用于活性物质透皮递送和取样的微器件和方法

摘要

本发明提供制造和使用用于活性物质透皮递送的纳米管道的方法。本发明提供高深宽比显微结构(HARMS)和使用该显微结构产生纳米管道的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年12月22日提交的第60/876,948号美国临时 申请的优先权，将其教导以整体引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及用于活性物质透皮递送的微器件及其使用方法。

发明背景

透皮递送成功的主要原因是避免首过代谢并便于使用。这相比于 其它递送方法增加了药物生物利用度。透皮药物递送系统(DDS)还能 够以稳定速率递送药物以实现可持续释放，这是另外的优势。然而， 透皮药物递送方法具有它们的劣势。最重要的是这样的事实：常规透 皮系统(TTS)技术仅适合通过皮肤递送较小药物。它还有起效缓慢的缺 点，因为外部皮肤屏障层角质层限制了药物通过皮肤的输送。

因此，需要新的透皮药物递送方法来推动未来透皮产品市场的增 长。生物产品也会较大地得益于新的非侵入性递送技术，以代替目前 标准的皮下注射针注射。透皮领域中的原参与者未能引入这样的改进， 而这样的改进是随后由多个创新公司引入的。

一般来说，目前正在推行用于透皮药物递送的两种不同的新方法： (1)使用物理装置的纳米穿孔(nanoporation)/最低磨损，以及(2)使用脂 质包封制剂的纳米载体。声致穿孔(sonoporation)、热致穿孔 (thermoporation)或者非常精细并且非常短的针的使用属于前者；柔性 载体(例如或流体脂质体)是后者的实例。 任何这些均能够通过皮肤递送小分子或大分子。透皮递送的某些实例 描述于美国专利第7,094,423号；第7,049,140号；第7,041,870号；第 7,037,499号；第7,034,126号；第7,033,598号；第7,014,855号；第 6,991,805号；第6,982,084号；以及第6,979,729号中。

然而，一直需要改进的一次性透皮递送装置用于以受控的方式有 效递送物质。

发明概述

本发明的目的在于将纳米载体与纳米穿孔方法组合以产生新的透 皮药物递送介质。

本发明的另一目的在于公开机械涂药器以有助于纳米穿孔装置的 施用。

本发明的另一目的在于公开湿装置(wet device)/药物组合方法以 透皮递送药物。所述装置/药物组合包括但不限于：(1)使用装置预处理 哺乳动物，然后向哺乳动物施用药物；(2)向哺乳动物施用药物，然后 用装置处理哺乳动物；(3)将药物暂时固定于装置上，然后用装置/药物 系统处理哺乳动物。

在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种药剂递送至本文所 述的有需要的哺乳动物的方法包括

将涂药器装置施用至哺乳动物的皮肤区域，以使装置在所述皮肤 区域的角质层中产生多个纳米管道，由此产生准备好的皮肤区域；

向所述准备好的皮肤区域施用湿制剂，其中所述湿制剂包含至少 一种药剂；以及

允许有效量的至少一种药剂经由角质层中的纳米管道进入哺乳动 物；

其中所述涂药器装置包括能够在角质层中产生多个纳米管道的元 件。

在某些实施方案中，本发明提供本文所述的微器件的涂药器。

附图简述

图1A和1B显示包含多西紫杉醇(docetaxel)的两种脂质体纳米颗 粒制剂。

图2显示有或没有显微针的弹性脂质体中的多西紫杉醇的穿透 (％)。

图3显示被包封在成功通过皮肤输送的弹性脂质体纳米颗粒中的 荧光标记的多西紫杉醇。

图4显示干扰素经由不同方法的递送。

图5显示用干制剂递送干扰素。

图6显示罗丹明B通过皮肤扩散的激光共焦扫描显微照片。

图7显示胰岛素经由皮肤屏障中的纳米管道在储库间的体外透皮 递送。

发明详述

本发明提供制备和使用用于活性药剂透皮递送的纳米管道的方 法。本发明提供高深宽比显微结构(HARMS)和使用所述显微结构来产 生纳米管道的方法。本发明还提供了将该装置用于透皮递送药物、疫 苗、诊断剂和化妆品物质的方法和用于体液取样以治疗、预防或改善 诸如人类的哺乳动物的医学疾病状态的方法。在某些实施方案中，该 方法包括用装置处理哺乳动物的局部位点，并向该局部位点施用有效 量的药剂以允许该药剂渗透到哺乳动物体内。该装置能够包括显微结 构阵列。该显微结构的深宽比能够为约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更高。

本文所使用的术语“纳米管道”是指直接或间接沿被穿透组织以 产生管道的元件或装置排开的组织排列的微米尺度或纳米尺度透皮管 道。纳米管道是被产生以穿过皮肤角质层的垂直厚度的孔、通道和管 道。从而纳米管道促进诸如本发明药剂的材料从皮肤外侧输送至位于 角质层之下的有活力的表皮层中。术语纳米管道与术语纳米孔和纳米 通道可互换使用。皮肤中产生的纳米管道(a)具有约等于或略高于角质 层厚度的深度，(b)具有穿透到有活力的表皮层中的任意深度，以及(c) 具有不渗透至真皮层中的血管、淋巴或神经的任意深度。该纳米管道 允许分子量高于约500道尔顿的药剂渗透到皮肤中并经过角质层。与 没有纳米管道的皮肤相比，该纳米管道还允许增强分子量低于约500 道尔顿的药剂渗透至皮肤中并经过角质层。

“微米尺度”或“纳米尺度”透皮管道沿被所述施用的微器件或元 件排开的组织排列。微米尺度是指大约一微米至几百微米尺度量级的 尺寸。纳米尺度是指几十纳米至几万纳米量级的尺寸。在本文的一实 施方案中，微器件的末端宽度(或者显微手术刀片或显微刀的边缘宽度) 为一万纳米或更小，微器件体的宽度为10微米至20微米或更大。微 器件的长度通常是微米尺度，其长度范围为例如几微米至一百微米或 更长。在本文的一实施方案中，微器件的长度与想要在皮肤内产生纳 米管道的深度对应。该微器件可以是针、刀片或其组合的形式，其具 有纳米尺度宽度末端和微米尺度宽度体。在本显微结构中，微针末端 或显微手术刀片和显微刀的边缘需要是尖的以降低插入力，而微器件 的体应当足够高以允许其完全穿透角质层。

末端宽度与装置长度的比率被称为“深宽比”。本文优选装置的深 宽比通常为约10∶1或更高，其末端和边缘的尺寸小于5微米，并且微 器件的高度高于50微米。高深宽比显微结构(HARMS)通常具有高于 约5∶1的深宽比，并且它们可以用于多种目的。因此，HARMS能够用 于制造包括微针、显微手术刀片和显微刀在内的微器件，其用于递送 药物通过皮肤或用于将体液抽出皮肤。HARMS的另一实例是用于微 流体操控和输送的纳米通道。HARMS通常通过微电子机械系统 (MEMS)和纳米制造工艺制造，其涉及多个的薄膜沉积、光刻、刻蚀和 电镀、注射成型、热压印、自组装以及LIGA技术。

在某些实施方案中，本发明提供了局部或全身递送用于哺乳动物 (例如患者)中的医学疾病状态的药剂的系统。该系统包括：(1)微器件， 包括显微结构阵列，(2)涂药器，用于向患者的皮肤区域施用所述微器 件以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域的角质层中包含 多个纳米管道，以及(3)递送机构，用于使待递送至哺乳动物的药剂通 过所述准备好的皮肤区域的角质层中的纳米孔或纳米通道。在某些实 施方案中，该微器件能够包括深宽比能够为约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1 或更高的纳米尺度的末端和微米尺度的体。

因此，本发明一方面涉及将治疗有效量的至少一种药剂递送至有 需要的哺乳动物的方法，其包括

向哺乳动物的皮肤区域施用涂药器装置，以使装置在所述皮肤区 域的角质层中产生多个纳米管道，由此产生准备好的皮肤区域；

将湿制剂施用至准备好的皮肤区域，其中所述湿制剂包含至少一 种药剂；以及

使有效量的至少一种药剂经由角质层中的纳米管道进入哺乳动 物；

其中所述涂药器装置包括能够在角质层中产生多个纳米管道的元 件。

在某些实施方案中，本发明提供了将用于医学疾病状态的药剂递 送至哺乳动物的方法。该方法包括：(1)将涂药器施用至微器件，使该 微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤 区域包括多个通过皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，(2)向所述 准备好的皮肤区域施用包含所述药剂的组合物，以及(3)将有效量的所 述药剂通过角质层中的纳米孔或纳米通道递送至患者。

在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)向皮肤 区域施用包含药剂的组合物，(2)将涂药器施用至微器件，使该微器件 与所述皮肤区域接触以产生多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔 或纳米通道，以及(3)将有效量的药剂通过角质层中的所述纳米孔或纳 米通道递送至患者。

在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)将涂药 器施用至微器件，使该微器件与哺乳动物(例如患者)的皮肤区域接触 以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过所述 皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，以及(2)将有效量的药剂通过 角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者。微器件能够被包含所 述药剂的组合物包被。在某些实施方案中，通过施用包含弹性脂质体 的湿制剂，并使该药剂通过角质层输送至哺乳动物而实现所述递送， 所述弹性脂质体包含包封所述药剂的脂质体纳米颗粒。在某些实施方 案中，湿制剂不包含弹性脂质体。

本文所使用的术语“组合物”有时能够与术语“制剂”互换使用。 术语“湿制剂”是指含水量高于1重量％的任何形式的湿制剂，或其 它某类流体或部分流体形式的湿制剂。湿制剂的优选实施方案包含大 于2重量％的水。在某些实施方案中，湿制剂能够为皮肤贴片、乳膏、 软膏、凝胶、贴片、弹性脂质体、洗剂或其组合。湿制剂可以包含水 性组合物和非水性组合物。在某些实施方案中，所述湿制剂能够含有 包含包封药剂的脂质体纳米颗粒的弹性脂质体。在某些实施方案中， 所述湿制剂能够包含药剂，但不包含弹性脂质体。

本文所使用的术语“药剂”是指任何诊断剂、治疗剂、化妆品剂 或预防剂。术语“药剂”有时可交换地被称为“活性药剂”、“生物活 性剂”或“活性物质”。生物活性剂是指具有至少一种已知的和特异性 的生物活性的药剂。生物活性剂还可以是诊断剂或治疗剂。治疗剂是 提供治疗或预防效果的药剂。“治疗效果”是指药剂向生物机体提供有 益效果的能力，例如预防或治疗疾病或病症的能力。治疗有效量是指 药剂实现对疾病或病症的预防或治疗的量。

皮肤结构

皮肤在其外层中具有被称为角质层的生物屏障。约10微米至约 25微米厚的该层阻止大部分分子透过皮肤。角质层之下的层被称为有 活力的表皮。表皮为50微米至100微米厚。有活力的表皮层没有血管 并且这层中的分子能够被输送至真皮或从真皮运走，真皮在有活力的 表皮之下，1mm至3mm厚。真皮层中有血管、淋巴和神经。迄今为 止，例如，皮肤贴片只能递送小于500Da的药物分子通过皮肤。另外， 能够递送通过皮肤的那些小分子通常限于疏水分子。大于500Da的药 物分子不能容易地递送通过皮肤。

本文所使用的短语“表皮内药物递送”是指药物递送至真皮与角 质层之间的位点的某些实施方案的方法。通过有效地破开角质层并将 药物递送至表皮层，大分子药物或小分子药物能够容易地扩散通过表 皮层和真皮层进入哺乳动物体内。

药物、疫苗和化妆品物质的递送要求

治疗药物、疫苗和化妆品物质的成功透皮递送需要通道来输送分 子，尤其是大分子，透过皮肤屏障，即角质层。该物质能够以可接受 用于药物要求的任何形式被递送至皮肤中，但是优选凝胶组合物以实 现活性成分的控制释放。

本文所述的微器件能够用于药剂或药剂组合的有效透皮递送。所 述微器件能够是微器件阵列，其包括多个由金属、半导体、玻璃、陶 瓷或聚合材料形成的显微结构。在某些实施方案中，微器件能够是微 针、显微刀或显微手术刀片。在某些实施方案中，微器件包含具有纳 米尺度的末端或边缘和微米尺度的体的显微结构。

微器件

本文所述的微器件能够是任何微针、显微手术刀片或显微刀或其 组合。本文所使用的术语“微针”是指长度与最大截面尺寸的比率至 少为约1∶1或更高的伸长元件。微针可以具有规则或不规则截面形状， 例如圆形、椭圆形、几何形或其组合。该针可以任选地包括一个或多 个边缘，所述边缘沿着针的伸长中轴的部分或全部长度延伸。术语“微 针”还可以指足够尖以穿透皮肤组织，如角质层，从而产生纳米管道 的装置。

本文所使用的术语“显微手术刀片”和“显微刀”均是指充分长 和薄的伸长元件。例如其长度与厚度的比率至少为约2∶1或更高。每 一显微手术刀片包括两个在单一长边缘相接的表面。边缘的长度可以 被定向为与皮肤表面平行、与皮肤表面垂直或与皮肤表面成角度。具 有明显与皮肤表面平行的边缘的显微手术刀片可以在皮肤中产生这样 的纳米管道：所述纳米管道是沿着皮肤表面的伸长的开口或通道，其 具有如上文对纳米管道所述那样的窄的宽度和进入皮肤的深度。具有 明显与皮肤表面垂直的边缘的显微手术刀片可以在皮肤中产生这样的 纳米管道：所述纳米管道是在皮肤中具有窄宽度的伸长的开口，或者 所述纳米管道可以更多地具有穿透成形的容积，其中所述开口在所有 方向上均具有窄宽度。术语“显微手术刀片”和“微针”还可以指具 有伸长的边缘的装置，所述伸长的边缘足够尖以穿透皮肤组织，如角 质层，从而产生纳米管道。微器件可以包括一个或多个微针、显微手 术刀片或显微刀。

本文所使用的“微针阵列”是指一个以上微针、显微手术刀片、 显微刀或其组合在表面上的定位排列。定位排列可以包括微针、显微 手术刀片或显微刀的规则或不规则图案。例如微针和/或显微手术刀片 可以排列成行、以随机队形排列或其组合。微针、显微手术刀片、显 微刀或微针阵列可以存在于涂药器装置的一个或多个表面上。

微器件还能够包括微通道和微储库。微器件或微针阵列还可以任 选地包括空穴、空隙、不光滑结构和/或空腔。空穴、空隙、不光滑结 构和/或空腔的一种可能用途是在产生纳米管道的同时向皮肤施用药 剂的实施方案中作为固定、富集或递送药剂的位点。在某些实施方案 中，微针或显微手术刀片包括用于通过从例如储库扩散或主动注射来 递送药剂的中空通道。在其它实施方案中，微针或显微手术刀片不包 括用于通过扩散或主动注射来递送药剂的中空通道。微器件的某些实 例描述于2005年5月18日提交的第10/908,584号美国申请和2006 年8月25日提交的第11/510,078号中。这两件申请的教导均以整体引 用的方式并入本文。

材料和装置灭菌

本文的微器件能够由多种不同材料或它们的组合制成，包括金属、 陶瓷、硅、玻璃、聚合物及其组合。材料的实例是钛、不锈钢、镍、 镍铁合金、硅、二氧化硅、玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚芳 醚酮、尼龙、PET、聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚 物(PLGA)、聚碳酸酯和聚苯乙烯。该装置应当具有足够的机械强度以 穿透皮肤而不断裂和/或弯曲，同时保证药剂的递送或生物液体的采 集。它们能够是可使用已制定的方法(见例如ANSI/AAMI/ISO 11134：1993、ANSI/AAMI/ISO 11135：1994和ANSI/AAMI/ISO 11137：1994规定的湿热灭菌法、环氧乙烷灭菌法或辐射灭菌法，其内 容以整体引用的方式并入本文)灭菌的。

弹性脂质体

弹性脂质体是人造囊泡，其被设计成类似于细胞囊泡，并用于将 药物或遗传材料递送至细胞内。它的边界膜(bounding membrane)比脂 质体的边界膜更柔软，使它能够变形并穿过诸如皮肤的屏障中的直径 比平均囊泡尺寸小得多的开口。弹性脂质体至少为双组分，最常见的 是泡囊状、聚集体。聚集体的主要功能特征是它的类双层膜层的极端 柔韧性和渗透性。它的基础是局部膜形状与组合物的互相依赖，这使 得双层自动调节和自动优化。因此该双层通过局部和可逆双层组分分 层能够应激适应。所有这些使得弹性脂质体进入适用于诸如穿过完整 皮肤的非侵入性和靶向的药物递送的工具。

高双层柔韧性的另一有益结果是弹性脂质体结合并保持水份的亲 和力增加。因此，放置于干燥环境的柔性弹性脂质体囊泡试图找到更 富集水的区域。这促使在开放皮肤上施用的弹性脂质体囊泡穿透皮肤 屏障寻求足够的水合作用。所得的囊泡迁移是持续双层适应和变形的 结果，但是在实际应用中不应该不可接受地损害囊泡的完整性或保护 性皮肤屏障的性质。

碱性弹性脂质体包括一个倾向于自动聚集成囊泡的天然两性物质 (amphiphat)(例如磷脂酰胆碱)。然后，向囊泡中添加至少一种双层软 化剂(例如生物相容性表面活性剂)。这样，类囊泡弹性脂质体通常具 有被复杂的、非常流动的并且适应性强的脂质双层包围的水性核心。 虽然它的基本结构大致与简单的脂质囊泡(也被称为脂质体)类似，但 是弹性脂质体由于它的更柔软并且渗透性更好的“软化”双层膜而不 同于后者。弹性脂质体囊泡因此能够通过将双层中它的两组分的相对 浓度调节至复合双层所经历的局部应力来迅速并容易地改变形状。这 能够通过研究应力依赖或变形依赖的囊泡双层弹性或渗透性来间接观 察。在单次试验中，能够通过测定通过纳米多孔过滤器(其孔显著小于 平均囊泡尺寸)的弹性脂质体悬浮液-流量的压力依赖来实现相同的目 标。所得的输送速率应该随着驱动力(排出压力)非线性地(通常为S形) 增长直到达到最大流量。对于理想的弹性脂质体，在孔中不经历摩擦， 并且最大流量等于用类似的跨过滤膜(trans-filter)压力测量的悬浮液体 的流量，并且达到良好输送所要求的最小压力是双层柔韧性的量度。 因此，基于对被看作活化输送方法的潜在强制输送(underlying enforced transport)的理论描述，观察到的悬浮液流量对压力的函数依赖能够用 于获得双层弹性和柔韧性，以及渗透性。

脂质体载体

在某些实施方案中，本文所述递送的制剂包含含有弹性脂质体的 载体。在某些实施方案中，脂质体能够是包含被脂质包封的治疗剂的 纳米颗粒。脂质体或纳米颗粒是复合体，最常见的是泡囊状，聚集体。 在某些实施方案中，脂质体或纳米颗粒能够被优化以获得柔软并自动 调节的膜，这使得囊泡非常易变形。这些脂质体或纳米颗粒通常能够 被施用至皮肤，并能够被设计为在施用位点或施用位点附近达到高药 物浓度，减少局部或全身不良反应，并且通常增加药物效力。术语“高 药物浓度”是指足够充分以实现期望的治疗效果而不引起明显副作用 的局部浓度。

脂质体纳米颗粒能够通过本领域的任何公知方法来形成。通常， 用于形成脂质体纳米颗粒的方法能够通过薄膜分散、逆相蒸发、酒精 输注(alcohol infusion)，或者在有或没有压力下的挤出，这是本领域公 知的(见例如Planas ME.；Gonzalez M.E.；Rodriguez L.，et al.， “Noninvasive percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carrier，and prolongation of local pain insensitivity by anesthetic liposomes(由新型药物载体进行非侵入性经皮引起局部镇痛，以及通 过麻醉脂质体延长局部疼痛的不敏感性)”，Anesth.Analg 1992.75(4)： 615-621；Gregor Cevc，Gabiele Blume，Andreas S.et al.，“The skin pathway for systemic treatment with patches and lipid based agent carries (用贴片和基于脂质的药剂载体进行全身治疗的皮肤路径)”，J. Advanced Drug Delivery Reviews，18：349(1996)；Gregor Cevc，et al.， “Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semi-permeable barriers unfragmented.Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements(柔性脂质囊泡能够不 破损地穿透皮肤和其它半渗透屏障。来自双标记CLSM试验和直接尺 寸测量的证据)”，Biochimica et Biophysica Acta 1564：21-30(2002)；G. Cevc，et al.，“Overcoming semi-permeable barriers，such as the skin，with ultradeformable mixed lipid vesicles，liposomes or mixed lipid micelles(用柔性混合脂质囊泡、脂质体或混 合脂质微团克服诸如皮肤的半渗透屏障)”，Langmuir，19：10753-10763 (2003)；Gregor Cevc，“Lipid vesicles and other colloids as drug carriers on the skin(作为皮肤上的药物载体的脂质囊泡和其它胶体)”， Advanced Drug Delivery Reviews 56：675-711(2004)，其内容以整体引 用的方式并入本文)。

图1A和1B显示包含多西紫杉醇的脂质体纳米颗粒的两种制剂。

使用方法

本文所述的装置能够用于透皮递送药剂或药剂组合以治疗、预防 或改善需要治疗的身体疾病状态。该方法通常包括用本文所述的微器 件处理皮肤递送位点，并将药剂递送至哺乳动物(例如使用者或患者) 的身体。

描述了以轻柔的冲击施用包括多个微针的微针/纳米穿孔装置的 涂药器和方法。该方法用于改善将活性药剂通过皮肤屏障的输送。

值得注意的是，现有技术中使用药物包被的末端或中空微针来递 送药物通过皮肤。与之相反，本发明提供的方法包括例如用微针阵列 预处理皮肤以产生预处理过的皮肤区域，并向预处理过的区域施用湿 制剂以允许治疗剂(例如药物)或治疗剂组合输送通过皮肤。湿制剂能 够是洗剂、乳膏、凝胶贴片、软膏或皮肤贴片的形式。

在某些实施方案中，药剂能够作为有或没有载体的涂层被包括在 微器件中。在这些实施方案中，能够用粘附至递送位点的微器件递送 药剂直至达到期望的递送量或持续时间。

在某些实施方案中，能够将药剂与微器件分开。在这些实施方案 中，能够用微器件预处理被选择用于递送药剂的皮肤位点。然后能够 将药剂施用至递送的皮肤位点以允许药剂透入使用者或患者体内。

身体疾病状态能够是医学疾病状态或美容疾病状态(cosmetic condition)。代表性的医学疾病状态包括但不限于AIDS、乳腺癌、黑 色素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂体肿瘤、其它癌症、流感、感染、血 液病、心脏病、背痛、颈痛、身体疼痛、全身痛、关节炎、骨质疏松 症、头痛、抑郁症、吸烟、酗酒、超重和肥胖、更年期、面部毛发生 长、脱发、多囊卵巢综合征、对接种的需要、癌症、对麻醉剂的需要 以及尤其是皮肤病。代表性的美容疾病状态包括但不限于皮肤老化、 皮肤皱纹、暗斑、皮肤变色、保湿、皮肤亮白、皮肤美白、皮肤紧致、 皮肤提紧、痤疮、疣、感染、刺激、干性皮肤和油性皮肤。本文还考 虑了本文的任何疾病状态的各种组合。

本微器件被设计成一次性的或可重复使用的装置。在一实施方案 中，微器件是一次性的。根据微器件上是否有活性物质涂层，在优选 实施方案中的药物、化妆品物质和疫苗递送中有三类应用。

对于药物、疫苗或化妆品物质的递送，在一实施方案中，能够将 微器件用来打孔或刮擦角质层。然后立即将它们移除并马上将活性物 质的制剂如具有活性物质的洗剂、乳膏、凝胶贴片、软膏或皮肤贴片 施用到微器件处理过的区域。制剂会保持在皮肤上一段预定的时间， 提供诸如药物的药剂或药剂的组合的持续控制释放。

另一实施方案是在基质中储存如下文定义的活性药剂，并在微器 件与皮肤接触时依赖被动扩散。

在另一实施方案中，能够将凝胶、乳膏、软膏和洗剂形式或者这 些形式的组合的药物施用至皮肤上的期望治疗区域，然后使用所述微 器件用药物处理该皮肤区域。

在另一实施方案中，能够用包含活性物质的组合物预包被微针轴。 将包被的微针施用至皮肤并在治疗的整个期间都保留在皮肤上。能够 用本领域已知的体外或体内方法测量通过皮肤输送的速率。

涂药器

在某些实施方案中，能够通过使用涂药器通过本文所述的微器件 来预处理皮肤区域。本文所使用的“涂药器装置”或“涂药器”是指 用于在皮肤中产生纳米管道的装置或物体。涂药器优选包括用于在皮 肤中产生纳米管道的驱动结构、元件、机构和/或装置。涂药器优选与 包含待递送药剂的表面、贴片或储库结合使用。涂药器有助于同时在 单一预定皮肤区域递送药剂并产生纳米管道。因此，在另一实施方案 中，涂药器可以同时在皮肤区域中产生纳米管道并施用预施用的药剂。

驱动机构可以是基于弹簧、基于螺线管、基于电子机构、基于磁、 基于人工肌肉或基于使微器件沿路径穿透角质层的任何其它机构。在 一实施方案中，涂药器可以包括外壳、被配置为支撑微器件的活动支 架、驱动机构和限深器。

在另一实施方案中，涂药器装置包括通过声致穿孔、电致穿孔、 激光、微器件或其组合在角质层中产生多个纳米管道的元件。

在一实施方案中，弹簧驱动的涂药器特别引人注意，因为它提供 了插入微针或者使用显微刀和显微手术刀片切开皮肤表面所需的驱动 力，而不依赖于任何独立的电源。使用这样的装置要求使用者在涂药 器中装入具有粘附于一端的微器件的一次性元件。涂药器能够使微针 进入皮肤或迅速切开通过皮肤表面以产生可再生的纳米管道。在施用 过程中通过排开组织来产生这些纳米管道。这样的涂药器装置可以与 用于在纳米管道产生前、产生时或产生后施用活性药剂的装置耦联。

在某些实施方案中，涂药器可以采用一种或多种频率的振动以产 生冲击力而产生纳米管道。例如，在一实施方案中，涂药器可以包括 可互换的头，其与具有两偏心轮的电池驱动的电动机连接，将旋转转 换为振动。通过安装在可互换头顶端的多根微针，该振动能够对皮肤 产生冲击。振动频率取决于偏心轮的旋转速度和质量分布，并且能够 为约10Hz至约50000Hz。在某些实施方案中，频率范围能够为约1000 至约8000Hz。普通技工能够因此设计并制造涂药器。设计用于各种 用途的涂药器的某些实例描述于美国专利第390,089号；第1,512,981 号；第1,657,312号；第1,683,851号；第1,780,757号；第1,790,962 号；第1,900,609号；第2,411,196号；第4,237,911号；第4,979,525 号；第5,054,149号；第5,095,924号；第5,215,193号；第5,328,682 号；第5,713,492号；第5,738,122号；第D416,387号；第6,092,252 号和第6,220,253号中，其内容以整体引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，机械皮肤处理的涂药器包括：

(a)外壳，具有定义内部空间的多个壁，所述内部空间具有允许选 择性通向外壳内部空间的上部开口，盖元件可移动地与外壳耦联使得 该盖用于封闭外壳内部空间的上部开口；以及

(b)多个微针头部，与可移动地插入到外壳内部空间的基部连接， 每一涂药器均适应于帮助使用者处理皮肤；

其中包括微针阵列组件的多个涂药器包括：

(i)微针阵列组件，适应于选择性地处理皮肤，以及

(ii)微针组件，具有头部和基部，所述头部选择性地与基部耦联使 得基部可插入到外壳内部空间中，微针阵列组件的基部具有一对凹陷， 每一凹陷沿基部长度的一部分延伸，凹陷之一与另一凹陷相反定位， 使得所述凹陷适应于容纳使用者的手指尖，用于抑制基部从涂药器使 用者的手中滑落。

在某些实施方案中，上述涂药器的基部还能够包括定位于基部的 电动机组件，头部具有定位于头部的驱动组件，驱动组件操作上与基 部耦联，基部从头部上端向外延伸，电动机组件操作上与驱动组件耦 联，使得电动机组件用于启动驱动组件，当驱动组件被电动机组件启 动时驱动组件用于振动基部。

在某些实施方案中，上述涂药器还能够包括具有从基部延伸的多 根微针的头部，所述微针被适应于当微针头部被驱动组件振动时处理 皮肤。

在某些实施方案中，上述涂药器还能够包括电动机组件，其具有 电动机，所述电动机具有从电动机延伸的轴，电动机用于启动轴，轴 用于操作上与基部和头部的驱动组件耦联，使得轴的启动启动了驱动 组件，电源操作上与电动机耦联，使得电源用于向电动机提供功率。

在某些实施方案中，上述涂药器能够包括被设计为在电动机启动 时产生振动的重偏心物质(heavy eccentric mass)，其中所述电动机被启 动以使基部和头部开始振动，以便通过振动的帮助进行皮肤处理。在 该方面，微针施用方法包括：

预先确定电子涂药器和重偏心物质的各自重量，以及重偏心物质 的重力中心的偏心位置；根据预先确定的条件确定电动机在约1000 rpm至约15000rpm下的输出；通过启动电动机来产生约1000rpm至 约15000rpm的振动；

通过使用与手柄部连接并向需要治疗的皮肤区域施加压力的微小 圆环将振动传导至头部上的微针末端，以增加沿基部和头部的轴方向 起作用的压力。

在某些实施方案中，上述涂药器还能够包括具有开关的电动机组 件，开关操作上耦联在电源和电动机之间，开关用于控制从电源至电 动机的功率。

套件

在另一方面中，本发明涉及用于递送药剂至哺乳动物的套件，其 包括

(a)微器件，包含选自微针、显微手术刀片、显微刀及其组合的结 构；

(b)湿制剂，包含生物活性剂；以及

(c)机构，提供足以在皮肤上形成纳米管道的驱动力，所述纳米管 道沿被驱动力排开的组织排列。

在这点上，驱动力能够是，但不限于，超声、离子电渗疗法、射 频、激光、热梯度或其组合。

此外，本套件还可以包含微器件的涂药器，用于向哺乳动物的皮 肤区域施用微器件；和/或驱动力机构，用于驱动生物活性剂输送通过 皮肤区域的角质层进入哺乳动物。驱动力机构能够包括超声、射频、 热梯度、激光、离子电渗疗法装置或其组合。在优选实施方案中，涂 药器是机械涂药器。

本套件优选用于治疗患有医学疾病状态的哺乳动物。可通过本套 件治疗的某些潜在医学疾病状态包括，但不限于，慢性背痛、癌症、 术前疼痛治疗、手术室疼痛治疗、癌症疼痛、术后疼痛和下背痛，以 及术后疼痛治疗。

在这点上，套件中使用的药剂能够是，但不限于，选自蛋白、肽、 紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇、疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫 苗、DNA疫苗及其组合的天然或合成疫苗。此外，所述疫苗能够是抗 流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP) 疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、 抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核 疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、 抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和/或抗霍乱疫苗。或者， 所述药剂是疼痛缓解剂。在这点上，疼痛缓解剂能够是利多卡因、丁 卡因、达克罗宁或其组合。

用于本套件的制剂能够包含包封药剂的弹性脂质体。弹性脂质体 能够任选地包括可变形纳米颗粒。或者，本套件中的制剂不包含弹性 脂质体。此外，制剂能够是选自皮肤贴片、乳膏、软膏或洗剂的局部 或全身递送制剂。在优选实施方案中，所述制剂是湿皮肤贴片。

活性药剂

一方面，能够用微器件递送的活性药剂或活性物质是治疗剂。本 文所用的术语“治疗剂”是指能够治疗、预防和改善需要治疗的身体疾 病状态或皮肤疾病状态的活性药剂。其实例包括：药物，天然或合成 疫苗，肽，蛋白，基因，DNA，RNA，营养药品和化妆品。药物能够 局部给药或全身给药。在本文中用作活性药剂的药物的实例包括，但 不限于，抗生素、激素、类固醇、抗炎药物、蛋白药物、麻醉药、蛋 白疫苗、肽疫苗、基因疫苗、DNA疫苗、紫杉醇、多西紫杉醇、胰岛 素、天然或合成的DNA药物，如重组促红细胞生成素(rhEPO)、干扰素-α、干扰素-α-lb、干扰素β、干扰素γ、氟尿嘧啶、利 多卡因、水杨酸、Pureriran、盐酸依氟鸟氨酸、安体舒通、氟他胺、 胰岛素、肉碱、纳米颗粒药物、Epidural、重组人甲状旁腺素、生长激 素、降钙素、促卵泡激素、甲状腺、氢化可的松、雌激素、孕酮、睾 酮及其组合。疫苗活性药剂的非限制性实例包括，但不限于：抗流行 性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫 苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、 抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核 疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、 抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗、抗霍乱疫苗及其组合。 作为活性药剂的化妆品物质的更多实例包括，但不限于：A型肉毒杆 菌毒素、透明质酸及其衍生物、乙酰基六肽-3、维生素A、维生素C、 维生素E、α-羟基酸、胶原质、激素及其组合。本文也包括并考虑诊 断试剂。实例包括，但不限于量子点、功能化纳米颗粒、磁性颗粒， 及其组合。

药剂的剂量能够根据待治疗的医学疾病状态而变化。本领域已经 建立的药剂的有效量是公众能够获得的。这样的信息能够得自美国食 品药品监督管理局(FDA)，例如FDA网站。例如，的信息 能够在以下链接中找到： http://www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr_PIs/Lidoderm_PI.pdf#search＝％221idoderm％20dosage％22，其内容以整体引用的方式并入 本文。

在某些实施方案中，药剂是用于治疗神经性或伤害性疼痛的疼痛 缓解药物。这样的疼痛缓解药物包括，但不限于，利多卡因；丙胺卡 因，达克罗宁，丁卡因，布洛芬；对乙酰氨基酚；辣椒素；曲马朵(Ultram)；加巴喷丁，盐酸曲马朵，皮质甾类，舒芬太尼，可乐 宁，布比卡因，三环抗抑郁药，类鸦片止痛剂，如吗啡、氢吗啡酮、 纳洛酮(Narcan)、镇痛新、纳布啡(Nubain)、布托菲诺(Stadol)、芬太尼、 哌替啶、氢可酮、可待因、羟考酮；非选择性NSAID，如塞来考昔 (Celebrex)，罗非考昔(Vioxx)，伐地考昔(Bextra)；以及它们的组合。 在某些实施方案中，本文所述的疼痛缓解药物能够明确地包括或排除 本文列出的任何药物/药剂。

在某些实施方案中，活性药剂能够是肌松驰药，其包括，但不限 于，苯并二氮杂卓类；美索巴莫；卡立普多；氯唑沙宗；美他沙酮； 环苯扎林，及其组合。在某些实施方案中，本文所述的肌松驰药能够 明确地包括或排除本文列出的任何药物/药剂。

药物递送

一方面，本发明提供了递送如上定义的治疗活性药剂通过皮肤屏 障即角质层的装置。一旦物质通过角质层，该物质扩散进入随后的皮 肤层即表皮和真皮的阻力就更小。该物质会被真皮层中的微血管和淋 巴吸收并递送至整个人体。本文公开的微器件能够增强分子量低于 500道尔顿的分子通过皮肤的渗透。在某些实施方案中，该微器件还 能够使得分子量高于500道尔顿的大分子能够输送通过皮肤。牛血清 白蛋白的分子量为约66,000道尔顿。A型肉毒杆菌毒素的分子量为约 150,000道尔顿并且干扰素-α-Ib的分子量为约17,000道尔顿。

在这点上，与在将制剂施用至不含有任何产生的纳米管道的皮肤 区域的系统中相比，本系统使得药剂渗透皮肤至少加快2倍、至少加 快5倍或至少加快10倍。在这点上，与在将制剂施用至不含有任何产 生的纳米管道的皮肤区域的系统中相比，药剂能够渗透皮肤至累积量 至少高出2倍、至少高出5倍或至少高出10倍。

在某些实施方案中，本发明的药物递送能够通过准备皮肤区域以 产生准备好的皮肤区域，然后将药剂或药物施用至所述准备好的皮肤 区域以允许预定量的药物或药剂通过所述准备好的皮肤区域的角质层 来实现。

在某些实施方案中，能够用诸如弹簧驱动的机械涂药器的装置将 微针施用至皮肤区域来准备所述准备好的皮肤区域。机械涂药器能够 是任何结构或设计并且能够产生待施加给微针的对皮肤区域的机械力 以便在皮肤区域的角质层中以预定尺寸和深度产生孔或通道。孔或通 道的尺寸和深度能够促进控制量的药剂或药物通过皮肤的释放。在某 些实施方案中，控制量的药剂被包含在贴片中，该贴片被施用至包含 纳米管道的皮肤区域靶。

在某些实施方案中，能够使用超声装置或机械振荡器进一步处理 所述准备好的皮肤区域以将微针施用至皮肤区域。超声装置或机械振 荡器能够产生待施加给微针的对皮肤区域的预定机械力以便在皮肤区 域的角质层中以预定尺寸和深度产生孔或通道。孔或通道的尺寸和深 度能够对药剂或药物的递送量提供控制。值得注意的是，超声装置或 机械振荡器能够是刺穿弹性皮肤组织以产生预定尺寸和/或深度的孔 或通道的有效方式。

在某些实施方案中，能够使用显微刀阵列或显微手术刀片阵列通 过切开或割裂皮肤区域中的角质层以产生预定深度和/或尺度的纳米 通道来以预定的尺寸或尺度(例如1cm×1cm的尺度)准备所述准备好 的皮肤区域。破口的尺度和/或深度以及准备好的皮肤区域的尺寸能够 对药剂或药物的量提供控制。

允许药剂或药物通过准备好的皮肤区域的角质层能够通过多种机 制来实现。例如，该允许能够通过将药剂或药物从局部组合物(例如诸 如洗剂、乳膏、凝胶贴片、软膏或皮肤贴片的制剂)经由所述准备好的 皮肤区域扩散进入患者或使用者体内来实现。在某些实施方案中，药 剂可以通过如下方式穿透皮肤并穿过角质层：(a)从制剂扩散进入纳米 管道中，(b)通过施加驱动力将药剂推入纳米管道，或者(c)其组合。通 过用足够的驱动力将微器件或元件施用至皮肤以在皮肤中产生纳米管 道，其中所述足够的驱动力通过手动力或机械力来获得。手动力是指 通过手和/或在杠杆或杠杆作用的协助下通过手移动所述微器件。机械 力是指通过助力装置移动所述微器件或元件。用于实现驱动力的助力 装置可以包括例如使用弹簧驱动的机械装置、电动机驱动的机械装置、 机械或超声振动装置、气压或液压发生装置或其组合。在这点上，驱 动力能够是机械、电子机械、离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)、 激光、热梯度或其组合，以主动推动药剂通过皮肤。

离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或加热是促进或增强药物递 送的相当成熟的机制。药物递送中的离子电渗疗法系统的某些实例描 述于http://www.vyteris.com和http://www.iomed.com中。药物递送中 的超声促渗系统的某些实例描述于www.sontra.com中(Becker B， Helfrich S，Baker E，et al.Ultrasound with topical anesthetic rapidly decreases pain of intravenous cannulation(具有局部麻醉剂的超声迅速 降低静脉插管的疼痛).Academic Emergency Medicine 2005； 12：289-295；Katz N，Shapiro D，Herrmann T，et al.，Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreaatment with a new ultrasound-emitting device(用新超声发射装置预处理后用EMLA乳膏 进行皮肤麻醉的迅速起效).Pain Trials Center，Brigham and Women’s Hospital，Boston，Massachusetts；Mitragotri S，Kost J，Low frequency sonophoresis：A Review(低频超声促渗：综述).Advanced Drug Delivery Reviews 2004；56：589-601)。药物递送中RF系统的某些实例描述于 http://www.transpharma-medical.com/references.html中。使用加热的药 物递送系统的某些实例描述于http://www.zars.com中。这些文件中的 每一文件的内容以整体引用的方式并入本文。

化妆品物质的局部或全身递送

本领域技术人员已知某些物质具有作为化妆品的特定功能。例如， A型肉毒杆菌毒素在被小量注射(例如每0.1ml注射体积10单位)进入 特定肌肉以治疗并减少脸上的皱纹时是阻断神经肌肉传导的毒素。对 于任何位点的任何一块肌肉，作为单次注射的最大推荐剂量是25单 位。如果过量或不正确地进行注射，可能给患者留下不能活动的脸部 或下垂的眼睑，直到注射的影响消失。副作用包括麻痹、肿胀和头痛。 通过本微器件给药，可以提供A型肉毒杆菌毒素的控制释放并保持最 佳的局部浓度以实现最佳结果，同时使副作用最小化。在优选实施方 案中，将具有A型肉毒杆菌毒素的凝胶贴片施用至用微针阵列预处理 的皮肤。不应用微器件时没有观察到通过皮肤的输送，而使用所述微 器件时观察到了显著的A型肉毒杆菌毒素通过皮肤的渗透。

药剂通过被本文所述微器件处理的皮肤的透皮输送更少地取决于 药剂的分子量。使用本文所述的方法，实际上任何化妆品物质都能够 使用本文的微器件递送。通过加载和用于控制释放的组合物以及微针 高度、密度、尺寸和形状的组合能够调节局部浓度。在一实施方案中， 能够通过由微器件产生的纳米管道增强的扩散来递送透明质酸凝胶。 透明质酸是体内天然存在的物质。透明质酸主要的重要功能是携带并 结合水分子。稳定化的非动物透明质酸不含动物蛋白并且在治疗前不 需要皮肤测试。因此，使用微器件来局部递送稳定化的非动物透明质 酸来治疗皱纹和面线(facial line)是优选实施方案。

此外，在本发明的另一实施方案中，能够通过微针局部递送胶原 质，例如用于过敏皮肤测试和胶原质控制释放进入皮肤。

本发明的另一实施方案提供了乙酰基六肽-3的局部递送。该分子 是调节面部肌肉的过分刺激、缓解面部张力的无毒、无刺激化合物， 而且它能够减少并预防由于面部肌肉的过度刺激而引起的新皱纹的形 成。可用于本文的化妆品药剂的更多实例包括，但不限于：维生素A、 维生素C、维生素E、α-羟基酸、激素及其组合。

疫苗的递送

在某些实施方案中，本文提供的微器件能够用于在角质层之下局 部或全身递送疫苗。疫苗的类型包括常规疫苗以及如前述的蛋白、肽、 DNA疫苗等。能够通过用微器件处理皮肤位点然后向使用者递送疫苗 组合物来进行疫苗接种。

大分子的递送

在某些实施方案中，本文提供的微器件能够用于大分子药物的局 部或全身递送。药物能够是蛋白或肽。在某些实施方案中，药物能够 是具有较高分子量的化学药物。本文所用的术语大分子是指分子量高 于约300道尔顿的药物。例如，分子的分子量能够高于约500道尔顿， 高于约1000道尔顿，高于约5,000道尔顿，高于约10,000道尔顿，高 于约20,000道尔顿，高于约50,000道尔顿，高于约100,000道尔顿， 高于约200,000道尔顿，高于约500,000道尔顿，或者高于约1,000,000 道尔顿。

疼痛治疗

在某些实施方案中，本文所述的微器件能够用于治疗疼痛。微器 件能够促进疼痛缓解剂或其组合的透皮递送以便治疗、减轻或预防疼 痛。在某些实施方案中，能够用微器件处理皮肤位点，然后能够将疼 痛缓解剂或药物组合物施用至处理过的位点，允许这些药剂透皮递送 至使用者。疼痛缓解剂能够是FDA批准的或在世界上其它地方的医疗 实践中使用的任何疼痛缓解剂。在某些实施方案中，疼痛缓解药物能 够是，但不限于，NSAID，COX-2抑制剂、类固醇、肌松驰药。

疼痛治疗能够根据主治医生规定的治疗方案进行。例如，在某些 实施方案中，疼痛治疗是慢性或急性疼痛治疗。疼痛治疗方案能够是， 但不限于，下背痛、慢性背痛、带状疱疹后遗神经痛、癌症疼痛、糖 尿病性神经病、幻肢痛、椎管狭窄症/坐骨神经痛、脊柱转移瘤(spinal mets)、HIV疼痛、术后疼痛、术前准备、手术室疼痛治疗，以及诸如 针注射或插管的侵入性医疗操作引起的疼痛。在这点上，慢性背痛是 尤其优选的。

与现有技术不同，本发明涉及在用本发明的微器件处理角质层后， 通过在诸如超声促渗、离子电渗疗法、激光消融、射频或热处理的主 动透皮递送方法组合的帮助下将疼痛缓解剂局部或全身递送至深部组 织。

另一方面，本发明的系统和方法可用于治疗癌症。

控制释放

本文的微器件优选以足够在血浆中维持治疗有效浓度的速率递送 药物分子通过皮肤。能够调节微器件的尺寸、密度、形状和长度以满 足递送要求。微器件还能够用组合物包被，所述组合物含有活性治疗 分子或疫苗或化妆品物质，还含有诸如壳聚糖、卡波普934P、纤维素 和淀粉的聚合物粘合剂以形成干膜。可以使用粘合剂、流变学改性剂、 表面活性剂、稳定剂、再水合剂等其它添加剂。特定的组合物能够控 制活性药物分子的溶解速率并调节药物释放速率。在某些实施方案中， 可以将微器件与连接至微储库的包埋的微流体通道整合。在另一实施 方案中，微器件不包括包埋的微观流体通道或微储库。

在这点上，本方法导致药剂的坪血浆浓度，其中所述坪优选从首 次接触后10小时至高达首次接触后至少24小时维持在峰浓度的80％ 内。坪能够在首次接触后10小时至高达首次接触后至少48小时维持 在峰浓度的80％内。

因此，本文的药剂具有“药物渗透”，意思是在定义的时间内扩散 穿过皮肤屏障的药剂的量(mg或mmol)。

整合的传感器

本发明的另一方面任选地提供了装置，其中将临床生物传感器和/ 或传感器阵列紧邻HARMS结构而制造。例如，微针能够自患者采集 极低样品体积的体液并允许进行体液的快速即时分析。在一实施方案 中，所抽取的样品体积小于0.1微升，通常为约0.01微升。

HARMS制造方法

可以用MEMS(微电子机械系统)微细加工技术制造HARMS。典 型的制造工艺包括光刻、湿法刻蚀和干法刻蚀、薄膜沉积和生长、电 镀以及注射成型和热压印。可用于本文的制作方法的一实例是使用允 许深硅刻蚀的Bosch法(www.oxfordplasma.de/process/sibo_l.htm，其内 容以整体引用的方式并入本文)。该方法形成了适合作为用于进一步加 工的装置体或铸型的HARMS。深宽比优选高于5∶1，与特征尺寸和图 案形状无关，只要特征能够通过光刻法限定。另一制造方法是<100> 取向或<110>取向的单晶Si衬底的KOH或TMAH湿法刻蚀。可用于 本文的另一制造方法是使用HF溶液以电化学地形成多孔Si结构 (www.techfak.uni-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html，其内容以整体引用 的方式并入本文)。金属通过被称为电抛光的无掩膜工艺用于HARMS 的制造，所述电抛光从通过诸如切割、电火花加工、铣削(milling)、 磨削(grinding)、抛光和钻孔的传统加工方法制造的结构开始 (www.najet.com和www.fischion.com/product_support/model_110_application_notes.asp，其内容以整体引用的方式并入本文)。 使用如以下的实施例中进一步公开的本文的任何单一方法或这些方法 的组合导致本发明公开的期望HARMS的形成。

实施例

实施例1.用微针与柔软的脂质体纳米颗粒的组合递送多西紫杉醇。

图2和图3显示了本发明药剂透皮递送的有效性。在图2和图3 所示的测试中，用上述微针预处理皮肤区域。然后施用荧光标记的白 蛋白(分子量为66,000)制剂，并将它们成功地输送通过皮肤(图3)。由 微针形成的孔在施用微针后72小时内不会完全闭合。图2显示有或没 有微针的情况下弹性脂质体中多西紫杉醇的穿透(％)。

实施例2.用微针组合递送干扰素。

图4显示经由不同方法递送干扰素。各种递送方法的有效性通过 测量干扰素活性来评估：(a)在微针上有湿干扰素凝胶的微针，(b)在用 微针预处理过的皮肤上有干扰素凝胶贴片的微针，(c)皮下注射，以及 (d)没有微针的湿干扰素凝胶作为对照样品。

图5显示用干制剂递送干扰素。如图5所示，当贴片被干燥时， 递送速率显著下降。

总而言之，图4和图5显示用干贴片递送干扰素比使用湿贴片的 有效性低。

实施例3.测量通过皮肤的渗透

图6的共焦激光显微照片的获得是通过用涂药器在皮肤上施用微 针阵列，然后允许包含发射红色荧光的罗丹明B的纳米颗粒扩散通过 皮肤小于30分钟。这些照片是不同深度下的皮肤剖面。深度标记于每 一照片的顶端。从这些照片中可以清楚地看出能够在离皮肤表面10 um至100um深度发现高浓度荧光探针。

渗透测量的另一实例示于图7。荧光标记的胰岛素在一个供给储 库中，而接收储库没有胰岛素。两储库被由微针产生的纳米管道预处 理过的皮肤屏障分隔。接收储库侧的荧光强度与透过皮肤的胰岛素量 直接成比例。

虽然已经显示并描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域 技术人员而言，明显能够作出改变和修饰而不在较广义的方面偏离本 发明。因此，所附的权利要求书在它们的范围中将所有这样的改变和 修饰视为落入本发明的真实精神和范围内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

根据第19(1)条的声明

申请人在此附上根据第19条的修改，修改了本申请的权利要求 书，包括三(3)页权利要求书的替换页。在替换的权利要求书中，已修 改了原权利要求1、15和35，所有其它权利要求未修改。

新的权利要求书得到原始提交内容的充分支持，例如第16页第 1-4行，以及图3、图4和图7。申请中没有增加新的主题。该19条修 改是在从合并的国际检索报告和书面意见的传输日期2008年4月2 日开始的两个月内提交的。

已经修改了独立权利要求1和35以清楚地限定本发明依赖于具有 与涂药器装置分离的湿制剂，如本申请中例如第16页第1-4行所述。 已经修改了从属权利要求13和14以阐明坪从首次接触后小于10小时 至首次接触后高达至少24小时或48小时保持在峰浓度的80％内。从 属权利要求15已经被阐明以表明递送选项，其中在涂药器产生纳米管 道前或产生纳米管道后将所述药剂施用至皮肤。如本发明所要求的具 有与涂药器装置分离的湿制剂未在引用的参考文献D1-D4中描述。

文件D1-D4均教导并依赖于用于递送湿制剂的涂药器装置，其中 所述湿制剂被包含作为涂药器装置的一部分。与之相反，本申请所描 述的请求保护的发明涉及新颖的递送方法和装置，其中所述湿制剂与 涂药器装置分离。

如果审查员有任何问题或者希望就此问题进行讨论，欢迎审查员 与以下签名的代理人联系。

1.将治疗有效量的至少一种药剂递送至有需要的哺乳动物的方 法，所述方法包括

将涂药器装置施用至所述哺乳动物的皮肤区域，以使所述装置在 所述皮肤区域的角质层中产生多个纳米管道，由此产生准备好的皮肤 区域；

向所述准备好的皮肤区域施用湿制剂，其中所述湿制剂包含至少 一种药剂，其中所述湿制剂与所述涂药器装置分离；以及

允许有效量的所述至少一种药剂经由所述角质层中的所述纳米管 道进入所述哺乳动物；

其中所述涂药器装置包括能够在所述角质层中产生多个纳米管道 的元件。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米管道是所述处理过的 皮肤中的微米尺度或纳米尺度的管道，沿被所述元件排开的组织排列。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述涂药器装置包括通过声致 穿孔、电致穿孔、激光、微器件或其组合在所述角质层中产生所述多 个纳米管道的元件。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述微器件是针、刀片或其组 合的形式，具有纳米尺度宽度的末端和微米尺度宽度的体。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述微器件包括选自金属、陶 瓷、硅、玻璃、聚合物及其组合的材料。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述微器件的深宽比为约10∶1 或更高。

7.如权利要求1所述的方法，其中在所述皮肤中产生的所述纳米 管道(a)具有约等于或略高于所述角质层的厚度的深度，(b)具有穿透到 有活力的表皮层中的任意深度，以及(c)具有不穿透至真皮层中的血 管、淋巴或神经的任意深度。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述方法允许分子量高于约 500道尔顿的药剂渗透到所述皮肤中并穿过所述角质层。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述方法增强分子量低于约 500道尔顿的药剂通过皮肤渗透的递送。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂通过以下方式渗透 到所述皮肤中并穿过所述角质层：(a)从所述制剂扩散并进入所述纳米 管道，(b)通过施加驱动力将所述药剂推入所述纳米管道，或者(c)其组 合。

11.如权利要求1所述的方法，其中与在将所述制剂施用至不包 含任何产生的纳米管道的皮肤区域的系统中相比，所述药剂渗透所述 皮肤至少加快2倍。

12.如权利要求1所述的方法，其中与在将所述制剂施用至不包 含任何产生的纳米管道的皮肤区域的系统中相比，所述药剂渗透所述 皮肤至累积量至少高2倍。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述方法导致药剂的坪血浆 浓度，其中所述坪从首次接触后小于10小时至高达首次接触后至少 24小时维持在峰浓度的80％内。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述坪从首次接触后小于10 小时至高达首次接触后至少48小时维持在峰浓度的80％内。

15.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂

(a)在所述皮肤中产生所述纳米管道前以湿制剂被施用至所述皮 肤，

(b)在所述皮肤中产生所述纳米管道后以湿制剂被施用至所述皮 肤，或者

(d)使用(a)或(b)的任何组合被施用。

16.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂以洗剂、乳膏、凝 胶贴片、皮肤贴片、软膏、弹性脂质体或其组合的形式而作为湿制剂 被应用。

17.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米管道通过用足够的 驱动力施用至所述皮肤的微器件在所述皮肤中产生。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述足够的驱动力通过手动 力或机械力来获得。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述机械力使用弹簧驱动的 机械装置、电动机驱动的机械装置、机械或超声振动装置、或者气压 或液压发生装置来实现。

20.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂被包封在弹性脂质 体中。

21.如权利要求1所述的方法，其中所述湿制剂不包含弹性脂质 体。

31.如权利要求27所述的方法，其中所述疼痛缓解剂是利多卡因 或丁卡因或达克罗宁或其组合。

32.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂是选自皮肤贴片、 乳膏、软膏或洗剂的局部或全身递送制剂。

33.如权利要求24所述的方法，其中所述哺乳动物是人类，并且 其中所述医学疾病状态是癌症疼痛、术后疼痛和下背痛。

34.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂是湿皮肤贴片。

35.用于将药剂递送至哺乳动物的套件，其包括

(a)微器件，包含选自微针、显微手术刀片、显微刀及其组合的结 构；

(b)湿制剂，包含生物活性剂，其中所述湿制剂与所述涂药器装置 分离；以及

(c)机构，提供足以在皮肤上形成纳米管道的驱动力，所述纳米管 道沿被所述驱动力排开的组织排列。

36.如权利要求35所述的套件，其中所述驱动力是超声、离子电 渗疗法、射频、激光、热梯度或其组合。

37.如权利要求35所述的套件，所述套件还包含所述微器件的涂 药器，用于将所述微器件施用至哺乳动物的皮肤区域。

38.如权利要求35所述的套件，所述套件还包含驱动力机构，用 于推动所述生物活性剂通过所述皮肤区域的所述角质层进入所述哺乳 动物。

39.如权利要求35所述的套件，其中所述哺乳动物患有医学疾病