防止脑皮层静脉出血的药剂

摘要

本发明提供一种脑浅表血管出血抑制剂，其包括含有120－160mEq/L钠离子、1－5mEq/L钙离子和75－165mEq/L氯离子的水溶液；该脑浅表血管出血抑制剂进一步包括1－5mEq/L钾离子；本发明还提供一种容纳该脑浅表血管出血抑制剂(含有或不含钾离子)的容器的包装体。在神经外科领域的诸如颅内手术等中，本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以有效地防止或抑制脑浅表血管发生出血，从而能够在颅内手术期间确保清晰的手术野并且抑制术后损害的发生。

说明书

发明领域

本发明涉及具有在神经外科领域中的颅内手术和类似手术过程中抑制脑浅表血管出血的作用的脑浅表血管出血抑制剂，以及容纳该脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体。

背景技术

在脑肿瘤切除手术和类似手术中切除组织通常伴有出血。在生理情况下，手术部位的这种出血会因为血液凝固和/或血管收缩而停止。当持续出血时，使用电灼术、氧化纤维素、明胶海绵、纤维蛋白胶等进行止血操作。

当手术期间持续出血时，不仅会使手术野模糊不清，而且可进一步导致脑细胞的炎性损害。因此，相信在大量出血部位中的早期生理止血具有非常重要的临床意义。

在神经外科领域中的手术期间使用生理盐水溶液、林格氏乳酸盐溶液等作为冲洗液以防止脑细胞脱水、洗去血液等。另外，以提出使用多种人工脑脊髓液以便减轻诸如惊厥、头痛、发热等副作用，这些副作用与使用生理盐水溶液作为冲洗液或灌注液有关。已报道有能够在手术期间保护脑组织的脑室冲洗液(见下面的专利文件1等)。此外，在神经外科领域，已报道有能够减轻或防止当使用人工脑脊髓液作为冲洗液或灌注液时可能发生的脑水肿的人工脑脊髓液(见下面的专利文件2)。

然而，尚不知晓冲洗液对止血过程的作用，并且也未报道有能够有效地防止或抑制脑浅表血管出血的脑浅表血管出血抑制剂。

由于上述的现有情况，有效地防止或抑制脑浅表血管出血以确保清晰的手术野是神经外科领域中非常重要的目标。

[引证列表]

[专利文献]

[PTL 1]日本未审查的专利公开第2002-173422号

[PTL 2]国际公开号WO 2006/115057

发明内容

[技术问题]

针对上述常规技术的现有情况完成本发明。本发明的主要目的是提供能够通过在神经外科领域中的颅内手术和类似手术期间有效地防止或抑制脑浅表血管出血来在手术期间保护手术野并且抑制术后损害的发生的脑浅表血管出血抑制剂。

[解决问题的方案]

本发明的发明人进行了广泛研究以达到上述目的。结果，得到以下发现：当颅内手术期间使用含有预定量如下所示的特定电解质离子，并且根据需要进一步含有选自乳酸根离子、乙酸根离子和碳酸氢根离子中的至少一种离子的水溶液用于手术部位的冲洗或灌注时，产生了防止或抑制脑浅表血管出血的全新的作用。基于该发现完成了本发明。

具体来说，本发明提供下列脑浅表血管出血抑制剂和容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体。

1.一种脑浅表血管出血抑制剂，其包括含有下列范围的电解质离子的水溶液：

120-160mEq/L钠离子，

1-5mEq/L钙离子，和

75-165mEq/L氯离子。

2.第1条所述的脑浅表血管出血抑制剂，其进一步包括1-5mEq/L钾离子。

3.第2条所述的脑浅表血管出血抑制剂，其中钾离子的浓度和钙离子的浓度在下列范围内：

2.5-4.5mEq/L钾离子，和

2.0-3.5mEq/L钙离子。

4.第1条所述的脑浅表血管出血抑制剂，其进一步包括范围在5-45mEq/L的选自乳酸根离子、乙酸根离子和碳酸氢根离子的至少一种离子。

5.第2条所述的脑浅表血管出血抑制剂，其进一步包括范围在5-45mEq/L的选自乳酸根离子、乙酸根离子和碳酸氢根离子的至少一种离子。

6.一种容器的包装体，其容纳第4条所述的含有碳酸氢根离子的脑浅表血管出血抑制剂，其中容器是其中具有至少两个可连通的室的透气性塑料容器，碳酸氢根离子和钙离子各自独立地容纳在容器的室中，该容器用阻气性包装部件包装，并且在容器和包装部件之间的空间内建立二氧化碳气氛。

7.一种容器的包装体，其容纳第5条所述的含有碳酸氢根离子的脑浅表血管出血抑制剂，其中容器是其中具有至少两个可连通的室的透气性塑料容器，碳酸氢根离子和钙离子各自独立地容纳在容器的室中，该容器用阻气性包装部件包装，并且在容器和包装部件之间的空间内建立二氧化碳气氛。

8.第6条所述的容器的包装体，其中该容器进一步在与容纳碳酸氢根离子的室不同的室中容纳还原糖。

9.第7条所述的容器的包装体，其中该容器进一步在与容纳碳酸氢根离子的室不同的室中容纳还原糖。

10.第6条的容器的包装体，其在容器和包装部件之间的空间内进一步配置有pH指示装置，其中pH指示装置检测该空间内的二氧化碳浓度，并且根据浓度的变化而发生颜色的变化。

11.第7条的容器的包装体，其在容器和包装部件之间的空间内进一步配置有pH指示装置，其中pH指示装置检测该空间内的二氧化碳浓度，并且根据浓度的变化而发生颜色的变化。

下面详细描述本发明的脑浅表血管出血抑制剂和容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体。

(1)脑浅表血管出血抑制剂

本发明的脑浅表血管出血抑制剂包括含有下列范围的电解质离子的水溶液：

钠离子    120-160mEq/L，

钙离子    1-5mEq/L，和

氯离子    75-165mEq/L。

当具有上述特定组成的水溶液用于颅内手术中的颅内冲洗或灌注时，可有效地防止或抑制手术期间脑浅表血管的出血。结果，在颅内手术期间可确保清晰的手术野(operating field)，并可抑制术后损害的发生。通过使用具有上述特定组成的水溶液可实现上述效果是一项全新的发现。

优选地，本发明的脑浅表血管出血抑制剂进一步含有1-5mEq/I钾离子。

特别优选地，在本发明的脑浅表血管出血抑制剂中，钾离子浓度为2.5-4.5mEq/L钾离子，钙离子浓度为2.0-3.5mEq/L。当钾离子浓度和钙离子浓度在上述范围内时，可表现出特别优异的出血抑制效果。

本发明的脑浅表血管出血抑制剂根据需要可以进一步包括选自乳酸根离子、乙酸根离子和碳酸氢根离子的至少一种离子。由于含有这些离子，可表现出更加优异的出血抑制作用。可以仅含有一种离子，也可以同时含有两种或多种离子。选自乳酸根离子、乙酸根离子和碳酸氢根离子的至少一种离子的浓度优选为大约5至大约45mEq/L。

本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以进一步含有还原糖、磷酸、镁离子等。在这些组分当中，考虑到还原糖、磷酸、镁离子等有效地维持或调节脑神经元的电活动；还原糖还用作细胞能量源；以及磷酸、钙离子和镁离子用于细胞能量代谢。进一步考虑到镁离子是活化多种细胞内酶的有效离子。在颅内手术期间在冲洗或灌注方法中使用本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以产生上述作用以及出血抑制作用。

优选地，还原糖的含量为大约0.1至大约10g/L，磷酸的含量为大约0.1至大约5mmol/L，并且镁离子的含量为大约0.5至大约5mEq/L，以产生这些效果。

本发明的脑浅表血管出血抑制剂中各组分用量的优选实例如下：

钠离子    120-160mEq/L，

钾离子    1-5mEq/L，

钙离子    1-5mEq/L，

镁离子    1-5mEq/L，

氯离子    75-155mEq/L，

选自乳酸根离子、乙酸根离子、和碳酸氢根离子的至少一种离子

        5-45mEq/L

磷酸    0-5mmol/L，和

还原糖  0-10g/L。

此外，本发明的出血抑制剂中各组分用量的更优选实例如下：

钠离子    130-160mEq/L，

钾离子    2.5-4.5mEq/L，

钙离子    2.0-3.5mEq/L，

镁离子    1-4mEq/L，

氯离子    100-150mEq/L，

选自乳酸根离子、乙酸根离子、和碳酸氢根离子的至少一种离子

        10-40mEq/L

磷酸    0-3mmol/L，和

还原糖  0-5g/L。

以下是这些电解质离子来源(提供电解质离子的化合物)的实例。更具体地，钠离子源的实例包括氯化钠、醋酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、碳酸氢二钠、硫酸钠、乳酸钠等；钾离子源的实例包括氯化钾、醋酸钾、柠檬酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乳酸钾等；钙离子源的实例包括氯化钙、葡萄糖酸钙、泛酸钙、乳酸钙、醋酸钙等；镁离子源的实例包括硫酸镁、氯化镁、醋酸镁等；氯离子源的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。通常碳酸氢钠(碳酸氢钠盐)可用作碳酸氢根离子源，但碳酸钠也可用作碳酸氢根离子源。作为磷酸源，不仅可使用磷酸(H₃PO₄)本身，而且也可使用它的盐，例如，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。葡萄糖、麦芽糖等用作还原糖。可用作这些提供电解质离子的化合物、磷酸和还原糖都是可很容易获得的市售产品，并且优选是在日本药典参考标准(Japanese Pharmacopoeia Reference Standards)中列举的产品。

用作上述电解质离子源的化合物通常以无水物的形式(NaCl、KCl、NaHCO₃、CaCl₂、MgCl₂等)使用，但不限于此，也可以含结晶水即水合物的形式使用，诸如CaCl₂·2H₂O、MgCl₂·6H₂O、MgSO₄·7H₂O等。按重量在本发明的出血抑制剂中每种水合物的用量不同于无水物；然而，无论何种形式，可以适当地确定用量，使得通过将这些来源混合获得的出血抑制剂中各电解质离子的浓度在上述的范围之内。

本发明的出血抑制剂通过将上述组分溶解在水中而产生。用于制备出血抑制剂的水可以是纯化水(离子交换水、反渗透水等)、蒸馏水等。水优选被消毒或灭菌。

具有上述组成的本发明的出血抑制剂通常pH为大约6.8至大约8.2，更优选大约7至大约7.5，并且可照此用作出血抑制剂。如果需要，可以使用合适的pH调节剂，例如，盐酸和诸如氢氧化钠的碱进一步调节pH。

本发明的出血抑制剂可以根据需要合适地进一步包含其他电解质组分，例如醋酸钾、葡萄糖酸钙等；其他糖类，例如麦芽糖、木糖醇、海藻糖等；其他组分，例如痕量金属包括铜、锌等；药物组分，例如卡尼丁(carnitine)等。此外，本发明的出血抑制剂可以含有血栓溶解剂，例如谷胱苷肽、酮体、尿激酶等；抗生素，例如硫酸庆大霉素、硫酸丁胺卡那霉素等；抗癌剂，例如氨甲喋呤(MIX)等；药物组分，例如抗坏血酸等。

(2)容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体

具有上述组成的本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以用作同时含有所有组分的单一水溶液。另外可选地，脑浅表血管出血抑制剂可以分成容纳在单独容器中的至少两部分，并且各容器中的内液可被混合使用。

具体地，当本发明的出血抑制剂含有碳酸氢根离子时，在液体灭菌和储存的过程中碳酸氢根离子部分分解，并释放出二氧化碳气体，从而不利地导致液体的分解损失和pH升高。因此，含有本发明的出血抑制剂的产品的优选实施方式是能够避免二氧化碳气体生成并且防止液体pH升高的方式。

本发明的出血抑制剂的优选产品实施方式的实例(用于封装容器的实施方式)是容器的包装体，其中具有至少两个可连通的室的透气性塑料容器用阻气性包装部件包装，在容器和包装部件之间的空间中建立二氧化碳气氛。

在这种具有至少两个室的包装多室容器的实施方式中，例如，含有碳酸氢根离子的溶液(溶液A)容纳在上述容器的室(室A)内，含有钙离子和如果需要含有的镁离子的电解质溶液(溶液B)容纳在另一室(室B)内，并且根据需要加入的还原糖进一步容纳在含有上述电解质溶液(溶液B)的室中，或容纳在与前述两室分开的第三室(室C)中。各室中的溶液在使用时混合，以获得本发明的出血抑制剂组合物。根据需要加入的磷酸可以优选同时容纳在，例如，含有碳酸氢根离子的室内。

内室溶液中各组分的浓度和体积比不受限定，只要随后将溶液混合制备的液体具有上述组成即可。制备上述形式的代表性方法如下：将碳酸氢钠溶解在注射用水中，以制备溶液A，可进一步在溶液A中溶解氯化钠和/或氯化钾；将氯化钙、氯化镁和如果需要的还原糖溶解在注射用水中，以制备溶液B，溶液B中可进一步溶解氯化钠和/或氯化钾。随后，将由此获得的内室溶液使用例如，孔径为0.45μm的膜滤器进行过滤，并且容纳在上述透气性塑料容器的各室中。氯离子可存在于溶液A和/或溶液B中。

当使用上述具有至少两个室的包装多室容器时，通过将含碳酸氢根离子的溶液置于与容纳钙离子和/或镁离子的室隔开的室内，可以防止由于由钙离子和/或镁离子和碳酸氢根离子形成高度不溶的碳酸氢盐而引起沉淀的发生。

上述具有至少两个室的透气性塑料容器可以是任何已知容器。其具体实例包括装有用于两室之间的可连通部件的闭合件的容器(日本已审查的专利公开第63-20550号和日本已审查的实用新型公开第63-17474号)，其中分隔两室的密封部件很容易通过按压而连通的容器(日本未审查的专利公开号63-309263号和第02-4671号)等等。用于上述容器的材料包括通常用于医用容器的多种材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、交联的乙酸乙烯酯-醇等。容器可以由这些材料的树脂混合物制成，或由这些材料的树脂膜组成的层压品制成。由此获得的容器要求具体地耐受高压蒸汽灭菌或热灭菌。

用于容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体通过用阻气性包装部件来包装上述透气性塑料容器、并在容器和包装部件之间的空间中建立含二氧化碳的气氛而制造。

阻气性包装部件可以是通常使用的那些部件的任一种，具体实例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、在这些材料上具有氧化硅或氧化铝气相沉积层的部件、由这些材料的组合制成的多层膜组成的部件等等。这些包装部件的形状和尺寸不受限制，只要它们能够包装上述塑料容器即可，在容器和包装部件之间留有足够的空间，以便在包装后封装含二氧化碳的气体。上述空间的合适体积为容器中溶液体积的大约0.1倍至大约0.8倍。

为了在上述容器和包装部件之间的空间中建立含二氧化碳的气氛，可采用以下方法：例如，将含二氧化碳的气体诸如二氧化碳气体和空气的混合气体、二氧化碳气体和氮气的混合气体等封装在上述空间中。另外可选地，可采用以下方法：在上述空间中封装生成二氧化碳气体的氧吸收器，该吸收器吸收空间中存在的氧气，并释放与吸收的氧气等体积的二氧化碳气体。有利地可使用的生成二氧化碳气体的氧吸收器的实例包括Mitsubishi Gas Chemical Company制造的“AgelessG”和Toppan Printing Co.，Ltd.制造的“Keep Fresh Type C”等。

通过采用上述结构，容器和包装部件之间的空间中存在的二氧化碳气体透过透气性塑料容器的壁，并被吸收到溶液A中，溶液A中的二氧化碳气体分压与空间中的二氧化碳气体分压平衡，从而二氧化碳气体起到溶液A的pH调节剂的作用。

用于容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体优选地可以在容器和包装部件之间的空间内配置有pH指示装置(包括那些称为针孔检测器的装置)，该pH指示装置检测空间中二氧化碳的浓度，并根据二氧化碳浓度的变化发生颜色变化。

在此pH指示装置可以是那些根据上述空间中二氧化碳浓度的变化而发生颜色变化的装置的任一种。实例包括那些在一包装中含有含碳酸盐的溶液和pH指示剂的装置等。其具体实例详细描述于WO97/48365等。

加入至上述pH指示装置的内液中的pH指示剂可以选自多种能够将装置内液的pH变化指示为颜色变化的酸类指示剂。特别地，优选的实例是在空间中的二氧化碳平衡浓度下在上述pH指示装置内液的pH值附近敏感地发生颜色变化(变色)的pH指示剂，其中上述pH值对应于医用溶液的效力被由于事故诸如包装部件中形成针孔而从医用溶液释放的二氧化碳气体损害时的pH值(即根据日本药典产品标准的上限值)。通常，医用溶液的效力被损害时的pH处于碱性一侧(例如，根据日本药典XIII(Janapese Pharmacopoeia XIII)，对于7％碳酸氢钠水溶液的标准化上限为pH8.6，并且相应的二氧化碳浓度为大约19％)。由于pH指示装置内液的pH与含碳酸氢根离子溶液的pH成正比，其也处于碱性侧(例如，0.28％碳酸氢钠水溶液的pH为7.0)，因此上述pH指示剂优选是在弱碱性侧发生颜色变化的物质。

特别优选的pH指示剂具有以下特性：(1)变色区窄，(2)颜色强度高，(3)变色方向合适(颜色从不明显到明显)，(4)卫生学特性突出(物质本身是高度安全且不迁移的)，和(5)稳定性良好，长时间保持初始的变色特性。在本发明中，合意地使用具有这些特性的pH指示剂。pH指示剂的优选实例包括中性红、玫红酸、酚红、邻甲酚红、α-萘酚酞、间甲酚紫、橙黄I、酚酞等。在这些指示剂当中，特别适合的是酚红(在pH6.8至8.4或更高时，从黄变为红)、邻甲酚红(在pH7.2至8.8或更高时，从黄变为红)和间甲酚紫(在pH7.6至9.2或更高时，从黄变为紫)。

上述pH指示剂的浓度不受具体限制，只要颜色变化很容易视觉观察到即可。例如，根据其中pH指示剂与上述指示装置内液一起封装的包装的尺寸(液层厚度)，浓度优选地选自大约10至大约2000ppm。

封装上述内液和pH指示剂的包装可以通过已知方法制造。用于该包装的透气性塑料容器的材料可以是透气性(空气透过性)等于或高于用于容纳上述脑浅表血管出血抑制剂的容器的材料的材料。上述包装可以通过例如以下方法制造：使用立式3面密封机、立式枕式包装机、回转式包装机等连续地执行成形、填充和密封。

当采用上述制造方法时，就机器加工性能而言，用于包装的材料优选是层压膜。特别地，当使用聚乙烯容器作为容纳出血抑制剂的容器时，优选聚丙烯(外层)-聚乙烯(内层)层压膜或聚-4-甲基-1-戊烯(外层)-聚乙烯(内层)层压膜。

就包装尺寸和内液体积而言，如果包装内封装的内液的量太小，则指示装置中液层的厚度将太薄，从而可能很难肉眼确定颜色变化。出于该原因，包装尺寸和内液体积应当适当地考虑便于确定颜色变化以及包装部件和容纳出血抑制剂的容器的尺寸来确定。

在延期保存期间，由此制备的pH指示装置可由于内液中的细菌生长而显示混浊。为了防止或控制该问题，可通过高压蒸汽灭菌进行灭菌。另外可选地，可以根据需要加入消毒剂诸如苯扎氯胺、葡萄糖酸氯己定等，抗菌剂诸如萘啶酸、氟哌酸等和/或防腐剂诸如对羟基苯酸酯、苄醇等。

仅通过将容纳出血抑制剂的容器和包装与包装部件包装在一起，将包装置于空间中。包装的配置位置不受限制，只要即使在用包装部件包装之后也可从外部肉眼观察到包装即可。以这种方式，可以获得改进的包装，使得可以用肉眼确定脑浅表血管出血抑制剂的pH变化。

在具有上述结构的用于容纳出血抑制剂的容器的包装体中，可以使用含有pH指示剂、粘合剂(增稠剂)和溶剂的检测二氧化碳用的墨水组合物作为pH指示装置。当这种墨水组合物用来提供用于检测容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器和包装部件之间的空间中的二氧化碳浓度的指示部件时，与在包装中使用容纳含碳酸盐溶液和pH指示剂的pH指示装置的情况一样，能够肉眼确定脑浅表血管出血抑制剂的pH变化。该墨水组合物可以通过多种方法用作检测二氧化碳用的指示部件。例如，可以将其上涂有墨水组合物的塑料膜配置在空间中；可以将墨水组合物涂敷在包装部件的内表面上；可以及墨水组合物涂敷在容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器的外表面上等等。这些检测二氧化碳用的墨水组合物及其应用的具体实例如WO 01/44385等中所详述。

在本发明中，将脑浅表血管出血抑制剂填充到容器(容器中的各室)中、灭菌液体、将容器与包装部件包装以及在空间内建立二氧化碳气氛的步骤，与通常用于制造注射液的步骤是相同的，因此很容易实施。

用于容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体的优选实施方式如附图所示(图1)。该包装体包括具有由可连通的密封部件6分隔的两个室的透气性塑料容器2，以及封装容器的阻气性包装部件3，在容器和包装部件之间的空间4中建立二氧化碳气氛，在空间4中配置有pH指示装置5。上述容器2的各室容纳液体溶液1，当混合时该溶液将是本发明的脑浅表血管出血抑制剂组合物。

具有上述结构，本发明的包装体产品可确保以下优点：产品不易破碎，适用于较大的容量，并且由于使用塑料容器而重量减轻；由于容器具有两个室，从而可靠地避免了诸如发生沉淀和着色的问题；由于采用阻气性包装部件并在空间中建立起二氧化碳气氛，从而防止从脑浅表血管出血抑制剂(含碳酸氢根离子的溶液)释放的二氧化碳的消散；以及因此使溶液pH保持在恒定值。此外，其中配置有前述pH指示装置的容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体能够很容易地肉眼观察到pH变化和由诸如延期保存或包装部件中形成针孔的问题造成的液体降解。此外，在任一个上述实施方式中，本发明的包装产品具有很容易通过常规技术制造的优点。

此外，本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以保存在由具有阻气性的材料制成的医用溶液容器中。这种由阻气性材料制成的医用溶液容器可以是由包括阻气层的多层塑料膜形成的容器。具有这类结构的医用溶液容器的实例包括日本未审查的专利公开第2002-234102号和第05-8318号等中公开的容器。可用的容器的实例是由多层膜形成的容器，其中内层由透气性聚乙烯膜制成，外层由聚丙烯膜制成，其间夹有乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)即阻气膜。优选使用的阻气膜是透明膜，以便能够肉眼观察医用溶液。具有阻气特性的医用溶液容器可以是具有至少两个可连通的室的容器。

阻气性医用溶液容器的另一实施方式是具有以下结构的容器：其中构成容器的透气性塑料膜的两个表面均被阻气膜覆盖。在此实施方式中，当由透气性塑料膜制成的医用溶液容器由两个室组成时，例如，仅有容纳含碳酸氢根离子的溶液(溶液A)的室用阻气膜覆盖。阻气膜优选是透明膜，以便能够肉眼观察医用溶液。这类医用溶液容器的实例描述于日本未审查的专利公开第11-276547号和第2003-267451号、日本已注册的实用新型第3112358号等。

当本发明的脑浅表血管出血抑制剂保存在阻气性医用溶液容器中时，上述含有pH指示剂、粘合剂(增稠剂)和溶剂的检测二氧化碳用的墨水组合物可以用于在容器体的开口部提供用于检测二氧化碳浓度的指示部件。例如，容器可以具有以下的结构：其中容器体的开口部使用透气性密封层密封，该密封层的外部用阻气性遮盖部件可分离地密封，并且气体检测器配置在遮盖部件和透气性密封层之间。由于该结构，当医用溶液容器的密封性被破坏时，可以很容易地从外部检测到。气体检测器的配置方法的具体实例包括以下方法：将上述墨水组合物涂敷于透气性密封件外部上形成的阻气性遮盖部件的内表面上的方法；由此涂敷墨水组合物、然后其上粘附保护膜的方法等。这类在其开口部设置有用于检测二氧化碳浓度的指示部件的医用溶液容器描述于，例如，日本未审查的专利公开第2005-349182号。

(3)本发明的脑浅表血管出血抑制剂的应用

本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以用在颅内手术期间冲洗或灌注颅腔或颅脊髓腔内部的方法。例如，容纳在具有至少两个可连通的室的透气性塑料容器中的本发明的出血抑制剂可以在上述两室被连通以便混合(或稀释)两室的内液后加以实际使用。

作为具体的实例，本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以用在神经外科手术(环钻术、开颅术)期间冲洗手术野的方法中。它还可以用作神经内镜手术和类似手术中的灌注液。当本发明的脑浅表血管出血抑制剂以上述方式使用时，与诸如使用生理盐水溶液或类似物用于冲洗或灌注的情况相比，脑浅表血管的出血可以得到明显的抑制或防止。

本发明的脑浅表血管出血抑制剂的用量不具体地限制，其可以根据上文述及的手术中的使用目的来适当地确定。作为指导，通常使用的最大量为大约4000mL，基于实际手术过程中医生的判断可以增加用量。出血抑制剂的使用可以根据手术的形式适当变化。例如，出血抑制剂可以通过下列方式适当使用：使用滴管或注射器将抑制剂直接滴在手术野中；将液体喷雾(喷注)至所需的区域诸如手术野；使用适当的管或类似物将抑制剂以恒定速率引流(灌注)至所需区域诸如手术野；将浸有抑制剂的纱布或类似物置于脑表面以防止表面干燥；将液体从诸如凝固器的仪器滴入，并当使用这些仪器时进行钻孔等。

[本发明的有益效果]

本发明的脑浅表血管出血抑制剂可以有效地防止或抑制神经外科领域诸如颅内手术中的脑浅表血管发生出血。结果，在颅内手术期间可以确保清晰的手术野，并可以抑制术后损害的发生。

附图说明

图1是显示用于容纳本发明的脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体的优选实施方式的示意图。

[附图标记列表]

1本发明的脑浅表血管出血抑制剂

2透气性塑料多室容器

3阻气性包装部件

4透气性塑料多室容器2和阻气性包装部件3之间的空间

5pH指示装置

6可连通的密封部分

具体实施方式

下面参照实施例进一步详细地描述本发明，但本发明并不限于此。

[实施例1]

将下表1-6中列举的各组分溶解在注射用蒸馏水中，制备本发明的出血抑制剂1-6。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

注意到本发明的出血抑制剂1-4和6通过将各表中列举的所有组分溶解在注射用蒸馏水中制备，以作为单组分出血抑制剂进行处理。

对于本发明的出血抑制剂5，将上表5中题为上室溶液和下室溶液所示的各组分称重、混合并溶解在注射用蒸馏水中，从而制备150mL上室溶液和350mL下室溶液。如图1所示，将由此获得的下室溶液通过溶液出口装入用于容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体的容器2(由聚乙烯制成)的下室(如图1上部所示，装配有连接端口部的溶液出口的室)，并将出口紧密地密封。类似地，在上室被紧密地密封之前，将获得的上室溶液装入上室(通过分隔壁与上述的下室隔开的室，该室邻接悬吊部，如附图下部所示)，之后上室被严密地密封。然后，将得到的容器进行高压蒸汽灭菌、脱水，并与pH指示装置(日本未审查的专利公开第11-197215号的制造例5中公开的装置)一起包装在阻气膜(Bovlon Film，Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.的产品，双轴取向聚乙烯醇膜，厚度：14μm)中。进行包装时，将大约400ml的18％二氧化碳和空气的混合气体填充至容器和包装部件之间的空间中。由此获得容纳脑浅表血管出血抑制剂的容器的包装体，即，容纳本发明的出血抑制剂5的容器的包装体。

下表7-12显示了本发明的出血抑制剂1-6中的电解质离子浓度和其他组分的浓度。对于本发明的出血抑制剂5，表格显示的式将上室溶液和下室溶液混合得到的混合溶液的浓度。

表7

表8

表9

表10

表11

表12

[检测例1]

根据下列方法使用小鼠模型研究脑浅表冲洗中的出血抑制作用。

首先，将小鼠用乌拉坦(urethane)麻醉，并固定在脑立体定向装置上。小鼠的体温通过维持体温的反馈装置维持在37℃。使用钻在左顶骨上建立骨窗，然后去除硬脑膜和蛛网膜。通过该操作切开脑浅表血管，在脑表面上形成许多切口。

使用生理盐水溶液(Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc.制造的“Otsuka Normal Saline”(Na⁺154mEq/L和Cl^- 154mEq/L))灌注脑表面10分钟(流率：100mL/hr)，并且在立体显微镜下对每个手术野的出血斑的数目进行计数。

随后，用本发明的出血抑制剂1、2、3或5代替灌注液，并且用相同的方式进行灌注10分钟。然后，对每个手术野的出血点的数目进行计数。要注意的是，作为比较，以相同的方式进行第二次灌注，但使用加入0.104g/500mL量的氯化钾(混合后的浓度：2.8mEq/L)的生理盐水溶液(加入钾的生理盐水溶液)，并且在立体显微镜下对每个手术野的出血斑的数目进行计数。

下表13显示了根据上述方法计数的出血斑的结果。

表13

从上述结果明显看出，尽管当使用生理盐水溶液进行灌注时脑表面上计数有许多出血斑，但当使用本发明的出血抑制剂1进行灌注时，出血斑的数目减少至大约一半，并且当使用本发明的出血抑制剂2、3、和5进行灌注时没有出现出血。注意，当使用加入钾的生理盐水溶液进行第二次灌注时没有观察到出血抑制作用。

[检测例2]

使用小鼠模型以与检测例1相同的方式研究脑浅表冲洗中的出血抑制作用，不同之处在于使用下表14所示的出血抑制剂进行第一次和第二次灌注。

下表14显示了根据上述方法计数的出血斑的结果。

表14

从上述结果明显看出，含乳酸根离子的本发明的出血抑制剂3、含乙酸根离子的本发明的出血抑制剂4以及含碳酸根离子的本发明的出血抑制剂5都显示出优异的出血抑制作用。

[检测例3]

通过与检测例1相同的方法，对于每个研究组，使用6只小鼠来研究脑浅表冲洗中的出血抑制作用。

待测物质是本发明的出血抑制剂3、本发明的出血抑制剂5以及生理盐水溶液(Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc.制造的“Otsuka NormalSaline”(Na⁺154mEq/L和Cl^-154mEq/L))。

下表15显示了根据上述方法计数的出血斑的结果。所示结果为平均值和标准差。

表15

从上述结果明显看出，本发明的出血抑制剂3和5均显示出优异的出血抑制作用。

[检测实施例4]

根据下列方法使用小鼠模型研究在脑浅表冲洗中的出血抑制作用。

待测物质是本发明的出血抑制剂1、本发明的出血抑制剂6、生理盐水溶液(Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc.制造的“Otsuka NormalSaline”(Na⁺154mEq/L和Cl^-154mEq/L))和加入0.104g/500mL量的氯化钾(混合后的浓度：2.8mEq/L)的生理盐水溶液(加入钾的生理盐水溶液)。

首先，将小鼠用乌拉坦麻醉，并固定在脑立体定向装置上。小鼠的体温通过维持体温的反馈装置维持在37℃。每个研究组使用6只小鼠。

然后，使用钻在每只小鼠的左顶骨上建立骨窗，通过使用待测物质以150mL/hr的冲洗速率冲洗，去除硬脑膜和蛛网膜。通过该操作切开脑浅表血管，在脑表面上形成许多切口。

建立骨窗后，冲洗速率改变为100mL/hr，并且进行10分钟灌注。然后，在立体显微镜下对每个手术野的出血斑的数目进行计数。

下表16显示了根据上述方法计数的出血斑的结果。所示的结果为平均值和标准差。

表16

  待测物质  本发明的出  血抑制剂1  本发明的出  血抑制剂6  加入钾的生  理盐水溶液  生理盐水溶  液  出血斑的数目  (平均值±SD)  (n＝6)  2.2±1.5  4.3±1.6  13.5±3.9  14.0±2.8

从上述结果明显看出，与生理盐水溶液(一个加入钾，一个不含钾)相比，本发明的出血抑制剂1和6均显示出优异的出血抑制作用。具体地，含有钾离子和钙离子的本发明的出血抑制剂1显示出优异的出血抑制作用。