包含稀释剂，有些时候还有佐剂、缓冲剂、防腐剂等。化合物也可作为脂质体组合物或作为微乳剂施用。

注射方法有时是将化合物用于系统治疗的合适途径，有时也是用于局部治疗的合适途径。其中包括静脉内、肌内、皮下注射，以及绕过粘膜和皮肤屏障以将组合物直接递送到对象的肝脏组织的其他内部递药方法。

注射时，通常可将制剂制成液体溶液或悬浮液或者适合在注射前溶于或悬浮于液体的固体形式或制成乳剂。合适的赋形剂包括，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油等。这种组合物还可含有一定量的无毒辅佐物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯之类。

还设计了各种药物缓释系统，这些系统可与本发明的化合物一起使用。参见，例如，美国专利号5,624,677。适当时，本发明组合物可用于这种控释递送系统。

全身给药也可包括相对非侵入性的方法，如使用栓剂、透皮贴、经粘膜递送和鼻内给药。口服给药也适用于本发明的化合物，该化合物比SMAC肽本身更加有效，因此具有更好的口服生物利用度。合适形式包括糖浆剂、胶囊、片剂等等，这是本领域已知的。

选择适合于给定对象和适应症的特定给药途径是本领域技术人员熟知的。例如，当对象表现出恶心和呕吐而无法有效口服递药时通过栓剂直肠递药通常是合适的。透皮贴通常能够在数天内递送一定控释剂量或递送到特定部位，因此适合需要这些效果的对象。

经粘膜递送也适合本发明的一些组合物和方法。因此本发明的组合物可采用本领域已知的技术和配制方法经粘膜给药。

为给动物或人类对象给药，本发明化合物的剂量通常为每次给药10-2400mg。然而，剂量水平高度依赖于症状的性质、患者的症状、医师的判断、以及给药的频率和形式。有关这种化合物剂量的选择是一般技术人员熟知的，并可通过从相对低剂量开始然后升高剂量直到获得可接受的效果来实现。

本发明化合物的给药频率也可由本领域技术人员采用熟知技术方便地决定。例如，可以低频率如每天一次或更低给患者施用低剂量的本发明的化合物或组合物；然后可系统性地升高给药剂量和/或频率直到在患者中获得所需效果。

许多合适的单体容易通过已知方法进行制备，包括许多描述肽和肽模拟物的合成的文献。合成某些单体的例子包括在本文中。代表性的单体如表5所示。

本发明包括式(6)的单体和使用这些单体制备式(1)-(5)和(7)-(9)的化合物的方法。某些含胺和叠氮的单体可根据方案1、6和7所示制备。应理解，具有不同绝对或相对立体化学的类似单体可通过改变所用原料的手性，或者通过本领域技术人员已知的标准官能团操控方法进行制备。例如，例如通过甲苯磺酰化，用碘化物处理，然后用叠氮阴离子置换，方案1中化合物I上的4-羟基取代基发生双重反转，形成化合物II的异构体，其中2-和4-位的取代基具有相对反式立体化学。许多其他合适的单体可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。优选的制备式(1)的化合物的方法包括：使两个式(6)的单体与包含至少两个反应中心的第三分子反应。

例如，用二酸酰化两个式(6)的含胺单体，所述二酸可任选地活化成二酰卤、混合酸酐、活化酯、双磺酰卤等，制备其中L包含双酰胺连接基式(1)的化合物。这种化合物可以是对称或不对称的。该反应如方案4和6所示。式(2)的化合物中，三个式(6)的含胺单体可与三酸衍生物反应，如方案5所示。

连接基L中具有联乙炔基(diacetylenic)的式(1)的化合物可如Harran等的US 2005/0197403所述进行制备，即在铜盐的存在下使两个乙炔基单体二聚。

乙炔基连接基团容易改良以制备其他连接基；例如，这种联乙炔基(bis-acetylenic)化合物的催化氢化将提供部分或完全饱和的连接基化合物。

乙炔基连接基团也可发生环加成反应。例如，式(1)的联乙炔基二聚体与烷基双叠氮的环加成反应得到稠合的三唑。

此外，两个式(6)的叠氮基单体发生二聚反应并行地与含双乙炔分子的环加成，形成连接基包含两个三唑环的二聚体。或者，式(6)的含叠氮的单体可与含乙炔的单体发生环加成而形成含有三唑环作为连接基的一部分的二聚体。

形成这种二聚化合物的许多方法是本领域技术人员已知的，可采用适当官能化的单体。例如，可修饰羟基取代的芳基或芳基烷基以形成芳基三氟甲磺酸酯或其他合适的官能团，这些官能团可以与例如炔发生交联反应而形成二聚结构。本领域技术人员将理解，这种化合物可进行进一步化学转化，例如部分或完全氢化形成烯基或饱和连接基。

此外，可用例如烯丙基或炔丙基卤化物使羟基或氨基取代的单体烷基化以形成其他连接基或其他官能化单体。这种单体可发生二聚或三聚反应，二聚或三聚后可进一步进行修饰。

含烷基胺的单体通过胺中心的进一步反应，例如N-烷基化、酰基化、磺酰化或氨甲酰基化而发生二聚，形成二聚体，其中连接键表示为Q-L-Q’，包括取代的胺、或酰胺、磺酰胺或脲。此外，烷基胺单体可发生反应而形成其他含有适合二聚的官能团的单体，例如用炔丙基卤化物烷基化以形成含乙炔的单体。

本发明包括式(19A)的单体和使用这些单体制备式(13B)-(13D)的化合物的方法。某些含醇和炔基的单体可根据方案9所示制备。某些含胺和叠氮的单体可根据方案10所示制备。

许多其他合适的单体可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。一种制备式(13B)的化合物的优选方法包括：使两个式(19A)的单体与含有至少两个反应中心的第三分子反应。

例如，两个式(19A)的含胺单体可与二酸发生酰化反应，所述二酸可任选地活化形成二酰卤、混合酸酐、活化酯、双磺酰卤等的形式，以提供式(13B)的化合物，其中J-K-J’包括双酰胺连接基。这种化合物可以是对称或不对称的。该反应如方案10所示。

可制备连接基K包括联乙炔基部分的式(13B)的化合物，如Harran等的US 2005/0197403所述，即在铜盐的存在下使两个式(19A)的乙炔基单体二聚，如方案9所示。乙炔基连接基容易进行修饰以提供其他连接基；例如，这种联乙炔基化合物的催化氢化可提供部分或完全饱和的连接基化合物。

乙炔基连接基团也可发生环加成反应。例如，式(13A)的联乙炔基二聚体与烷基双叠氮的环加成反应将提供含两个三唑环的连接基。

此外，两个式(19A)的叠氮基单体可发生二聚反应并行地并行地与含双乙炔分子的环加成，形成连接基包含两个三唑环的二聚体。或者，式(19A)的含叠氮的单体可与含乙炔的单体发生环加成而形成连接基含有三唑环的二聚体。

含烷基胺的单体通过胺中心的进一步反应，例如N-烷基化、酰基化、磺酰化或氨甲酰基化而发生二聚，形成二聚体，其中连接键表示为J-K-J’，包括取代的胺、或酰胺、磺酰胺或脲。

由这些前体制备本发明的化合物可采用本领域已知的方法来实现。因此，这些化合物的合成在本领域普通技术人员的能力范围内。本文还提供了制备本发明选定化合物的合成方法。

合成方案1：

根据H.Marusawa等，Bioorg.Med.Chem.(2002)1399-1415制备化合物II。用酸处理化合物II使Boc基团脱保护并偶联于Boc-Tle-OH以制备III。通过重复类似的Boc脱保护和偶联步骤，合成化合物IV。甲酯水解和酰胺形成得到相应的肽V。脯氨酸4位上的叠氮基团还原成游离的胺，得到化合物VI。

方案1。

合成方案2-5：

利用铜(I)催化的叠氮-炔[3+2]环加成反应，化合物V能用于合成一系列二聚的化合物VII或VIII。另一方面，化合物VI可通过酰胺形成反应与二酸或其衍生物偶联以制备各种二聚化合物IX或三聚化合物X。

方案2：

方案3：

方案4：

方案5：

方案6：

方案7：

合成方案8-9：

根据方案8-10制备式(13和13A-D)的化合物。受保护的式(19)的单体根据方案8所示制备。方案8的游离羧酸与氨基炔衍生物的酰胺偶联得到式(19A)的单体。两个末端炔单体的交联得到式(13A)的二炔连接的二聚体，氢化形成具有饱和亚烷基连接基的二聚体。

方案8

方案9

合成方案10：

方案10描述了式(19A)的含叠氮基单体的制备，还原后得到相应的含氨基的单体，两个单体单元与苯二羧酸之间形成酰胺键发生二聚而得到式(13A)的二聚体。

方案10

方案11描述了化合物104的制备，如实施例43-49所述。

方案11

方案12

方案12描述了化合物51的合成，如实施例50-56所述。

方案13

方案13描述了化合物57的合成，如实施例57-63所述。

方案14

方案14描述了化合物32的合成，如实施例64-70所述。

通用方法：

NMR谱在质子频率400MHz处获得。¹H化学位移记录为Me₄Si(0.00ppm)，CHCl₃(7.24ppm)或CD₂HOD(3.3ppm)作为内标。¹³C化学位移记录为CDCl₃(77.23ppm)或CD₃OD(49.00ppm)作为内标。

HPLC分析采用LC/MS设备(1100系列)，配备有ECLIPSE^TM XBD-C18柱(4.6×150mm，5微米装填)，流速1.00毫升/分钟。采用乙腈/水线性梯度，每种溶剂中含有0.05％TFA。最初的溶剂组成为20％乙腈，10分钟内增加至100％乙腈。在100％乙腈处保持5分钟后，溶剂组成在2分钟内回到20％乙腈并以该组成保持3分钟以完成循环。MS监测洗脱液，UV波长为220和254nm。

整个实验部分采用本领域技术人员所理解的标准缩写。例如，盐酸(HCl)；氢氧化锂(LiOH)；甲醇(MeOH)；水(H₂O)；乙酸乙酯(EtOAc)；硫酸钠(Na₂SO₄)；二甲基甲酰胺(DMF)；N-羟基苯并三唑(HOBT)；二异丙基乙基胺(DIPEA)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)；碳酸氢钠(NaHCO₃)；叔丁氧基羰基(Boc)；三苯膦(PPh₃)；甲基叔丁基醚(MeOtBu)；N-甲基吗啉(NMM)；碘化铜(I)(CuI)；三乙胺(TEA)；二氯甲烷(DCM)；叠氮化钠(NaN₃)；三氟乙酸(TFA)；碳载钯(Pd/C)；硼氢化锂(LiBH₄)；碳酸钾(K₂CO₃)；苯硫醇(PhSH)；氢化钠(NaH)；醋酸铜(II)(Cu(OAc)₂)；二甲亚砜(DMSO)。氨基酸在这里采用标准3字母编号，如丙氨酸有时被称为Ala，叔-亮氨酸被称为Tle。

通用方法A(使Boc脱保护)：

室温下，向底物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(5当量)。溶液在室温搅拌2-3小时，薄层色谱(TLC)进行监测。消耗所有原料后，减压去除溶剂和三氟乙酸，得到所需产物。

通用方法B(使Boc脱保护)：

室温下，向底物的二氯甲烷溶液中加入二噁烷配制的HCl(4N，4当量)。溶液在室温搅拌1-2小时并通过TLC进行监测。消耗所有原料后，减压去除溶剂和HCl。残留物冻干后得到所需的产物。

通用方法C(使甲酯水解)：

0℃，向充分搅拌的底物在5∶1MeOH/H₂O的混合液中的溶液中加入LiOH。搅拌18小时后，加入1N HCl直到pH＝4。用EtOAc萃取产物，合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。溶液减压浓缩后得到所需的产物。

通用方法D(制备酰胺)：

0℃，向充分搅拌的酸(1当量)和胺盐(1.1当量)的DMF混合液中按顺序加入HOBT(1.1当量)和DIPEA(2.25当量)。5-10分钟后，加入EDC(1.1当量)。混合液在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌18小时。反应混合物进行真空浓缩。残留物用EtOAc稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩后得到所需的产物。

通用方法E(制备酰胺)：

0℃，向充分搅拌的酸底物在DMF的混合液中按顺序加入HOBT(1.1当量)、DIPEA(1.5当量)和EDC(1.1当量)。10分钟，加入游离胺底物(1.1当量)。混合液在0℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌18小时。反应混合物进行真空浓缩。残留物用EtOAc稀释并用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩后得到所需的成网

体内外分析的通用方法

可采用本领域已知的技术来测定本发明化合物的体内外活性。例如，Bockbrader等，Oncogene(2005)24：7381-7388揭示了采用细胞培养试验和胱冬酶活化的体外试验来测定SMAC模拟物的作用。因此，除了由症候学指导，本发明化合物、组合物和方法的疗效可通过本领域已知的测定SMAC模拟物化合物功效的方法来监测。

提供以下实施例来例证本发明而不是要表示或限制其范围。

(2S，4S)-4-叠氮基-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯

采用通用方法A，用三氟乙酸处理化合物II以使BOC基团脱保护。所得三氟乙酸盐采用通用方法D与Boc-Tle-OH偶联以制备实施例1的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

(2S，4S)-4-叠氮基-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯

采用通用方法A，用三氟乙酸处理实施例1的标题化合物以使BOC基团脱保护。所得三氟乙酸盐采用通用方法D与Boc-N-Me-Ala-OH偶联以制备实施例2的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

(S)-1-((S)-1-((2S，4S)-4-叠氮基-2-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

采用通用方法C，用LiOH处理实施例2的标题化合物以使甲酯水解。所得的酸采用通用方法D与(R)-四氢-1-萘基胺偶联以制备实施例3的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

(S)-1-((S)-1-((2S，4S)-4-氨基-2-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

室温下，向实施例3的标题化合物(1.7g，2.9mmol)在10.6mL无水THF的溶液中加入Ph₃P(765mg，2.9mmol)。逐滴加入水(78.3μL，4.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入1∶1水/MeOtBu的混合液来淬灭反应。分离两相。水相用EtOAc萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯化，用EtOAc、5％-15％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色泡沫状固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温下，将实施例3的标题化合物(500mg，0.86mmol)溶解在1∶1叔丁醇和水的混合液(30mL)中。按顺序加入NMM(118μL，1.08mmol)、CuI(82mg，0.43mmol)和1，6-庚二炔(49μL，0.43mmol)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌24小时。反应混合物用MeOH稀释，通过滤垫过滤，用MeOH淋洗。合并的滤液进行真空浓缩。剩余的水溶液用EtOAc萃取三次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯化，用EtOAc、然后是5％-10％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，1.2mL)处理1mL二氯甲烷配制的实施例5的标题化合物(410mg，0.33mmol)，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温下，将实施例3的标题化合物(500mg，0.86mmol)溶解在1∶1叔丁醇和水的混合液(20mL)中。按顺序加入NMM(118μL，1.08mmol)，CuI(82mg，0.43mmol)和1，3-二乙炔苯(57μL，0.43mmol)。将该悬浮液在60℃剧烈搅拌24小时。反应混合物用MeOH稀释，通过滤垫过滤并用MeOH淋洗。合并的滤液进行真空浓缩。剩余的水溶液用EtOAc萃取三次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯化，用EtOAc、5％MeOH/EtOAc、然后是8％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，1.2mL)处理1mL二氯甲烷配制的实施例5的标题化合物(468mg，0.36mmol)，产生淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例4的标题化合物(600mg，1.08mmol)溶解在0℃的二氯甲烷(25mL)中。加入TEA(226μL，1.62mmol)，将混合液搅拌10分钟，向其中加入异酞酰二氯化物(109mg，0.54mmol)。反应混合物在0℃保持搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。加水淬灭反应。分离两相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用EtOAc、3％-10％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，2mL)处理1.5mL二氯甲烷配制的实施例9的标题化合物(632mg，0.51mmol)，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例4的标题化合物(400mg，0.72mmol)溶解在0℃的二氯甲烷(15mL)中。加入TEA(125μL，0.9mmol)，将混合液搅拌10分钟，向其中加入1，3，5-苯三羰基三氯化物(63mg，0.24mmol)。反应混合物在0℃保持搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用50mL二氯甲烷稀释，然后用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用2％-10％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.5mL)处理0.5mL二氯甲烷配制的实施例11的标题化合物(410mg，0.22mmol)，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例4的标题化合物(80mg，0.14mmol)溶解在0℃的二氯甲烷中(4mL)。加入HOBT(20mg，0.15mmol)和TEA(47μL，0.34mmol)，然后加入戊二酸(8.8mg，0.67mmol)。将混合液搅拌10分钟，向其中加入EDC(28.5mg，0.15mmol)。反应混合物在0℃保持搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用50mL二氯甲烷洗涤，然后用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用EtOAc，然后是2％-8％MeOH/二氯甲烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.2mL)处理0.2mL二氯甲烷配制的实施例13的标题化合物(45mg，0.037mmol)，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法E，使化合物4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸与(R)-四氢-1-萘基胺偶联来制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

0℃，向实施例15的标题化合物(15.2g，42mmol)的DCM(120mL)溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。缓慢加入MsCl(3.92mL.50.6mmol)，所得溶液在0℃搅拌5小时。加入50mL DCM。混合液用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到油状粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将所述油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN₃(5.5g，84mmol)。在90℃加热8小时后，将该溶液冷却至室温。加水(100mL)，混合液用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法A，用TFA处理实施例16的标题化合物，使BOC基团脱保护。所得TFA采用通用方法D与Boc-Tle-OH偶联以制备标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl处理实施例17的标题化合物，使BOC基团脱保护。所得HCl盐采用通用方法D与Boc-NMe-Ala-OH偶联以制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温、氮气气氛下，向实施例18的标题化合物(2.62g，4.5mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(262mg，10％w/w)。然后向混合物装上氢气气囊，室温搅拌8小时。消耗所有原料后，向混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例19的标题化合物(600mg，1.08mmol)溶解在0℃的DCM(25mL)中。加入TEA(226μL，1.62mmol)，混合液搅拌10分钟，加入异酞酰二氯化物(109mg，0.54mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并搅拌过夜。加水淬灭反应。分离两相，水相用DCM萃取两次。合并的有机相用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用EtOAc、3％-10％MeOH/DCM洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例22的标题化合物是市售可得的。(也可由4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸制备：H.Marusawa等，Bioorg.Med.Chem.1399-1415，2002)。

将实施例21的标题化合物(2.5g，10.2mmol)溶解在0℃的DCM(100mL)中。加入TEA(2.13mL，15.3mmol)，将混合物搅拌10分钟，向其中加入异酞酰二氯化物(1.02g，5mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并搅拌过夜。加水淬灭反应。分离两相，水相用DCM萃取两次。合并的有机相用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

0℃，向实施例22的标题化合物(3.1g，5mmol)在THF(100mL)的溶液中分两批加入LiBH₄(540mg，25mmol)。反应混合物在0℃搅拌12小时后，缓慢加入50mL 1N HCl溶液以淬灭反应。然后用EtOAc萃取三次混合物。合并的有机相用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

0℃，向实施例23的标题化合物(2.81g，5mmol)在DCM(35mL)的溶液中加入TEA(1.84mL，13.2mmol)。缓慢加入MsCl(0.93mL，12mmol)，所得溶液在0℃搅拌1小时。加入20mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到油状粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将所述油溶解在DMSO(45mL)中。加入NaN₃(1.3g，20mmol)。在90℃加热4小时后，将该溶液冷却至室温。加水(40mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用30％-90％EtOAc/己烷洗脱，产生淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

在密封试管中混合实施例24的标题化合物(1.5g，2.4mmol)和甲苯磺酰基氰化物(888mg，4.9mmol)。然后将固体加热至90℃，熔化形成暗褐色液体。90℃搅拌24小时后，使该混合物冷却至室温。加入3mL DCM以溶解固体。残留物在硅胶上色谱纯化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温下，向实施例25的标题化合物(940mg，0.96mmol)在CH₃CN(30mL)的溶液中加入K₂CO₃(800mg，5.8mmol)。搅拌的同时，向白色悬浮液中加入PhSH(0.79mL，7.7mmol)。室温下搅拌12小时后，用NaHCO₃饱和溶液淬灭反应混合物。分离两相，水相用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.4mL)处理0.2mL DCM配制的实施例26的标题化合物(165mg，0.19mmol)，使Boc基团脱保护。0℃，将所得胺盐和Boc-Tle-OH(86mg，0.37mmol)溶解在DMF(4mL)中。向上述溶液中按顺序加入HOBT(50mg，0.37mmol)和DIPEA(147μL，0.84mmol)。5分钟后，加入EDC(72mg，0.37mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌18小时。反应混合物进行真空浓缩。残留物用EtOAc稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到所需的产物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用与制备标题化合物14相类似的方法，用HCl处理实施例27的标题化合物并使其与Boc-NMe-Ala-OH偶联来制备标题化合物15。粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脱，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl处理实施例28的标题化合物，产生白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

包括以下实施例仅仅是为了阐述的目的而不是代表或限制所附权利要求书所限定的本发明的范围。

采用通用方法D，使(L)-脯氨酸甲酯与N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸偶联来制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷处理实施例30的标题化合物以去除BOC基团。所得HCl盐采用通用方法D与Boc-NMe-Ala-OH偶联以制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法C，用LiOH处理实施例31的标题化合物，使甲酯水解，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

0℃，向Boc-L-环己基大豆素(glycinol)(250mg，1.03mmol)在3mL THF的溶液中加入NaH(41mg，1.03mmol)。将悬浮液搅拌5分钟，加入炔丙基溴化物溶液(80重量％在甲苯中，153μL，1.03mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌4小时。用HCl溶液(0.5N，2mL)淬灭反应。混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，2mL)处理1mL DCM配制的实施例33的标题化合物(287mg，1.03mmol)以去除Boc基团。所得HCl盐和标题化合物28(387mg，0.94mmol)溶解在0℃的DMF(10mL)。向上述溶液中加入HOBT(139mg，1.03mmol)和DIPEA(404μL，2.32mmol)。5分钟后，加入EDC(197mg，1.03mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物进行真空浓缩。残留物用EtOAc稀释并用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例34的标题化合物(290mg，0.5mmol)溶解在16mL CH₃CN中，加入Cu(OAc)₂(91mg，0.5mmol)。将悬浮液加热至90℃，轻柔回流30分钟。当所有原料都消耗时，将反应混合物冷却至室温，用2％NH₃H₂O溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。粗产物在硅胶上色谱纯化，用50％EtOAc/己烷、然后是纯的EtOAc洗脱，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.8mL)处理0.4mL DCM配制的实施例35的标题化合物(216mg，0.19mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温、氮气气氛下，向实施例36的标题化合物(20mg，0.02mmol)在2mL MeOH的溶液中加入Pd/C(2mg，10％w/w)。将混合物置于氢气气囊下并在室温搅拌12小时。所有原料都消耗后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

0℃向Boc-L-环己基大豆素(1g，4.1mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(0.71mL，5.1mmol)。缓慢加入甲基磺酰氯(0.37mL.5.1mmol)，溶液在0℃搅拌3小时。反应混合物用15mL DCM稀释。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到油状粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将油溶解在DMSO(20mL)中，加入NaN₃(540mg，8.2mmol)。在70℃加热6小时后，将该溶液冷却至室温。加水(20mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，5mL)处理2.5mL DCM配制的实施例38的标题化合物(654mg，2.44mmol)，以去除Boc基团。将所得HCl盐和实施例3的标题化合物(919mg，2.22mmol)溶解在0℃的DMF(40mL)中。向上述溶液中加入HOBT(330mg，2.44mmol)和DIPEA(956μL，5.49mmol)。5分钟后，加入EDC(468mg，2.44mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物进行真空浓缩。残留物用EtOAc稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂5O₄干燥并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

室温、氮气气氛下，向实施例39的标题化合物(1.03g，1.83mmol)在18mL MeOH的溶液中加入Pd/C(103mg，10％w/w)。向混合物装上氢气气囊，室温搅拌8小时。所有原料都消耗后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

将实施例40的标题化合物(250mg，0.44mmol)溶解在0℃的DCM(8mL)中。加入TEA(93μL，0.66mmol)。溶液搅拌10分钟，加入异酞酰二氯化物(45mg，0.22mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌过夜。加水淬灭反应。分离两相，水相用DCM萃取两次。合并的有机相用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用50％己烷/EtOAc、然后是纯的EtOAc洗脱，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.25mL)处理0.1mL DCM配制的实施例41的标题化合物(69mg，0.057mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例43

在0℃，向充分搅拌的4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸(10g，43.2mmol)在200mL DMF的混合物中按顺序加入HOBT(6.13g，45.4mmol)、DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和EDC(8.7g，45.4mmol)。10分钟后，加入(R)-四氢-1-萘基胺(6.5mL，45.4mmol)。混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物以去除DMF。残留物用EtOAc(150mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.2g)。所述粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例44

0℃向实施例43的标题化合物(15.2g，42mmol)在DCM(120mL)的溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。缓慢加入甲基磺酰氯(3.92mL.50.6mmol)，溶液在0℃搅拌5小时。加入50mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到油状粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN₃(5.5g，84mmol)。在90℃加热8小时后，将该溶液冷却至室温。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.2g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例45

室温，向实施例44的标题化合物(11.4g，29.5mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，29.5mL，118mmol)。溶液在室温搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐(9.48g)。

0℃，将所得胺盐(9.48g)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(6.5g，28.1mmol)溶解在250mL DMF中，向其中加入HOBT(3.99g，29.5mmol)和DIPEA(11.6mL，66.4mmol)。5分钟后，加入EDC(5.66g，29.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物以去除DMF。残留物用EtOAc(200mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量14.8g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例46

室温，向实施例45的标题化合物(14.8g)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，28.1mL，112mmol)。溶液在室温搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离的胺盐。

0℃，将所得胺盐和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(5.4g，26.8mmol)溶解在225mL DMF中，加入HOBT(3.8g，28.1mmol)和DIPEA(11mL，63.2mmol)。5分钟后，加入EDC(5.4g，28.1mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物以去除DMF。残留物用EtOAc(180mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用30％-95％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(14.9g，以原料4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸为基准7步反应的产率为77.6％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例47

室温、氮气气氛下，向实施例46的标题化合物(14.9g，25.6mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(1.49g，10％w/w)。然后将反应混合物抽真空，置于氢气气囊下，并在室温搅拌8小时。消耗所有原料后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(粗产量14.0g，98％)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例48

将实施例47的标题化合物(2.0g，3.6mmol)溶解在0℃的DMF(36mL)中。加入HOBT(551mg，3.6mmol)和5-氨基-异酞酸(352mg，1.8mmol)，然后加入DIPEA(0.94mL，5.4mmol)和EDC(609mg，3.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并搅拌过夜。真空去除DMF，残留物用40mL EtOAc稀释。所得溶液用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用50％-95％EtOAc/己烷、然后是2％-15％MeOH/DCM梯度洗脱，产生标题化合物(1.38g纯度95％和364mg纯度90％，71.8％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例49

室温下向实施例48的标题化合物(1.38g，1.08mmol)在10mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，4.2mL，16.8mmol)。溶液在室温搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到淡黄色固体的游离胺盐，将其溶解在18mL水中。上述溶液通过0.45μm注射器滤器过滤并冻干，产生灰白色泡沫状固体的标题化合物(1.24g，从实施例4的标题化合物开始的3步产率为70.3％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例50

0℃，向充分搅拌的4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸(11.56g，50mmol)在250mL DMF的混合液中按顺序加入HOBT(6.76g，50mmol)、DIPEA(13.1mL，75mmol)和EDC(9.58g，50mmol)。10分钟后，加入D-α-甲基苄基胺(6.36mL，50mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(150mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.95g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例51

0℃向实施例50的标题化合物(15.95g，～47.7mmol)在DCM(150mL)的溶液中加入TEA(8.32mL，59.7mmol)。缓慢加入甲基磺酰氯(4.44mL.57.3mmol)，将溶液在0℃搅拌5小时。加入50mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到白色泡沫状固体的粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将固体溶解在DMSO(200mL)中，向其中加入NaN₃(6.20g，95.4mmol)。90℃加热8小时后，将该溶液冷却至室温。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤两次，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量17.54g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例52

室温，向实施例51的标题化合物17.54g，～47.7mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，35.8mL，140.3mmol)。溶液在室温搅拌4小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐(15.89g)。

0℃，所得胺盐(2.48g，～7.44mmol)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(1.94g，8.4mmol)溶解在75mL DMF中，加入HOBT(1.14g，8.4mmol)和DIPEA(3.3mL，18.9mmol)。5分钟后，加入EDC(1.61g，8.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(50mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量4.0g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例53

室温下，向实施例52的标题化合物(4.0g，～7.44mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，5.6mL，22.4mmol)。溶液在室温搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐。

0℃，所得胺盐和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(1.67g，8.2mmol)溶解在74mLDMF中，加入HOBT(1.11g，8.2mmol)和DIPEA(3.2mL，18.4mmol)。5分钟后，加入EDC(1.57g，8.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(50mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(3.8g，以起始原料4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸为基准7步反应的产率为87.4％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例54

室温、氮气气氛下，向实施例53的标题化合物(3.48g，6.2mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(348mg，10％w/w)。反应混合物抽真空，向混合物装上氢气气囊，室温搅拌8小时。消耗所有原料后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(粗产量3.3g，～100％)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例55

将实施例54的标题化合物(2.445g，4.61mmol)溶解在0℃的DMF(46mL)中。加入HOBT(623mg，4.61mmol)和3，5-吡唑二羧酸一水合物(402mg，2.31mmol)，然后加入DIPEA(1.00mL，5.76mmol)和EDC(884mg，4.61mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。真空去除DMF，残留物用30mL EtOAc稀释。所得溶液用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-10％MeOH/DCM梯度洗脱，产生标题化合物(1.756g纯度96％和788mg纯度90％，87.5％)。产物和相对纯度通过LCMS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例56

室温，向实施例55的标题化合物(1.756g，1.48mmol)在5.9mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，2.96mL，11.8mmol)。溶液在室温搅拌4小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到白色固体游离胺盐，将其溶解在10mL水中。上述溶液通过0.45μm注射器滤器过滤，用水淋洗两次并冻干，产生白色泡沫状固体的标题化合物(1.51g，从实施例4的标题化合物开始，3步反应的产率为84.5％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例57

0℃，向充分搅拌的4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸(11.56g，50mmol)在250mL DMF的混合物中按顺序加入HOBT(6.76g，50mmol)、DIPEA(13.1mL，75mmol)和EDC(9.58g，50mmol)。10分钟后，加入D-α-甲基苄基胺(6.36mL，50mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(150mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.95g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例58

0℃，向实施例57的标题化合物(15.95g，～47.7mmol)在DCM(150mL)的溶液中加入TEA(8.32mL，59.7mmol)。缓慢加入甲基磺酰氯(4.44mL.57.3mmol)，溶液在0℃搅拌5小时。加入50mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到白色泡沫状固体的粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将该固体溶解在DMSO(200mL)中，加入NaN₃(6.20g，95.4mmol)。90℃加热8小时后，将该溶液冷却至室温。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤两次，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量17.54g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例59

室温，向实施例58的标题化合物(17.54g，～47.7mmol)在35mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，35.8mL，140.3mmol)。溶液在室温搅拌4小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐(15.89g)。

0℃，将所得胺盐(1.605g，～4.82mmol)和N-Boc-异亮氨酸(1.26g，5.43mmol)溶解在54mL DMF中，加入HOBT(831mg，5.43mmol)和DIPEA(2.13mL，12.2mmol)。5分钟后，加入EDC(1.04g，5.43mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(30mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量2.505g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例60

室温下，向实施例59的标题化合物(2.505g，～4.82mmol)在8mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，4mL，16mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐。

0℃，将所得胺盐和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(1.08g，5.31mmol)溶解在53mL DMF中，加入HOBT(813mg，5.31mmol)和DIPEA(2.08mL，11.9mmol)。5分钟后，加入EDC(1.02g，5.31mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(30mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(2.23g纯度96％和0.28g纯度87％，以起始原料4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸为基准，7步反应的产率为84.8％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例61

室温、氮气气氛下，向实施例60的标题化合物(2.23g，4.0mmol)在80mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(223mg，10％w/w)。反应混合物抽真空，向混合物装上氢气气囊，室温搅拌8小时。消耗所有原料后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(粗产量1.98g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例62

将实施例61的标题化合物(1.98g，3.73mmol)溶解在0℃的DMF(37mL)中。加入HOBT(566mg，3.73mmol)和5-氨基-异酞酸(338mg，1.86mmol)，然后加入DIPEA(0.966mL，5.5mmol)和EDC(709mg，3.73mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。真空去除DMF，残留物用30mL EtOAc稀释。所得溶液用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-15％MeOH/DCM梯度洗脱，产生标题化合物(1.17g纯度97％和764mg纯度90％，81.2％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例63

室温下，向实施例62的标题化合物(1.17g，0.97mmol)在8mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，3.9mL，15.6mmol)。溶液在室温搅拌4小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到白色固体的游离胺盐，将其溶解在8mL水中。上述溶液通过0.45μm注射器滤器过滤，用水淋洗两次并冻干，产生白色泡沫状固体的标题化合物(1.03g，从实施例4的标题化合物开始，3步反应的产率为70.9％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例64

0℃，向充分搅拌的4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸(10g，43.2mmol)在200mL DMF的混合液中按顺序加入HOBT(6.13g，45.4mmol)、DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和EDC(8.7g，45.4mmol)。10分钟后，加入(R)-四氢-1-萘基胺(6.5mL，45.4mmol)。化合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(150mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.2g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例65

0℃，向实施例64的标题化合物(15.2g，42mmol)在DCM(120mL)的溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。缓慢加入甲基磺酰氯(3.92mL.50.6mmol)，将溶液在0℃搅拌5小时。加入50mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到油状粗产物甲磺酸酯，该物质无需进一步纯化即可使用。将油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN₃(5.5g，84mmol)。90℃加热8小时后，将该溶液冷却至室温。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量15.2g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例66

室温下，向实施例65的标题化合物(11.4g，29.5mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，29.5mL，118mmol)。将该溶液在室温搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐(9.48g)。

0℃，将所得胺盐(9.48g)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(6.5g，28.1mmol)溶解在250mL DMF中，加入HOBT(3.99g，29.5mmol)和DIPEA(11.6mL，66.4mmol)。5分钟后，加入EDC(5.66g，29.5mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(200mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，产生标题化合物(粗产量14.8g)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。

实施例67

室温下，向实施例66的标题化合物(14.8g)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，28.1mL，112mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时，用LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到游离胺盐。

0℃，将所得胺盐和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(5.4g，26.8mmol)溶解在225mL DMF，加入HOBT(3.8g，28.1mmol)和DIPEA(11mL，63.2mmol)。5分钟后，加入EDC(5.4g，28.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩以去除DMF。残留物用EtOAc(180mL)稀释，用HCl溶液(1N)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(14.9g，以起始原料4-反式-羟基-(L)-N-Boc-脯氨酸为基准，7步反应的产率为77.6％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例68

室温、氮气气氛下，向实施例67的标题化合物(14.9g，25.6mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(1.49g，10％w/w)。将该反应混合物抽真空，向混合物装上氢气气囊，室温下搅拌8小时。消耗所有原料后，混合物通过滤垫过滤并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(粗产量14.0g，98％)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例69

将实施例68的标题化合物(3.29g，5.91mmol)溶解在0℃的DMF(60mL)中。加入HOBT(799mg，5.91mmol)和5-氨基-异酞酸(535mg，2.95mmol)，然后加入DIPEA(2.3mL，13.3mmol)和EDC(1.13g，5.91mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢升温至室温并搅拌过夜。真空去除DMF，残留物用100mL EtOAc稀释。所得溶液用HCl溶液(1M)、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-10％MeOH/DCM梯度洗脱，产生标题化合物(3.17g，85.4％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹HNMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

实施例70

室温下，向实施例69的标题化合物(3.17g，2.52mmol)在10mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，5mL，20mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时，LC-MS进行监测。所有原料都消耗后，减压去除溶剂和HCl，得到淡黄色固体的游离胺盐，将其溶解在18mL水中。上述溶液通过0.45μm注射器滤器过滤并冻干，产生灰白色泡沫状固体的标题化合物(2.81g，从实施例4的标题化合物开始，3步反应的产率为80.0％)。产物和相对纯度通过LC-MS证实。¹H NMR(CDCl₃)：与所示结构一致。

体外IAP(BIR)结合/相互作用试验

通过GST-介导的拉下(pull-down)试验来检测模拟物与IAP之间的相互作用。约0.4mg重组IAP片段(XIAP的第二和第三BIR基序)与200ml谷胱甘肽树脂结合作为GST-融合蛋白，并与0.5mg放射性同位素标记的模拟物一起室温培育。用含25mM Tris，pH8.0、150mMNaCl和2mM二硫苏糖醇(DTT)的试验缓冲液充分洗涤之后，用5mM还原的谷胱甘肽洗脱该复合物并通过SDS-PAGE用考马斯染色进行显示。

该试验证实，检测的模拟物特异性结合IAP。各试验包括下式化合物作为内标：

荧光极化试验

将升高浓度的SMAC化合物和2nM标记的肽(N-末端具有AVPI4氨基酸的荧光素标记的10聚肽-Alexa Fluor 488)以及仅含BIR1、BIR2和BIR3结构域的截短的XIAP一起在室温培育1小时。以毫极化单位(milipolarizationunit)(mP)测量指示标记的肽的结合部分的荧光读数。由于竞争性结合，加入的化合物越多，则与蛋白质结合的荧光素标记的肽就越少，同时释放的荧光信号也越少。

基于该原则，我们获得了评价化合物的结合亲和力的Ki值。

体外胱冬酶-3活性试验

大多数细胞提取物中的胱冬酶3可通过加入1mM dATP经线粒体胱冬酶途径而激活。我们用HelaS3细胞来制造表达更高XIAP的细胞提取物，因此在HelaS100中加入dATP之后，诱导的胱冬酶3被IAP阻断。利用这种特性，我们使用100nM合成的SMAC模拟物化合物来检测其消除Hela S100中IAP和充分诱导胱冬酶3活性的能力。这种体外胱冬酶3试验在30℃进行，将100nM化合物与30μg Hela S100、1mM dATP、10μM胱冬酶3荧光底物(胱冬酶3底物II，Fluorogenic(荧光)，购自计量生化试剂公司(Calbiochem)，编号235425)。读出为通过动态记录的相对荧光单位表示的胱冬酶-3的活性。计算对各化合物的曲线的线性区域的斜率。

比较体外胱冬酶-3活化试验中测试化合物的活性与参比化合物的活性，得到百分活化数据。各种合成化合物的斜率与对照的斜率的比值代表了化合物的体外胱冬酶-3活化能力。

HCC461细胞内的细胞生存力试验

用50X合成SMAC模拟物化合物(终浓度范围在30μM和0.001μM之间)处理以5×10⁴/ml的细胞密度接种于96孔板的HCC461细胞。于37℃和5％CO₂条件下培育48小时之后用细胞增殖试剂WST-1试验试剂盒(罗氏(Roche)，编号11644807001)测量细胞的生存力。

WST-1试验原理：细胞酶将四唑盐分裂成甲。存活细胞数的增加导致样品线粒体脱氢酶的整体活性增加。这种酶活性的提高导致所形成的甲染料量增加，而甲染料量又与培养物中代谢活性细胞的数目直接相关。采用微板(ELISA)读数器在420-480nm对代谢活性细胞产生的甲染料的量进行定量。

PANC-1细胞中TRAIL和SMAC模拟物化合物的协同作用

以5×10⁴/ml的细胞密度接种于96孔板的PANC-1细胞在37℃和5％CO₂时用100nm化合物预处理4小时。该细胞然后用50X TRAIL(终浓度范围在2400ng/ml和0.08ng/ml之间)处理。在37℃和5％CO₂培育48小时之后用细胞增殖试剂WST-1试验试剂盒(罗氏(Roche)，编号11644807001)测量细胞的生存力。将单独用TRAIL处理的细胞的生存力和用TRAIL+100nmSMAC模拟物化合物处理的细胞的生存力进行比较得到了我们的协同作用图。

WST-1试验原理：细胞酶将四唑盐分裂成甲。存活细胞数的增加导致样品线粒体脱氢酶的整体活性增加。这种酶活性的提高导致所形成的甲染料量增加，而甲染料量又与培养物中代谢活性细胞的数目直接相关。采用微板(ELISA)在420-480nm对代谢活性细胞产生的甲染料的量进行定量。

代表性的生物学数据

表1和2提供了采用实施例30和32-34所述方法获得的代表性生物试验数据。每个表列出了不同实验得到的数据，采用实施例71所述的参比化合物作为内标。

代表性的生物学数据

代表性的生物学数据

实施例6、8、10、12、14、29、36、37、42、49、56、63和70的化合物模拟SMAC的活性，因此可用于治疗能够用SMAC或SMAC模拟物进行治疗的疾病，如本文所述的疾病。

采用类似于上述实施例的方法，表3和表4的化合物是容易制备的，它们显示是SMAC模拟物。

二聚体结构

三聚体结构

单体

提供下面的实施方式仅仅作为非限制性的实施例。提供上述实施例仅仅是为了阐述本发明，本发明进一步包括通过本发明的内容由本领域普通技术人员所明白的组合和改进形式。

代表性的实施方式

A1.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，其中两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X和X’各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X和X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自独立地是0-3；

m和m’各自独立地是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子。

A2.实施方式A1的化合物，其中，L包含C1-C14亚烷基、C1-C14杂亚烷基、C2-C14亚烯基、C2-C14杂亚烯基、C2-C14亚炔基或C2-C14杂亚炔基，它们各自可任选地被取代。

A3.实施方式A2的化合物，其中，L是C2-C14亚炔基或C2-C14杂亚炔基。

A4.实施方式A1的化合物，其中，L包含至少一个任选取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环，所述环是形成Q和Q’之间最短路径的连接基的一部分或与其稠合。

A5.实施方式A4的化合物，其中，所述芳环或杂芳环是任选取代的5-或6元芳环或杂芳环。

A6.实施方式A5的化合物，其中，所述任选取代的5-或6元芳环或杂芳环选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基和噻吩基，它们各自可任选地被取代。

A7.实施方式A4的化合物，其中，L包含至少一个三唑环。

A8.实施方式A1-A7中任一项的化合物，其中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。

A9.实施方式A1-A8中任一项的化合物，其中，R¹和R¹’各自是H或甲基。

A10.实施方式A1-A9中任一项的化合物，其中，Z和Z’各自是式-CH(R³)NR⁴₂代表的1-氨基烷基，其中R³和各R⁴独立地是H或C1-C4烷基。

A11.实施方式A1-A10中任一项的化合物，其中，X和X’各自独立地包含：任选取代的苯基环；或两个苯基环，它们各自可任选地被取代；或者四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

A12.实施方式A1-A11中任一项的化合物，其中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)_p-，其中p是0-2，R各自独立地代表H、C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。

A13.实施方式A1-A12中任一项的化合物，其中，Q和Q’各自是-NR²-，各R²独立地是H或C1-C4烷基。

A14.实施方式A1-A12中任一项的化合物，其中，Q和Q’中至少一个是键。

A15.实施方式A1的化合物，具有式(3A)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，Ra是H，Rb是R⁵；

R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2-3；

Z代表式-CH(R³)NR⁴₂的任选取代的C1-C6氨基烷基；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

A16.实施方式A15的化合物，其具有下式(4)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2-3；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

A17.实施方式A15的化合物，其具有下式(5)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴基团环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

A18.实施方式A15、A16或A17的化合物，其中，R³选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

A19.实施方式A15-A18中任一项的化合物，其中，R⁴各自独立地是H或甲基。

A20.一种化合物，所述化合物选自表3和4所示的化合物，或其药学上可接受的盐。

A21.式(6)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a和R_b独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

Y各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n是0-3；

m是0-4；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

A22.实施方式A1所述式(1)的化合物的制备方法，该方法包括使式(6)的第一单体与式(6)的第二单体反应，，

其中，对于所述第一单体和所述第二单体各自而言，U代表至少一个能用来直接或间接连接所述第一单体和所述第二单体以提供式(1)的化合物的官能团。

A23.一种药物组合物，其包含实施方式A1所述式(1)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

A24.实施方式A23的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种其他治疗剂。

A25.实施方式A24的药物组合物，其中，所述其他治疗剂选自：TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β。

A26.一种治疗癌症、炎症或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的实施方式A1-A20中任一项所述的化合物。

A27.实施方式A26的方法，其中，所述对象用选自下组的其他治疗剂进行治疗：TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β。

A28.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，b是0或1；

Q、Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子；和

D、D’和D”如果存在，各自独立地选自下组：

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

限制前提是：当b是0时，D和D’不相同，不都为下式：

B1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，b是0或1；

Q、Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子；和

D、D’和D”如果存在，各自独立地选自下组：

式中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；

Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n如果存在，各自独立地是0-3；

m如果存在，各自独立地是0-4；和

R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；

限制前提是：当b是0时，D和D’不相同，不都是下式：

B2.实施方式B1的化合物，其具有下式(1)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a、R_a’、R_b和R_b’各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；

Y和Y’各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y或Y’基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W和W’各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X和X’各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X和X’包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q和Q’各自独立地代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q和Q’中的一个或两个可以是键；

n和n’各自独立地是0-3；

m和m’各自独立地是0-4；

R¹和R¹’各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；

Z和Z’各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；和

L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，当沿Q和Q’之间的最短路径计数时所述连接基的长度为1-18个原子。

B3.实施方式B1或B2的化合物，其中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。

B4.实施方式B1、B2或B3的化合物，其中，R¹和R¹’各自是H或甲基。

B5.实施方式B1-B4中任一项的化合物，其中，Z和Z’各自是式-CH(R³)NR⁴₂代表是1-氨基烷基，其中R³和各R⁴独立地是H或C1-C4烷基。

B6.实施方式B2的化合物，其具有下式(3A)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，Ra是H，Rb是R⁵；

R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2-3；

Z代表式-CH(R³)NR⁴₂的任选取代的C1-C6氨基烷基；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴基团环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

B7.实施方式B6的化合物，其具有下式(4)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

p是2或3；

R³是H或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴基团环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；和

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

B8.实施方式B6的化合物，其具有下式(5)，或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R⁵是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它们各自可任选地被取代；

Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

Q代表-O-或-NR²-，其中R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者当L包含环时，Q可以是键；

m是0-4；

R³是H、或任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基，R³可与相邻氮原子上的R⁴基团环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

R⁴各自独立地是H、或任选取代的C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，一个氮原子上的两个R⁴基团可环化形成具有5-10个环原子的任选取代的氮杂环基团，所述氮杂环可以是饱和、不饱和或芳族的并且可包含1-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环原子；

L代表C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C5-C12亚芳基、C5-C21芳基亚烷基、C5-C21芳基亚烯基或C5-C21芳基亚炔基连接基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代。

B9.实施方式B1-B5中任一项的化合物，其中，X和X’各自独立地包含任选取代的苯基环；或两个苯基环，它们各自可任选地被取代；或四氢萘基、茚满基或芴基环系统。

B10.实施方式B1-B5中任一项的化合物，其中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)_p-，其中p是0-2，R各自独立地代表H、C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。

B11.实施方式B1-B5中任一项的化合物，其中，Q和Q’各自是-NR²-，其中R²各自独立地是H或C1-C4烷基。

B12.实施方式B1-B5中任一项的化合物，其中，Q和Q’中至少一个是键。

B13.实施方式B1-B12中任一项的化合物，其中，L包含至少一个任选取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环，所述环是形成Q和Q’之间最短路径的连接基的一部分或与其稠合。

B14.实施方式B13的化合物，其中，所述芳环或杂芳环是任选取代的5-或6元芳环或杂芳环。

B15.实施方式B14的化合物，其中，所述任选取代的5-或6元芳环或杂芳环选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基和噻吩基，它们各自可任选地被取代。

B16.实施方式B1-B14中任一项的化合物，其中，L包含至少一个三唑环。

B17.实施方式B1-B12中任一项的化合物，其中，L包含C1-C14亚烷基、C1-C14杂亚烷基、C2-C14亚烯基、C2-C14杂亚烯基、C2-C14亚炔基或C2-C14杂亚炔基，它们各自可任选地被取代。

B18.实施方式B17的化合物，其中，L是C2-C14亚炔基或C2-C14杂亚炔基。

B19.实施方式B7或B8的化合物，其中，R³选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

B20.实施方式B7、B8或B19的化合物，其中，R⁴各自独立地是H或甲基。

B21.一种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：

B22.一种药物组合物，其包含前述实施方式中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

B23.实施方式B22的药物组合物，所述组合物还包含至少一种其他治疗剂。

B24.实施方式B23的药物组合物，其中，所述其他治疗剂选自：TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β。

B25.一种治疗癌症、炎症或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的上述实施方式B1-B21中任一项所述的化合物。

B26.实施方式B25的方法，其中，所述对象用选自下组的其他治疗剂进行治疗：TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β。

B27.式(6)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：

式中，R_a和R_b独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；

Y各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；

W代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；

X代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；

n是0-3；

m是0-4；

R¹是H或任选取代的C1-C8烷基；

U代表-OR⁸、-OC(O)R⁸、-OSO₂R⁸、C＝O、-OC(O)OR⁸、-COOR⁸、-NR⁸₂、叠氮基或卤素，其中R⁸各自独立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；和

Z是任选取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保护或未保护的形式。

B28.实施方式B2所述式(1)的化合物的制备方法，该方法包括式式(6)的第一单体与式(6)的第二单体反应，

其中，对于所述第一单体和所述第二单体各自而言，U包含至少一个能用来直接或间接连接所述第一单体和所述第二单体以提供式(1)的化合物的官能团。

B29.一种二聚或三聚的SMAC模拟化合物，所述化合物可用于治疗或缓解癌症、炎症或自身免疫疾病，

其中，所述二聚或三聚的SMAC模拟化合物是实施方式B1-B21中任一项所限定的化合物。

B30.一种药物组合物，所述组合物包含用于治疗或缓解癌症、炎症或自身免疫疾病的二聚或三聚的SMAC模拟化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，

其中，所述二聚或三聚的SMAC模拟化合物是实施方式B1-B21中任一项所限定的化合物。

B30-1.实施方式B30的药物组合物，其中，所述二聚或三聚的SMAC模拟化合物是实施方式B2-B21中任一项所限定的化合物。

B31.实施方式B30的药物组合物，所述组合物还包含至少一种其他治疗剂。

B32.实施方式B31的药物组合物，其中，所述其他治疗剂选自：TRAIL、依托泊甙、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β。