延长释放赋形剂及其应用

摘要

本发明涉及适用于缓释或延长释放片剂的制剂中的控释赋形剂组合物，其中所述组合物包含基本上未交联的羧甲基淀粉或羟基乙酸淀粉钠(SSG)、和亲水性非离子纤维素醚(优选羟丙基甲基纤维素)的协同混合物。可通过沉降方法来测定本发明语境中的混合物中的SSG是否为充分未交联的：0.25g所述制剂在25℃下在100ml去离子水中24小时后，如果在25℃以6080G离心15分钟，则所述制剂应当显示大于60ml的沉降体积。

说明书

技术领域

本发明涉及适用于具有活性成分的缓释或延长释放片剂制剂的赋形剂组合物。本发明还涉及这种赋形剂组合物中使用的基本上未交联的SSG。

背景技术

多糖及其衍生物被广泛地用于药物制剂中，在一些情况下，它们在决定从剂型中释放速率中起重要作用。这在其中活性成分在胃肠道仅具有较小的吸收窗口或其中药物组合物将在期望的时间尺度中在体内以恒定的速率释放的那些情况下是期望的。

Rahmouni等“Characterization of binary mixtures consisting ofcross-linked high amylose starch and hydroxypropylmethylcellulose used in thepreparation of controlled release tablets”Pharm.Dev.Technol.4(2003)，pp.335-348中提到交联的天然高直链淀粉作为控释赋形剂用于固体剂型的制备已受到了广泛的关注。这是由于控制药物的扩散速率的交联淀粉基质的膨胀和胶凝性质。

相同的文章还报导了羟丙基甲基纤维素(HPMC)是广泛使用的用于制备控释片剂的亲水性聚合物。为了这个目的，Rahmouni等评价了HPMC和交联淀粉的二元混合物对不同溶解度的药物的压片性质和释放动力学的作用。得到了多个研究结果，但是对于释放速率而言，发现加入10％的HPMC减小了弱水溶性或中等水溶性药物的释放速率，而无论是否存在HPMC，高水溶性药物的释放速率都很快。

EP-A-1.382.331公开了用于活性成分控制释放的药物制剂，其中片剂由多层组成，即由易蚀的和/或可胶凝的和/或可膨胀的亲水性聚合物组成的层以及包含待给药的活性成分的层。第一层作为药物释放控制的屏障，除多种其他聚合物以外可能包含HPMC或羧甲基纤维素。为了到达可膨胀层，EP-A-1.382.331举例证明了AcDiSol(FMC Corp.，Philadelphia，USA)和(Mendel，Carmel，NY，USA)的应用，它们分别为具有中等膨胀潜力的可商购的交联羧甲基纤维素钠(或交联羧甲纤维素钠)和交联羧甲基淀粉钠(或羟基乙酸淀粉钠)。

WO-A-02/00204和WO-A-02/070021提供了用于给药抗肿瘤剂的口服剂型，其中胃内滞留运载体组合物的胶凝作用使抗肿瘤药物保留在患者的胃中。可采用超崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或交联聚乙烯基吡咯烷酮。此外，SSG是交联的，考虑到这个因素，建议使用或

US 6,500,459描述了用于活性成分的受控地开始和持续释放的药物组合物，所述组合物包含亲水性载体和流体力学扩散增强剂。根据它的实施例，可以使用HPMC和SSG的混合物。

WO-A-2004/066981涉及包含美他沙酮的口服控释药物组合物。它可能包含羟基乙酸淀粉钠，如可商购的和

WO-A-2004/006904公开了包含对乙酰氨基酚的口服控释剂型。给出了崩解剂列表，其中包括SSG。

虽然上述一些出版物并没有明确说明SSG为高度交联的，但是推荐使用或不可避免地暗示在本领域中力求为高度交联的SSG。和两者在所附实施例中用作参照，以支持本发明。WO-A-97/46592教导了使用基本上未交联的羧甲基淀粉作为辅助剂用于减缓药物释放。虽然已经采取措施来防止在天然淀粉醚化过程和随后的干燥过程中的交联，但由于羧甲基取代基的羧基部分和羧甲基淀粉上剩余的羟基之间的分子间酯化作用，WO-A-97/46592的羧甲基淀粉仍然会在一定程度上交联。WO-A-97/46592没有提及交联的实际量。此外，国际出版物在羧甲基淀粉与其他赋形剂组合的缓释性质方面也没有报道。

在缓释片剂药物领域以外，交联羧甲基淀粉由于其在片剂崩解和提高片剂溶出方面的显著功效已经广泛地为人所知，并且经常被掺入其中为使片剂尽可能快地崩解而需加速水分吸收的片剂制剂中；此类交联羧甲基淀粉的功能不是为了延迟药物释放。

但是，已报道的控释赋形剂HPMC和在一定程度上交联的羧甲基淀粉，以及HPMC和交联羧甲基淀粉的组合均不能令人满意地减缓药物释放。因此本领域持续需要通过选择赋形剂来进一步提高压片的药物的缓释性质。

发明内容

本发明的目的是提供可控速率的赋形剂，与单独的常规的可控速率赋形剂相比，其能够提高控制活性物质从片剂中的释放，并且不另外损害片剂性质。特别的目的是提供用于缓释或延长释放的赋形剂。

目前已发现，如果羧甲基淀粉为基本上未交联的，则羧甲基淀粉和亲水的非离子纤维素醚的组合对于活性成分的释放速率具有协同作用。

在所附实施例中采用沉降测量证明所述出人意料的效果，说明其与水性体系中活性物质的释放速率直接相关。虽然不希望受任何理论的约束，但是发明人相信纤维素醚和基本上未交联的羧甲基淀粉之间的相互作用导致形成了比采用各单独成分可得到的更强的控制溶出速率的基质结构。

控制溶出速率的基质的行为如下。水或胃肠流体首先与片剂表面的聚合物水合，水合聚合物在片剂上形成粘性的胶凝的外层。该层不仅含有聚合物，还含有所有其他制剂成分，包括活性成分。该外层具有两个功能：首先，其减少了水进入片剂核心的速率，其次，其可以控制活性成分从该层向外扩散并进入周围液体的速率。外部胶凝层被缓慢溶解或溶蚀，但是新的水合胶凝层在片剂内更深处不断地形成。整个效应为片剂随着水合胶凝层向片剂核心的移动而缓慢地溶解，并且外层溶解。因此，提高片剂的溶出速率意味着通过选择合适的凝胶形成赋形剂来调节凝胶强度。

本发明中羧甲基淀粉必须是基本上未交联的。已发现缓释性质随着交联度的提高而变差，因为羧甲基淀粉的高交联度实际上促进了凝胶的快速溶解而不是受控的缓释。

具体实施方式

因此，本发明涉及含有基本上未交联的羧甲基淀粉和亲水非离子纤维素醚的控速赋形剂组合物。该组合物使得片剂制剂中的活性成分能够缓释或延长释放。

虽然术语“活性成分”主要理解为包含药学意义上的药物，但其也涵盖营养成分，例如维生素、矿物质、蛋白质、多肽、酶、微生物、增味剂等。

亲水非离子纤维素醚

理论上，赋形剂组合物中的纤维素醚可以为任何形式，条件是其为亲水性的，并且满足下述标准。

通常，纤维素醚选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素。纤维素醚可包含一些被其他非离子基团的进一步取代，如来自酯例如醋酸酯和丙酸酯取代基的酰基。

合适的纤维素醚的实例有甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)等。

更优选地，纤维素醚为主要国家或多国药典中列举的纤维素醚，例如MC、HEC、CMC、或HPMC。例如，羟丙基甲基纤维素出现于欧洲药典、美国药典和日本药典中。

纤维素醚的脱水葡萄糖环上的取代基的性质和数量是影响其性质例如有机溶解度和含有所述纤维素醚的水溶液的热胶凝温度的主要的因素。确定适用于控释应用的所选择的纤维素醚的实际取代度和分子量处于本领域技术人员的知识范围之内。

纤维素醚的粘度对于凝胶的质地和强度也具有影响。一般认为对于高分子量纤维素制品而言药物自片剂的溶出度较低。通常，凝胶强度在分子量高于约150,000时可能稳定。纤维素醚的分子量优选在4,000-100,000的范围内。然而，对于具有相对低水溶性的药物，可以使用含有那些较低的粘度等级的纤维素醚的纤维素醚组合。

在最优选的实施方案中，纤维素醚为HPMC，其为通常在现有的用于活性成分延长释放的亲水基质系统用于控速载体(rate-controlling carrier)的优选聚合物。它的普遍应用可能是由于其安全性、可获得性、全球顺应性(global compliance)、及其物理化学/力学特性。此外，在本领域中认为与其他纤维素制品相比，HPMC促进了更牢固且紧致的凝胶形成。也可以采用HPMC与其他纤维素醚的混合物，例如99∶1到1∶1的重量比。但是，优选HPMC在混合物中为主要的纤维素醚。

HPMC为含有醚化的脱水葡萄糖环的直链纤维素聚合物，其通过用苛性碱溶液处理纤维素纤维，随后采用氯代甲烷和环氧丙烷处理而制备。在本领域中，HPMC被认为是两亲性聚合物，其溶液性质由每一个葡萄糖单元上甲氧基和羟丙基取代基的平均数量来决定。在该领域，DS和MS用于表示平均的甲氧基和羟丙基取代度。DS是疏水性质的度量，而MS是聚合物的亲水性的度量。

原则上本发明不受HPMC的具体来源限制。合适的候选HPMC的特征为DS约为0.1-0.5，MS约为1.0-3.0，从而其特征为主要为亲水的特性。优选地，总摩尔取代为至少1.0，优选为至少2.0，最优选为至少2.5。可选择地，就重量百分比而言，本发明的HPMC优选含有15-35重量％的甲氧基和2-15重量％的羟丙基单元。HPMC可以采用可商购的控释的取代的纤维素制品，例如Dow Chemical的Methocel E、F或K。例如，采用可商购自德国Wolff Cellulosics的HPMC K 15 M或HPMC-HM 15000 PA2208可获得较好的结果。

未交联的羧甲基淀粉

认为术语“羧甲基淀粉”与术语“淀粉醚”和“羟基乙酸淀粉”同义。在整个说明书和权利要求书中，其与其结合的钠反荷离子一起被简单缩写为SSG。

通常，SSG在碱性下由天然淀粉与单氯代乙酸钠或单氯乙酸在乙醇中制备而成。交联SSG的优良的实例可商购自DMV International(Veghel，TheNetherlands)的以及(Mendel，Carmel，NY，USA/JRSPharma，Germany)。

然而，与上述的目前市场上的SSG不同，本发明中使用的羧甲基淀粉钠或羟基乙酸淀粉钠为基本上未交联的，且取代度(SSG-DS)优选范围为0.1-0.5。在一个实施方案中，SSG-DS优选为0.22到0.32之间，因为这些值符合药典的标准。在所附实施例4和5(表3和表4)显示和不适于这个目的。

然而，已发现对于协同作用而言在高SSG-DS下发现了最好的结果。因此，在优选的实施方案中，羧甲基淀粉具有0.28-0.4的SSG-DS。理论上，SSG-DS在实际中可以更高，但是在制备过程中难度提高，其中高SSG-DS导致极高粘度的反应混合物，因此很难在工业水平上制备。然而，技术人员应该意识到这种局限可以通过优化反应技术例如通过改变反应温度或反应混合物中乙醇/水的比例和体积来避免。

与本发明中应用的纤维素醚相反，SSG是带电荷的聚合物。此外，SSG是完全天然亲水的。然而，由于SSG可在与水混溶的有机溶剂例如乙醇、甲醇，和异丙醇中合成，由于分子的三维折叠，SSG表面可能包含一些疏水结构部分。因此，纤维素醚和SSG之间的相互作用可能不限于氢键，可能还包含疏水相互作用。特别是当将纤维素醚/SSG的干燥混合物暴露于含水介质时，疏水相互作用可能占有主导地位。SSG中表面暴露的疏水基团最初可能使纤维素醚分子与SSG的相互作用具有更疏水的特性，而随着纤维素醚和SSG的溶解，亲水相互作用可能逐渐变得更加占有主导地位。结果，对于从不同SSG形成的混合物，可以观察到不同溶解速率，其最可能与他们的实际产生过程有关。然而，在实验的所有SSG中获得了相同的协同趋势，所有这些都在本发明期望的范围内。发现当合成涉及重量比在4∶1到6∶1之间的乙醇/水混合物时获得最好的结果

如前所述，本发明的SSG为基本上未交联的。遗憾的是，事实上SSG中的实际交联量很难直接测定。因此，“基本上未交联的”是指包括制备路线几乎不涉及或不涉及交联的SSG。然而，用小的交联度得到优化的结果，在本发明的语境中认为其包括在术语“基本上未交联的”的范围之内。用于评价本发明语境中的SSG的适用性的极好的实验方法为测定其沉降体积，这明显与活性成分自片剂的溶出速率有关。所附实施例为其提供证据。

符合本发明的基本上未交联的SGG的特征在于高沉降体积或凝胶体积：沉降体积随着交联度的下降而提高。如果在25℃下将0.25g的SSG溶解或分散于100ml的去离子水中，24小时后其沉降体积应高于85ml，优选高于90ml。为了作为参照，完全未交联的SGG应显示出100ml的最大沉降体积，而由于通常作为崩解剂使用，高度交联的SGG显示出约9-15ml的沉降体积。然而，因为纤维素醚可能干扰实验结果，因此上述实验仅应用于“纯”SGG，也就是说SSG没有被任何存在的纤维素醚物质所污染。本实验在下文中称作“第一沉降体积实验”。

为了测定混合物中羧甲基淀粉与纤维素醚例如HPMC的适合性(suitability)，在第一沉降体积实验中增加额外的离心步骤：取样0.25g混合物，将其溶解或分散于100ml去离子水中。在25℃下沉降24小时后，样品在25℃和6080G下离心15分钟。倾析出上层(未胶凝层)，剩余物形成沉降体积或凝胶体积。基本上未交联的羧甲基淀粉在与纤维素醚形成的混合物中的沉降体积大于60ml，优选地，甚至超过80ml。重复上述实验，仅有基本上未交联的羧甲基淀粉的数值为100ml。该实例例表明交联的并因此而不适合的羧甲基淀粉在羧甲基淀粉∶纤维素醚的比例为1∶1时，至多有约50ml的沉降体积。更多的羧甲基淀粉会减少沉降体积，而无羧甲基淀粉(仅有纤维素醚)时的沉降体积为0。依照以上实验条件，虽然100％的HPMC(不存在任何SSG)也可能导致100ml的沉降体积，但是人们可容易地区分依照本发明的协同HPMC/SSG混合物与100％纯度的HPMC，例如通过进行比色方法例如Lugol实验来区分。

SSG制备还包括干燥步骤。然而，干燥被认为包括某种脱水作用，其经常导致物理交联的形成。还可能出现SSG中羟基和羧基之间的化学交联，特别是在低pH下。为了防止不可控制的交联形成，应注意控制干燥步骤。本领域技术人员应知道在生产中可执行的最佳干燥方法可通过实验确定。

淀粉的来源不被认为是限制因素。然而，优选使用由马铃薯淀粉制备的羧甲基淀粉钠，因为其已显示出片剂崩解中比由玉米、蜡质玉米、小麦、稻或木薯淀粉制备的SSG更有效。淀粉也可以被预凝胶化，因为依照一些药典专著，其粒状结构的保留对于其在赋形剂制剂中的应用而言不是必需的。羧甲基化的淀粉的分子量通过其来源测定，但是可估计在100,000-50,000,000之间。

SSG优选不再为结晶，这是由于其制备涉及使用强碱性条件，且其纯化涉及水的加入和急骤干燥，所有这些都会在很大程度上破坏淀粉颗粒的结晶度。

协同混合物

为了达到本发明赋形剂的协同作用，在缓释或延长释放片剂中可以使用本领域中已知的压片技术例如直接压制、干法制粒或湿法制粒技术(包括但不仅限于低剪切、高剪切和流化床方法)将纤维素醚和羧甲基淀粉与活性成分组合。使用本发明中的亲水基质混合物，活性成分的释放不受片剂制造方法的影响；也不受活性成分自身的亲水/疏水性质的影响。

协同赋形剂中存在的纤维素醚(优选HPMC)和SSG的重量比为9∶1到1∶3之间，优选范围为7∶1到1∶2。质量比低于4∶1时获得最好的结果，更优选低于3∶1，特别是低于2∶1，特别是1∶1或更低。

纤维素醚和SSG的混合物优选为均一的，例如通过混合来获得。这使得与水接触时组合的赋形剂之间能够充分相互作用。

本发明还涉及包含上述赋形剂比例和一种或多种活性成分的缓释或延长释放片剂。以片剂的总重量为基础，该片剂组合物优选包含10-60重量％的赋形剂组合，更优为至少20重量％。该片剂组合物优选包含30-50重量％的赋形剂组合。发现高百分比的聚合物的混合，特别是与重量比在2∶1-1∶2范围内的HPMC∶SSG组合，对于长期缓释或延长释放曲线是有利的。其中，观察到在上述范围内的SSG/HPMC的混合物的药物释放曲线对于HPMC浓度改变的响应大于单独的HPMC。然而，建议通过实验来确定每个单独制剂中的实际比例。

本发明还涉及上述纤维素醚，特别是HPMC和SSG的组合在控释制剂中的应用。虽然关注于亲水性或疏水性药物制剂的释放，但本发明的组合也可应用于营养成分或保健食品的控制释放。

如上所述，本发明还涉及基本上未交联的SSG在控释制剂中的应用。基本上未交联的SSG应当被认为是在上述第一沉降体积实验中产生超过85ml、优选超过90ml的沉降体积的SSG。

实施例

实施例1-交联和未交联SSG的制备

(a)反应条件

120克天然未交联的马铃薯淀粉((Solani Amylum，Avebe，荷兰)或等量的根据文献[Yoneya等，“Influence of cross-linked potato starch treated withPOCl₃ on DSC，rheological properties and granule size”；CarbohydratePolymer 2003，55：447-457]中报导的方法制备的交联马铃薯淀粉分散于380g的90％乙醇中，然后在搅拌下加入17.5克软化水、17.5克SMCA(单氯乙酸钠)和7.5g氢氧化钠小球。将反应混合物在搅拌下在30分钟内加热至70℃。将反应混合物进一步在70℃下搅拌6小时。随后，将反应混合物冷却至50℃，并缓慢加入47克的90％乙醇中的3.3％HCl以中和反应混合物中残留的NaOH。将终产物的pH值控制在pH 5.5-7.0的范围内。

(b)SSG的纯化

中和的悬浮液用布氏漏斗过滤后，将得到的SSG饼分散于380克90％乙醇中，在45℃下搅拌15分钟，悬浮液用布氏漏斗过滤。重复上述洗涤和过滤过程。在使用前用流化床干燥器在60℃下将最终的饼状产物干燥10分钟。

上面制备的SSG的取代度(DS)为约0.2。在相同条件下通过简单地成比例地改变SMCA和NaOH的量来制备其他的0.3和0.4的SSG。

实施例2-HPMC/SSG混合物中SSG的DS和溶出速率之间的关系

(a)包含HPMC/SSG混合物的片剂处方

为了实验SSG(如实施例1中制备)的DS对活性成分溶出速率的影响，采用下述配比制备包含HPMC/SSG的片剂，以形成具有不同取代度(DS＝0.2/0.3/0.4)的羟基乙酸淀粉钠的三组片剂：

-20％酒石酸美托洛尔(活性成分)(Fagron，德国)；

-39％乳糖(DCL14，获自DMV-Fonterra Excipients，德国)；

-20％HPMC-W，即羟丙基甲基纤维素

(Walocel HM 15.000 PA 2208，获自WolffCellulosics，德国)；

-20％根据实施例1制备的具有不同取代度(DS＝0.2，0.3和0.4)的基本上未交联的羟基乙酸淀粉钠；

-0.5％胶体二氧化硅(Aerosil 200，获自Degussa)；和

-0.5％硬脂酸镁(BUFA，荷兰)。

将这些成分干混合，得到均一的混合物。处方量用总混合物的重量百分比来表示。

(b)参比片剂的处方

作为参比，同样用上述成分及其量来制备上述制剂，不同之处在于用40％HPMC-W(Walocel HM 15000 PA 2208，获自Wolff Cellulosics，德国)来代替20％HPMC-W和20％SSG的混合物。

(c)片剂的制备

用配有9mm直径的圆平斜冲头的Korsch EK0偏心压力机在10kN的压力下将干混合物压制成250mg的片剂。在将物质放置在冲模中之前通过称量250mg的粉末混合物单独地制备片剂。

(d)溶出实验

为了测定片剂的释放曲线，使用USP装置2在50rpm下搅拌，在900mL去离子水中进行溶出实验。为了跟踪酒石酸美托洛尔的释放曲线，使用UV光谱法在222nm的波长下分析从溶出介质中定期取样的样品。以释放的目标药物含量随时间变化的百分比的形式得出了包含酒石酸美托洛尔的片剂的药物释放(溶出)曲线。

六种片剂的平均结果以及40％SSG得到的结果(DS 0.3；结果取自于表5)见表1。这些数据表明与仅40％HPMC和40％SSG的参比制剂相比，不同DS(0.2，0.3和0.4)的20％HPMC/20％SSG制剂都能改善控释曲线，与参比片剂相比，本发明配制的片剂显示出基本上更缓慢或更延长的药物释放。

表1-片剂随时间的溶出

以在水中具有pH依赖性溶解度的茶碱代替上面使用的亲脂性药物酒石酸美托洛尔，其溶出曲线得到了相似的结果。

实施例3-SSG的交联度对药物释放曲线的影响

(a)具有不同交联度的交联SSG的制备

根据实施例1描述的方法制备具有不同交联度的SSG。指定的SSG中的交联度(XL，％)如下定义：

XL(％)＝(CL/CL_max)*1 00％

此处，CL表示制备相应SSG所使用的交联试剂的量，而CL_max＝0.3％(基于淀粉的重量)为传统上用于制备适合作为崩解剂的高度交联的SSG的交联剂POCl₃的量[见Yoneya等，“Influence of cross-linked potatostarch treated with POCl₃ on DSC，rheological properties and granule size”；Carbohydrate Polymer 2003，55：447-457]。通过实施例4(a)中描述的方法测定，所述交联SSG崩解剂的沉降体积为约9-15ml。变化可能是由交联剂的类型不同而导致，在此具体的情况下为POCl₃。

(b)包含不同交联度的SSG的片剂制剂

采用以下配比形成六组不同交联度羟基乙酸淀粉钠(XL＝0％，4.8％，9.6％，14.6％，36,5％和100％)的片剂来研究SSG的交联对片剂的溶出曲线的作用。100％-XL的羟基乙酸淀粉钠是前面Yoneya等的出版物中研究的对象的等价物。

由以下成分制备均匀的干混合物：

--20％酒石酸美托洛尔(Fagron，德国)；

-49％乳糖(DCL14，获自DMV-Fonterra Excipients，德国)；

-15％HPMC-W，(Walocel HM 4.000 PA 2208(Wolff Cellulosics(DE)))；

-15％根据实施例1制备的取代度为0.3的基本上未交联的羟基乙酸淀粉钠；

-0.5％胶体二氧化物(Aerosil 200，获自Degussa，德国)；和

-0.5％硬脂酸镁(BUFA，荷兰)。

作为参比，使用相同的成分及其量，其中用30％HPMC-W(Walocel HM4.000 PA2208)来代替15％HPMC和15％SSG的混合物。

(c)制备，溶出和分析

根据实施例2c和2d提到的方法对片剂进行制备和分析。六种不同的配制片剂的平均溶出结果见表2。

表2显示使用基本上未交联的SSG获得了组合的聚合混合物的出色溶出。提高交联度可将协同作用降低到使得所述组合不再能改善溶出度的程度。

表2-片剂随时间的溶出

实施例4-单独的SSG的沉降、溶出和交联度的关系

(a)单独的SSG沉降体积的测定

根据下面方法测定包含具有不同交联度的SSG的片剂的沉降体积：在100ml量筒中将0.25g的各相应的SSG与100ml的去离子水混合，放置24小时后测定。与凝胶形成相应的沉降体积可通过肉眼观测到。

(b)t_50％的测定

t_50％定义为从使用相应的SSG配制的片剂中释放50％的活性成分时的时间点。因此，t_50％可以由实施例3(c)中给出的数据插值得出。

SSG的沉降体积与包含相应的SSG制剂的t_50％的关系列于表3。其中，100ml的沉降体积意味着没有观察到可测量的相分离(SSG完全溶解或分散于整个连续的测定体积(100ml)中)。

表3-SSG的交联对沉降体积和t_50％的影响

交联度      沉降体积    活性药物释放50％的时间

(％)        (ml)        (min)

0           100*        120

4.8         100*        150

9.6         100*        140

14.6        81          11

36.5        59          7.5

100         11          44

*无可测量的相分离(SSG完全溶解或分散于整个连续的测定体积(100ml)中)

如表3所示，交联的SSG的沉降体积随着交联度的升高而降低。当SSG的XL＝14.6％或更低且沉降体积大于81ml时，缓释或延长释放能力显著提高。

实施例5-SSG/HPMC的沉降体积、溶出和交联的关系

重复实施例4(a)的沉降实验，但是在本实施例中在不同量的HPMC的存在下(包括不含HPMC的参比)测定XL＝18.5％的SSG、XL＝12.9％的SSG、和XL＝0％的SSG的沉降体积。为了进行参比，还采用可商购的和作为SSG的来源，证明了不含HPMC和与HPMC组合的XL＝100％的SSG的作用。

为了获得这个结果，根据下面方法测定包含SSG和HPMC的粉末混合物的沉降体积：在100ml的量筒中将0.25g SSG和不同量的HPMC与100ml去离子水混合。24小时后，在25℃下，以6000rpm和6080G将水性混合物离心15分钟。如果能观察到上层，则将其倾析出。留在离心管中的凝胶体积为沉降体积。

为了完整性的目的，如果样品的总重量为0.25g，则表4还包括了重新计算的沉降体积值。这些计算通过实验加以证明。表4中的交联值是相对于指定高度交联的Explotab/Primojel为100％的数值。

表4：存在或不存在HPMC时的沉降体积

实施例6-SSG∶HPMC比例的作用

(a)具有3∶1到1∶3的不同SSG∶HPMC比例的制剂

如下所述制备五种片剂制剂：

-20％酒石酸美托洛尔(Fagron，德国)；

-39％乳糖(DCL14，获自DMV-Fonterra Excipients，德国)；

-0.5％胶体二氧化硅(Aerosil 200，获自Degussa，德国)；

-0.5％硬脂酸镁(BUFA，荷兰)；和

-40％总聚合物，包含不同比例的如下物质：

-HPMC(Metolose 90H 4.000 2208，获自ShinEtsu，日本)；和

-根据实施例1制备的未交联的SSG(DS＝0.3)

所研究的HPMC和SSG的比例为：1∶0、3∶1、1∶1、1∶3和0∶1。

(b)溶出度实验

由上述配比制备片剂，并按照实施例2(c)和2(d)描述的方法分析。六种片剂的溶出的平均结果见表5。

数据表明，与单独的SSG或HPMC相比，包含40％的从3∶1到1∶3的不同比例的HPMC-SE/SSG复合赋形剂都提高了药物释放曲线。

表5-片剂随时间的溶出

                      药物释放百分比

时间

      SSG  SSG∶HPMC-SE SSG∶HPMC-SE SSG∶HPMC-SE

(min)                                                  HPMC-SE

           比例3∶1    比例1∶1    比例1∶3

0     0       0           0           0                  0

5     2.4     1.8         1.9         4.8                4.5

15                        4.8         9.6                10.1

30    18.8    7.1         8.1         14.1               15.8

45                                                       20.5

60    38.4    13.3        13.4        20.6               24.6

90    55.3    19.5        18.7        26.0               31.7

120                       23.4        30.7               37.9

130   74.3    27.3

150   80.1

180   88.2    37.3        31.0        38.7               48.1

210   93.0

240   95.9    49.7        39.5        45.3               59.7

实施例7-不同聚合物含量的溶出曲线

(a)制剂中包含30-40％的聚合物赋形剂的片剂的配比

制备以下片剂制剂：

-20％酒石酸美托洛尔(Fagron，德国)；

-59-39％乳糖(DCL14，获自DMV-Fonterra Excipients，德国)；

-0.5％胶体二氧化硅(Aerosil 200，获自Degussa，德国)；

-0.5％硬脂酸镁(BUFA，荷兰)；和

-30-40％的聚合物：

-HPMC(Metolose 90H 4.000 2208，获自ShinEtsu，日本)；和

-根据实施例1制备的未交联SSG(DS＝0.3)

HPMC和SSG重量比例为：1∶1。

将结果与单独的HPMC(HPMC∶SSG的重量比＝1∶0)的结果比较。

(b)制备、溶出和分析

根据实施例2(c)和2(d)描述的方法对片剂进行制备和分析。六种片剂的溶出度的平均结果见表6。

与在制剂中相同百分比的HPMC自身相比，在两种情况中(总制剂中具有30％和40％的总聚合混合物(HPMC∶SSG＝1∶1))所述组合都提高了药物释放曲线。

表6-片剂随时间的溶解

        药物释放百分比(％)

时间            30％               40％

       30％                40％

(min)           HPMC/              HPMC/

       HPMC                HPMC

                SSG 1∶1           SSG 1∶1

0      0        0          0       0

5      3.5      2.6        4.5     1.9

15     9.6      6.6        10.1    4.8

30     17.1     11.8       15.8    8.1

45                         20.5

60     27.6     18.9       24.6    13.4

90     36.3     25.0       31.7    18.7

120    44.2     30.5       37.9    23.4

150    49.3

180             39.2       48.1    31.0

210    59.5

240             47.8       59.7    39.5

270    71.1

300             55.5       64.8    45.6

330    78.5

360             63.2       71.0    53.1

390    87.2

420             71.3       77.2    59.7

450    87.8

480             75.4       80.2    65.1

实施例8-不同粘度HPMC的作用

(a)包含具有不同粘度的HPMC的片剂制剂

为了表明当使用具有较高粘度的HPMC时，混合物也具有协同作用，使用以下配比：

-20％酒石酸美托洛尔(Fagron，德国)；

-39％乳糖(DCL14，获自DMV-Fonterra Excipients，德国)；

-20％HPMC-W，选自

-Walocel HM 4.000 PA 2208；

-Walocel HM 15,000 PA 2208(均获自Wolff Cellulosics，德国)；

-20％根据实施例1制备的未交联SSG(DS＝0.3)；

-0.5％胶体二氧化硅(Aerosil 200，获自Degussa，德国)；和

-0.5％硬脂酸镁(BUFA，荷兰)；

将这些成分混合得到均一的混合物。

作为参比，不使用SSG但使用40％的HPMC制备相同的制剂。

(b)制备、溶解和分析

根据实施例2(c)和2(d)描述的方法对片剂进行制备和分析。六种片剂的溶解的平均结果见表7。

表7-片剂随时间的溶解

        药物释放百分比(％)

       SSG                    SSG

时间

       DS＝0.3/    HPMC-W     DS＝0.3/    HPMC-W

(min)

       HPMC-W      4000 2208  HPMC-W      15000 2208

       4000 2208              15000 2208

0      0           0          0           0

5      2.6         5.0        2.2         4.3

15     6.8         10.7       6.2         9.8

30     11.9        17.3       10.8        16.1

60     19.8        28.1       17.8        26.8

90     26.1        36.8       23.4        35.1

120    31.9        43.8       28.1        41.7

180    41.9        55.1       36.3        52.3

240    51.0        64.2       43.4        60.7

300    59.6        71.0       50.2        67.4

360    67.8        77.1       56.3        73.0

420    75.2        81.6       62.5        77.7