用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型

摘要

本发明公开药物剂型，该药物剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。

说明书

本发明涉及用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型，制备该剂 型的方法以及治疗增生性疾病的方法。

抑制酪氨酸激酶的化合物可以用于治疗由于蛋白酪氨酸激酶上调或过 度表达所导致或加重的疾病。遗憾的是，多种酪氨酸激酶抑制剂的结晶形 式在水性液体中或多或少地具有显著的难溶性的特点，这个特点影响了它 们的溶出速率和生物利用度。

药物成分的口服剂型的有效性的评价方法是观测该剂型口服给药后的 生物利用度。当口服给药时，多种因素会影响药物的生物利用度。这些因 素包括水中的溶解度、药物在整个胃肠道中的吸收、剂量强度以及首过效 应等。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。

出于多种原因，例如患者的依从性和掩盖味道，固体剂型通常优于液 体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型较药物的口服溶液 具有更低的生物利用度。

人们一直在努力通过形成药物的固体溶液以提高固体剂型的生物利用 度。固体溶液为较好的物理体系，因为当与液体介质例如胃液接触时，其 中的成分很容易形成液体溶液。溶出的容易可能至少部分归因于以下原因： 成分自固体溶液中的溶出所需要的能量低于成分自结晶或微晶固相中溶出 所需要的能量。然而，药物在胃肠道水性液体中自固体溶液中的释放仍然 保持水溶性，这一点是非常重要的，否则，药物在胃肠道中可能会沉淀， 导致生物利用度降低。

WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，它们是活性成分在辅料成 分基质中的固体溶液。该基质含有N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及 液体或半固体的表面活性剂。

WO 00/57854公开了口服给药的机械稳定的药物剂型，它们含有至少 一种活性化合物、至少一种具有热塑性并且形成基质的辅料以及重量比高 于10％至至多40％的表面活性剂，该表面活性剂的HLB在2-18之间，该 剂型在20℃为液体，或者其滴点(drop point)在20-50℃之间。

US 2005/0208082公开了增溶的组合物，它包含维生素E TPGS和亚油 酸的混合物。该增溶的组合物可以用于将亲脂物分散到水相中。该亲脂物 可以是治疗有效的亲脂物，例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、 α-硫辛酸、必需脂肪酸。

US 2005/0236236公开了用于疏水性药物(特别是甾体类)给药的药用组 合物。该药用组合物包含疏水性药物、维生素E物质以及表面活性剂。该 文献声称在疏水性药物和维生素E物质之间产生了协同作用。

仍然需要继续研发酪氨酸激酶抑制剂的改良的口服固体剂型。

本发明涉及药物剂型，该剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少 一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。

在本发明的剂型中，活性成分以固体分散体的形式存在，或者优选以 固体溶液的形式存在。术语“固体分散体”是指固体状态(相对于液体或气体 状态而言)的一种体系，它包含至少两种成分，其中一种成分均匀分散在另 一种或多种成分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散在由可药用聚 合物和可药用增溶剂组成的基质中。术语“固体分散体”包含一相分散在另 一相的小粒子(通常粒径小于1μm)体系。当所述成分的分散体是这样一种 状态，即该体系为化学和物理均一或均匀体系或者由一相组成(如热力学中 所定义)时，那么该固体分散体可以被称为“固体溶液”或“玻璃溶液”。玻璃 溶液为均匀的玻璃状体系，其中溶质溶解在玻璃状溶剂中。玻璃溶液和固 体溶液为优选的物理体系。这些体系不含有任何显著量的结晶或微晶状态 的活性成分，这可以通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)证实。

本发明剂型的特征在于极佳的稳定性，特别是能够很好地阻止活性成 分的重结晶或降解。

本发明剂型具有特征如下的释放和吸收行为：高AUC(0-48小时内血 浆浓度-时间曲线下的面积)、高C_max(最大血浆浓度)和低T_max(达到最大血 浆浓度的时间)。

术语“AUC”是指“曲线下的面积”，以其正常定义使用，即血浆浓度- 时间曲线下的面积。“AUC_0-48”和“AUC_0-∞”分别是指0-48小时内或者0小时 至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。

在优选的实施方案中，本发明提供了其中所述酪氨酸激酶抑制剂为 N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)(或其 水合物、溶剂化物、N-氧化物或可药用酸或碱的加成盐)的剂型。在某些实 施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的 特征在于：ABT 869的C_max为约0.015μg/mL/mg至约0.027μg/mL/mg，特 别是约0.023±0.004μg/mL/mg(平均±SD)。

在某些实施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生 的血浆模型的特征在于：ABT 869的T_max为1至约3小时，特别是约2.8±0.6 小时。

在特定的实施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产 生的血浆模型的特征在于：每mg的ABT 869的AUC_0-48为约0.23 μg＊hr/mL/mg至约0.56μg＊hr/mL/mg，特别是约0.40±0.10μg·h/mL/mg， 或者每mg的ABT 869的AUC_0-∞为约0.27μg＊hr/m L/mg至约0.81 μg＊hr/mL/mg，特别是约0.55±0.17μg·h/mL/mg。

根据0、1、3、4、6、8、24和48小时的血样，血浆浓度模型可以在一 组至少10名禁食情况下的健康人类中适当地建立。“禁食情况下”是指在给 药前和给药后患者除了水和同时服用的药物外不摄入食物或饮料。一旦浓 度-时间点测定后，血浆浓度模型可以根据例如计算机程序计算，或者根 据梯形法计算。单次给于人类10mg ABT 869被认为可以在本文中用于适当 地测定AUC值。

该剂型的优选的特征在于：当该剂型与水性液体接触时，其释放微粒 的性能，所述微粒的平均粒径小于约1000nm，优选小于约800nm，特别是 小于约500nm，特别优选小于约200nm。该微粒含有被增溶的酪氨酸激酶 抑制剂，优选该抑制剂基本上为非结晶状态。当该剂型口服给药时，水性 液体即为胃液。当进行体外实验时，水性液体可以适当地为体积为900ml 的1N盐酸(USP装置II)。

与水性液体接触时形成的分散物也可以用作例如口服液体剂型或者胃 肠外注射剂。

通常，固体分散产物含有：

约0.5-40％重量比(优选约1-25％重量比)的所述至少一种酪氨酸激 酶抑制剂，

约40-97.5％重量比(优选约50-94％重量比)的所述至少一种可药用 聚合物，

约2-20％重量比(优选约5-20％重量比)的所述至少一种增溶剂，和

约0-15％重量比(优选约0-10％重量比)的添加剂。

当本发明剂型全部由固体分散产物组成时，通常采用添加剂和辅助剂 将固体分散产物制成剂型。一般而言，该剂型含有占该固体剂型总重量的 至少10％重量比(优选至少40％重量比，最优选至少45％重量比)的固体 分散产物。

通常，单一本发明剂型含有相当于约0.1mg至约100mg(优选约1.0mg 至约50mg，特别是2.5mg-25mg)的所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂。

本发明剂型含有酪氨酸激酶抑制剂或两种或多种酪氨酸激酶抑制剂的 组合。该剂型可以含有一或多种酪氨酸激酶抑制剂的组合以及至少一种其 它活性成分。可以有效地采用各种酪氨酸激酶抑制剂。

优选的酪氨酸激酶抑制剂为ABT 869[N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲]，其制备方法描述于WO 04/113304。ABT 869 的分子结构描绘如下：

其它优选的酪氨酸激酶抑制剂为N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基) 苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲，其制备方法描述于US 2007/0155758。

可以使用的其它酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼(商品名Nexavar)、 达沙替尼、拉帕替尼(商品名Tykerb)、伊马替尼(商品名Gleevec)、莫替沙 尼、凡德他尼(Zactima)、MP-412、来他替尼、XL647、XL999、坦度替 尼、PKC412、尼罗替尼、AEE788、OSI-930、OSI-817、舒尼替尼马来 酸盐(商品名Sutent)和阿西替尼。

术语“酪氨酸激酶抑制剂”应当包括酪氨酸激酶抑制化合物的水合物、 溶剂化物(例如醇化物)、N-氧化物、可药用酸或碱的加成盐。

可药用酸的加成盐包括酸加成盐形式，它可以通过采用适当的有机和 无机酸处理活性成分的碱形式而方便地获得。

含有酸性质子的活性成分可以通过采用适当的有机和无机碱处理而转 化为其无毒的金属加成盐或胺加成盐。

本发明特别适用于水不溶性或水难溶性(或“疏水性”或“亲脂性”)化合 物。当于25℃在水中的溶解度小于1g/100ml，特别是小于0.1g/100ml时， 该化合物被认为是水不溶性或水难溶性的。

本文中所使用的术语“可药用增溶剂”是指可药用的非离子表面活性 剂。该增溶剂可以使得自剂型中释放的活性成分即时乳化和/或防止活性成 分在胃肠道水性液体中沉淀。可以采用单一增溶剂剂以及增溶剂的组合。 根据本发明的一个实施方案，所述固体分散产物含有两种或多种可药用增 溶剂的组合。

优选的增溶剂选自脱水山梨醇脂肪酸酯类；聚烷氧基化的脂肪酸酯类， 例如聚烷氧基化的甘油酯类；聚烷氧基化的脱水山梨醇脂肪酸酯类；或聚 烷二醇的脂肪酸酯类；聚烷氧基化的脂肪醇醚类；生育酚化合物或它们的 两种或多种的混合物。这些化合物中的脂肪酸链通常含有8-22个碳原子。 每个分子中的聚环氧烷嵌段平均含有4-50个环氧烷单位，优选环氧乙烷单 位。

适当的脱水山梨醇脂肪酸酯类为脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇 单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯(60)、脱水山梨醇单油酸酯 (80)、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇 单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯或脱水山梨醇单油酸酯。

适当的聚烷氧基化的脱水山梨醇脂肪酸酯类的实例为聚氧乙烯(20)脱 水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20) 脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(80)、 聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨 醇三油酸酯(85)、聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4) 脱水山梨醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单油酸酯。

适当的聚烷氧基化的甘油酯类可以例如通过天然或氢化的甘油酯的烷 氧基化而获得，或者通过天然或氢化的甘油酯与聚烷二醇的酯交换反应而 获得。可得自商业的实例为聚乙二醇蓖麻醇酸甘油酯35、聚乙二醇三羟基 硬脂酸甘油酯40(RH40，BASF AG)以及在下列专有名称下可 获得的聚烷氧基化的甘油酯：Gattefosse的和例如 44/14(月桂酰基聚乙二醇32甘油酯，通过氢化的棕榈核油与 PEG1500的酯交换反应制备得到)，50/13(硬脂酰基聚乙二醇32 甘油酯，通过氢化的棕榈油与PEG1500的酯交换反应制备得到)或Labrafil M1944CS(油酰基聚乙二醇6甘油酯，通过杏仁油与PEG300的酯交换反 应制备得到)。

适当的聚烷二醇的脂肪酸酯类为例如PEG 660羟基硬脂酸酯(含有30 mol％乙二醇的12-羟基脂肪酸的聚乙二醇酯(70mol％))。

适当的脂肪醇的聚烷氧基化的醚类为例如PEG(2)硬脂酰醚(72)、聚乙二醇6十六基十八基醚或聚乙二醇25十六基十八基醚。

通常，生育酚化合物具有下式结构：

其中Z为连接基团，R¹和R²彼此互相独立为氢或C₁-C₄烷基，n为5-100 的整数，优选10-50。通常，Z为脂肪族二元酸的残基，例如戊二酸、琥珀 酸或己二酸。优选，R¹和R²均为氢。

已经发现，具有确定的HLB(亲水亲油平衡值)的增溶剂或增溶剂的组 合较其它增溶剂更为优选。

HLB系统(Fiedler，H.B.，Encylopedia of Excipients，第5版，Aulendorf： ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))提供了表面活性剂的数值，亲脂性物质 具有较低的HLB酯，而亲水性物质具有较高的HLB值。

当采用单一增溶剂时，其适宜的HLB值为3.5-13，优选4-11。

当采用两种或多种可药用增溶剂的组合时，可药用增溶剂的组合的适 宜的平均HLB值范围为4.5-12，优选5-11。平均HLB值可以如下计算： 各个单一增溶剂的HLB值与各单一增溶剂占所存在的增溶剂总量的份额 相乘，然后将各个增溶剂的贡献相加。

出乎意料的是，至少一种具有相对较高HLB值的增溶剂和至少一种具 有相对较低HLB值的增溶剂的组合被证实特别有益。较高HLB的增溶剂适 宜的HLB值范围为8-15，优选10-14。较低HLB的增溶剂适宜的HLB值 范围为3-6，优选3.5-5。较高HLB增溶剂和较低HLB增溶剂的重量比的 范围为9∶1-1∶9，优选5∶1-1∶5。

HLB值范围为8-15的增溶剂可以选自RH40(HLB 13)、 65(HLB 10.5)、85(HLB 11)。

优选的较高HLB的增溶剂为包含聚烷二醇部分的生育酚化合物。

优选的生育酚化合物为α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其常规缩写为维 生素E TPGS。维生素E TPGS为天然来源维生素E的水溶性形式，它通过 用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚酸琥珀酸酯而制备。维生素E TPGS可获自 Eastman Chemical Company，Kingsport，TN，USA，在美国药典(NF)中有 列示。

HLB值范围为3-6的增溶剂可以选自(HLB 4.7)、80(HLB 4.3)、Labrafil M1944 CS(HLB 4.0)和72(HLB 4.9)。

优选的较低HLB的增溶剂为烷二醇脂肪酸单酯或烷二醇脂肪酸单酯 和二酯的混合物。

优选的烷二醇脂肪酸单酯为丙二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸 酯(可获自：商品名为Gattefossé，法国)。得自商业 的丙二醇月桂酸单酯产物由单-和二月桂酸酯组成。两种丙二醇单月桂酸酯 产物详述于欧洲药典(分别称为“I型”和“II型”)。两种类型均适合于实施本 发明，其中最优选丙二醇单月桂酸酯“I型”。该“I型”产物的HLB值约为4， 由45和至多70％的单-月桂酸酯以及30和至多55％的二月桂酸酯组成。“II 型”产物详述于Pharm.Eur.，含有最少为90％的单-月桂酸酯和最多为10％ 的二月桂酸酯。

当采用烷二醇脂肪酸单和二酯的混合物时，它优选含有占该酯混合物 重量至少40％重量比的单酯，特别是45-95％重量比的单酯。

因此，在优选的实施方案中，增溶剂的组合含有(i)至少一种含有聚烷 二醇部分的生育酚化合物，优选α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和(ii)至少一 种烷二醇脂肪酸单酯或烷二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。

可药用聚合物可以选自水溶性聚合物、水可分散聚合物或水可溶胀聚 合物或其任何的混合物。如果它们在水中能够形成澄清均匀的溶液，则该 聚合物被认为是水溶性的。当于20℃在水溶液中能够溶解2％(w/v)时，则 该水溶性聚合物优选具有的表观粘度为1-5000mPa.s，更优选为1- 700mPa.s，最优选为5-100mPa.s。水可分散聚合物是那些当与水接触时 能够形成胶体分散物而非澄清溶液的聚合物。当与水或者水溶液接触时， 水可溶胀聚合物通常形成有弹性的凝胶。

优选本发明采用的可药用聚合物的Tg为至少40℃，优选至少+50℃， 最优选80℃-180℃。“Tg”是指玻璃转化温度。测定有机聚合物玻璃转化 温度的方法描述于“Introduction to Physical Polymer Science(物理聚合物 科学介绍)”，第二版，L.H.Sperling编辑，John Wiley & Sons，Inc.印刷， 1992。Tg值可以根据衍生自组成聚合物的各个单一单体i的均聚物的Tg值 的加权和计算，即Tg＝∑W_iX_i，其中W为有机聚合物中单体i的重量百分比， X为衍生自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以参见“Polymer Handbook(聚合物手册)”，第二版，J.Brandrup和E.H.Immergut编辑， John Wiley & Sons，Inc.印刷，1975。

所述固体分散产物中含有的各种添加剂或者甚至是活性成分自身都可 以对聚合物产生增塑作用，因此可以降低聚合物的Tg，从而使得最终的固 体分散产物的Tg低于在其制备中使用的原料聚合物的Tg。通常，最终固体 分散产物的Tg为10℃或更高，优选为15℃或更高，更优选20℃或更高，最 优选为30℃或更高。

例如，优选的可药用聚合物可以选自下列聚合物：

N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，特别是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物 和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或 丙酸乙烯酯的共聚物；

纤维素衍生物和纤维素醚类，特别是甲基纤维素和乙基纤维素；羟烷 基纤维素类，特别是羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲 基纤维素；纤维素邻苯二甲酸酯类或琥珀酸酯类，特别是纤维素乙酸酯邻 苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸 酯或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；

高分子聚环氧烷类，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环 氧丙烷的共聚物；

聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可获自：IR，BASF AG， Ludwigshafen，德国)；

聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚 物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁基酯/2-二甲基氨基 乙基丙烯酸酯共聚物，聚(羟烷基丙烯酸酯类)，聚(羟烷基甲基丙烯酸酯类)；

聚丙烯酰胺类；

乙酸乙烯基酯聚合物，例如乙酸乙烯基酯和丁烯酸的共聚物，尤其是 部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的聚乙烯醇)；

聚乙烯醇；

寡-和多糖类，例如角叉菜多糖、半乳甘露聚糖和黄原胶或其一或多种 的混合物。

其中，特别优选N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特别优选N-乙烯 吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物为60％重量的共聚物 (N-乙烯吡咯烷酮)和40％重量的共聚物(乙酸乙烯酯)的共聚物。

可以适当使用的其它聚合物为SR(可获自：BASF AG， Ludwigshafen，德国)，它含有PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物。

固体分散产物可以通过多种方法制备。固体分散产物可以通过溶剂蒸 发方法制备。在溶剂蒸发方法中，将至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一 种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂溶于常规溶剂或溶剂组合中，然 后通过蒸发自获得的溶液中除去溶剂。

优选固体分散产物通过熔融挤出制备。熔融挤出方法包括下列步骤： 将活性成分或活性成分的组合、可药用聚合物以及增溶剂制备成均一的熔 融物，将该熔融物冷却直到其固化。“熔融”是指向液态或胶态的转变过程， 其中一种成分有可能均匀包埋在另一种成分中。通常，将一种成分熔融， 而另一种成分溶于熔融物中，从而形成溶液。熔融通常包括在高于可药用 聚合物的软化点之上的温度下加热。熔融物的制备可以通过多种方法进行。 各成分的混合可以在熔融物形成之前、期间或之后进行。例如，各成分可 以先混合，然后进行熔融，或者混合和熔融同时进行。通常，熔融物为均 一的，从而能够将活性成分充分分散。同样，也可以先将可药用聚合物熔 融，然后与活性成分混合并均化。

通常，熔融温度的范围为70-250℃，优选80-180℃，最优选100- 140℃。

活性成分可以如上所述使用，或者以以在适当的溶剂中的溶液或分散 物使用，所述溶剂例如醇类、脂肪族烃类或酯类。可以采用的其它溶剂为 液体二氧化碳。制备熔融物时，除去溶剂，例如蒸发除去。

在熔融物中可以包含各种添加剂，例如流动调节剂(如胶体二氧化硅)、 润滑剂、膨松剂(填充剂)、崩解剂、增塑剂、稳定剂(如抗氧剂)、光稳定剂、 游离基清除剂或对抗微生物的稳定剂。

熔融和/或混合可以在为此目的的常规设备中进行。特别适宜的是挤压 机(extruders)或捏合机(kneaders)。适当的挤压机包括单螺旋挤压机、齿合 (intermeshing)螺旋挤压机和其它多螺旋挤压机，优选双螺旋挤压机，它可 以正转或反转，任选配备捏合盘或其它螺旋部件，用于混和或分散熔融物。 可以理解，工作温度也由这种挤压机或者使用的挤压机中的配件的种类决 定。挤压机中熔融、混和或溶解各成分所需要的能量部分可以通过加热配 件提供。然而，挤压机中材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供一定量的 能量，从而有助于各成分均匀熔融物的形成。

自挤压机中挤出的挤出物可以是糊状到半流体状。在使得挤出物固化 之前，可以将挤出物直接制成任何实际需要的形状。挤出物的成形可以通 过装配有两个反向旋转的在其表面具有相互匹配凹陷(depression)滚筒的 压延机而适宜地进行。通过采用不同凹陷形式的滚筒，可以获得多种片剂 形式。如果滚筒表面没有凹陷，则可以获得薄膜。或者，通过注塑方法将 挤出物模制成需要的形状。或者，在固化之前(热切)或之后(冷切)，将挤出 物经成型挤压并剪切成条。

另外，如果挤出物含有抛射剂，例如气体(如二氧化碳)或挥发性化合 物(例如低分子量烃)或受热可分解为气体的化合物，则可以形成泡沫状物。 在相对高压条件下将挤压机中的抛射剂溶于挤出物中，当挤出物自挤压机 冲模中分离出来时，压力突然释放。因此，抛射剂的溶解性降低和/或抛射 剂蒸发从而形成泡沫状物。

任选，将获得的固体溶液产物粉碎或研磨为颗粒。然后可以将该颗粒 填充到胶囊中，或者可以进行压制。压制是指将含有颗粒的粉末物质在高 压下压实从而获得具有低空隙度的压制物，例如片剂。粉末物质的压制通 常在压片机中进行，更特别是在两个运动冲头之间的钢制冲模中进行。

优选在颗粒的压制中采用至少一种选自助流剂、崩解剂、膨松剂(填充 剂)和润滑剂的添加剂。崩解剂有助于压缩物在胃中的快速崩解，使得被释 放的颗粒彼此分离。适当的崩解剂为交联的聚合物，例如交联聚乙烯吡咯 烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适当的膨松剂(也称为“填充剂”)选自乳糖、 磷酸氢钙、微晶纤维素氧化镁、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽糖 醇、聚乙烯醇。

适当的流动调节剂选自高分散硅胶以及动物或植物脂肪或 蜡类。

优选在颗粒的压制中使用润滑剂。适当的润滑剂选自聚乙二醇(例如， Mw为1000-6000)、硬脂酸镁和钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉等。

也可以使用各种其他添加剂，例如染料，如偶氮染料，有机或无机色 素，例如氧化铝或二氧化钛，或天然染料；稳定剂，例如抗氧剂、光稳定 剂、游离基清除剂或对抗微生物的稳定剂。

本发明剂型可以为由多层组成的剂型，例如层压片或多层片。它们可 以为开放式或封闭式。“封闭式剂型”是那些其中一层被至少一层其它层所 完全包围的剂型。多层剂型具有如下优点：两种彼此不相容的活性成分可 以被同时加工处理，或者活性成分的释放特征可以被控制。例如，有可能 通过含有活性成分的外层之一提供初始剂量，通过含有活性成分的内层提 供维持剂量。多层片可以通过将颗粒的两层或多层进行压制而制备。或者， 多层剂型可以根据已知的“混合挤压”方法而制备。大体上讲，该方法包括 如下步骤：如上所述制备至少两种不同的熔融组合物，将这些熔融组合物 置于接合共挤压冲模中。共挤压冲模的形状取决于所需的药物的形状。例 如，有简易模间隙的模(称为槽模(slot dies))以及有环形狭缝的模均为适合 的。

为了有助于哺乳动物对此类剂型的摄入，最好将剂型制成适当的形状。 因此，可以被舒适地吞服的大片剂优选为长形而非圆形。

对片剂进行薄膜包衣可以进一步使其易于吞服。薄膜包衣也可以改善 味觉并提供精致的外观。如果需要，薄膜包衣可以为肠包衣。薄膜包衣通 常包括聚合物膜形成材料，例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸 酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了膜形成聚合物外，膜包衣还可以含有增塑 剂，例如聚乙二醇、表面活性剂(例如类)和任选的色素(例如二氧 化钛和氧化铁)。膜包衣也可以含有抗粘附的滑石粉。膜包衣通常占剂型重 量的约5％以下。

本发明剂型用于治疗增生性疾病，特别是肿瘤或癌症。所述增生性疾 病选自神经纤维瘤病、结节性硬化、血管瘤和淋巴管生成、子宫颈癌、肛 门癌、口癌、眼癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺 癌、乳癌、子宫癌(cervix uteri cancer)、子宫内膜癌(corpus uteri cancer)、 卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经系统癌、头颈癌、喉 癌、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、 卡波氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉 瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、Wilms肿瘤、成神经细胞瘤、口咽癌、食道 癌、喉癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、心肌肥大、老年性黄斑变性和糖尿病 性视网膜病。

准确的剂量和给药频率取决于待治疗的特定疾病、特定患者的年龄、 体重和一般健康状况以及个体可能服用的其它药物，这些都是本领域技术 人员所熟知的。

下列实施例用于进一步阐明本发明而非对其加以限制。

实施例1：固体分散产物的制备

各种组成的制剂如表1中所示制备。将活性成分(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑 -4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲乙醇盐)与Kollidon VA64(60％重量的 N-乙烯吡咯烷酮和40％重量的乙酸乙烯酯的共聚物)和增溶剂的预先制粒 的混合物一起在涡轮混合机中混合。再加入1％的胶体二氧化硅以改善流动 性。在Leistritz micro 18 GMP挤压机中将粉状混合物挤压出来，挤压温度 和旋转速度如表1中所示。

实施例2：生物利用度评价

口服生物利用度实验方案

为了进行生物利用度评价，将实施例1中所获得的挤出物粉碎并填充到 胶囊中。每粒胶囊含有25mg的ABT 869。

本实验采用液体临床用制剂(4.0％重量的ABT 869的乙醇-表面活性剂 溶液)作为对照，进行两种治疗、两阶段交叉实验。

给于犬(beagle犬、混合性别、体重约10kg)含有27％脂肪的平衡饮食， 随意饮水。在给药前约30分钟，每只犬通过皮下给于100μg/kg的组胺。将 相当于25mg的ABT 869以单次剂量给于每只犬。给药后给于约10ml水。在 给药前和给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时自 每只动物采集血样。通过离心分离血浆和红细胞并冷冻(-30℃)直到开始分 析。对血浆样品进行液-液提取后，通过配备低波长UV检测器的反相HPLC 测定ABT 869抑制剂的浓度。本实验时间段的曲线下的面积(AUC)通过梯 形法进行计算。在包含5-6只犬的一组动物中对每一种剂型进行评价；报告 所采用的值均为每一组犬的平均值。

表2：采用交叉实验设计的犬实验的结果

  实施例   C_max[μg/ml]   T_max[h]   Pt.估计C_max^＊  Pt.估计AUC^＊  N   0.77   1.1   0.83   0.82   G   0.51   1.0   1.04   1.11   I   0.46   1.4   0.93   1.07   K   0.56   1.9   0.68   0.8   R   0.84   1.1   1.04   1.04

^＊该值为与作为对照的液体临床制剂的生物利用度比较所获得的相对 生物利用度。

实施例3：片剂生产

根据实施例1的方法，自下面表3中所列出的固体分散物成分获得挤出 物。将挤出物冷却。将固化的挤出物粉碎，粉末与表3中所列出的片剂赋形 剂混合。采用压片机制备分别含有2.5mg或10mg ABT-869的片剂。

表3：片剂组成

  成分   ％(w/w)   固体分散产物   ABT-869乙醇盐   2.50   Kollidon VA64   39.75   丙二醇单月桂酸酯(I型)   5.00   维生素E-TPGS   2.50   胶体二氧化硅，Aerosil 200型   0.25   片剂赋形剂   甘露醇   48.50   胶体二氧化硅，Aerosil 200型   1.00   硬脂酰富马酸钠   0.50

实施例4：人类中药物动力学评价

在早晨空腹条件下(即在给药前2小时除了水以及同时服用的药物外没 有摄入食物和饮料)，将如上制备的含有10mg剂量的ABT-869乙醇盐的片 剂以240mL水送服给药于11个患者。给药后，采集4mL血样用于下列时间 点的药物动力学分析：0(给药前)、1、3、4、6、8、24和48小时。采用液 相色谱/串联质谱(LCMS/MS)对样品进行ABT-869血浆浓度分析。该分析的 定量低限(LLOQ)为1.1ng/mL。

采用WinNonlin Professional version 5.2软件，根据非房室方法测定药 物动力学参数，包括最大观测血浆浓度(C_max)、达到C_max的时间(T_max)、自0 时到最后测定的浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)(AUC_0-48)和自0 时到时间无穷大的AUC(AUC_∞)。

每mg剂量的AUC_0-48为0.40±0.10μg·h/mL/mg(平均±SD)，每mg剂量的 AUC_∞为0.55±0.17μg·h/mL/mg。每mg剂量的C_max经计算为0.023±0.004 μg/mL/mg。ABT-869片剂的T_max为2.8±0.6h。ABT-869片剂的个体差异： C_max为17％，AUC_0-48为25％。