法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-05-18
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D401/04 授权公告日:20150311 终止日期:20170427 申请日:20070427
专利权的终止
2015-03-11
授权
授权
2009-12-30
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-11-04
公开
公开
相关申请的交叉参考
本申请要求享有下列美国临时专利申请的权益：2006年4月27 日递交的60/796,253；2006年7月5日递交的60/818,916；2006年8 月10日递交的60/837,420；2006年9月26日递交的60/847,631；2006 年10月16日递交的60/852,349；2006年10月24日递交的60/854,221； 2006年11月29日递交的60/861,825；2007年3月14日递交的 60/918,178；2007年4月4日递交的60/922,034；及2007年4月12 日递交的待审(代理人案卷号13760/470P10)。这些申请的内容通过引 用结合到本文中。
发明领域
本发明包括甲磺酸伊马替尼的形式以及其制备的方法。
发明背景
甲磺酸伊马替尼，即甲磺酸4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基 -3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺，是具有下列化学结构 的化合物，
伊马替尼是蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，尤其是可用于治疗各种 类型的癌症并且也可以用于动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄或纤维 变性的治疗。因此伊马替尼也可以用于非恶性病的治疗。伊马替尼通 常以合适的盐的形式，例如，以甲磺酸伊马替尼的形式口服给药。
国际专利申请No.WO 99/03854，WO 2005/077933，WO 2005/095379，WO 2004/106326，WO 2006/054314，WO 2006/024863， WO 2006/048890，US2006/0030568，WO 2007/023182和美国专利No. 6,894,051清楚地描述了命名为H1，α，α2，β，δ，ε，I，II型的甲磺酸伊马 替尼的结晶形式和无定形的甲磺酸伊马替尼。
WO 99/03854，US2006/0030568和美国专利No.6,894,051公开了 α和β型。α型在本文中通过PXRD图谱定义，该图谱在4.9，10.5，14.9， 16.5，17.7，18.1，18.6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0 和28.6±0.2度2θ处具有峰。β型在本文中通过PXRD图谱定义，该 图谱在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8 和30.8±0.2度2θ处具有峰。
WO 2005/077933公开了在本文中通过PXRD图谱定义的α2型， 该图谱在4.8，10.4，11.2，11.9，12.9，13.8，14.9，16.4，17.0，17.6，18.1， 18.6，19.0，19.8，21.2，21.6，22.6，23.1，23.7，24.9，26.3，27.3，28.5，31.9， 32.5和43.4±0.2度2θ处具有峰。
WO 2004/106326公开了在本文中通过PXRD图谱定义的H1型， 该图谱在9.9，11.1，16.3，17.3，18.1，19.1，19.6，20.3，21.1，21.9，23.2， 23.6，24.2，24.9，25.6，26.0，27.3，27.9，28.9，29.4，30.4和30.5±0.2度2θ 处具有峰。WO 2004/106326也公开了水分含量为2.0-3.2％的无定形 水合物。
WO 2006/054314公开了在本文中通过PXRD图谱定义的I型和 II型，这两个图谱分别在9.7，10.0，10.8，12.5，13.0，14.0，15.2，16.0， 17.1，17.9，18.9，19.3，20.0，20.9，21.7，22.4，23.0，24.7，25.2，25.8，27.1， 28.0，28.7，29.2，30.2，30.9，31.4，33.3，36.4和38.3±0.2度2θ处，及在 2.4，2.8，4.4，4.9，5.5，7.9，8.4，8.9，9.6，11.1，11.5，12.1，12.7，14.1，14.7， 15.3，16.1，17.0，17.6，18.6，19.4，19.6，20.3，20.7，21.4，22.0，22.7，23.5， 24.0，24.6，25.2，25.7，26.9，27.7，28.2，28.6，29.1，28.5，30.130.6，21.8， 33.5，34.4，34.9，35.7，35.9，37.1，37.5，37.9，37.2，39.7，40.6，41.3，43.4， 43.8，44.6，45.2，45.7，46.5，47.1和48.0±0.2度2θ处具有峰。
WO 2007/023182公开了δ和ε型。δ型在本文中通过PXRD图 谱定义，该图谱在19.2，19.4，19.8，20.3，20.7，20.9和21.1±0.2度2θ 处具有峰，而ε型在本文中通过PXRD图谱定义，该图谱在13.9，17.0， 17.9，18.5，19.6，20.7和24.1±0.2度2θ处具有峰。
本发明涉及甲磺酸伊马替尼的固态物理性质。可以通过控制甲磺 酸伊马替尼以固体形式获得的条件影响这些性质。固态物理性质包括 例如被碾磨的固体的流动性。流动性影响原料在加工成药用产品期间 操作的容易程度。当粉末状化合物的颗粒相互之间不易于流过时，制 剂专家必须在研制片剂或胶囊剂制剂时考虑该事实，可能需要使用助 流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三碱基磷酸钙。
药用化合物的另一个重要固态性质是其在水性流体中的溶出速 率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗结果，因为它把上 限强加于口服给药的活性成分可以达到患者血流的速率。溶出速率也 是配制糖浆剂、酏剂和其他液体药物要考虑的。化合物的固态形式也 可能影响其压缩行为和其贮藏稳定性。
这些实际的物理特性受晶胞中分子的构象和取向的影响，它限定 了物质特定的多晶型。多晶型可产生不同于无定形原料或另一种多晶 型的热行为。热行为在实验室中通过像毛细管熔点、热重量分析(TGA) 和差示扫描量热法(DSC)这样的技术测定，并且可用于将某些多晶型 与其他形式区分。特定的多晶型也可产生不同的光谱性质，这些性质 可通过粉末X-射线晶体学、固态13C NMR光谱法和红外光谱法检测。
本发明也涉及甲磺酸伊马替尼的溶剂化物。当物质从溶液中结晶 时，它可在晶格中以规则的间隔捕获溶剂分子。溶剂化也影响固态的 有效用的物理性质像流动性、溶出速率，并且使得通过溶剂化物的去 溶剂化制备新的形式成为可能。
药用化合物(它可以形成多晶型或溶剂化物)最重要的物理性质 之一，是其在水性溶液中的溶解性，特别是在患者的胃液中的溶解性。 其他重要的性质涉及将该形式加工成药用剂量的容易程度，由于粉末 状或颗粒状形式的流动趋向，及在压制成片剂时决定该形式的晶体是 否将相互粘附在一起的表面性质。
药学上有用的化合物新的多晶型和溶剂化物的发现为改善药用 产品性能特征提供了新机会。它扩大了制剂科学家可用于设计，例如 具有靶向释放特性或其他期望的特征的药物的药物剂型的原料的范 围。
在本领域中有对甲磺酸伊马替尼新的多晶型和甲磺酸伊马替尼 形式的制备方法的需求。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了甲磺酸伊马替尼溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了溶剂选自脂肪醇、醚、二氧 戊环、硝基甲烷和乙酸的甲磺酸伊马替尼溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其特 征在于数据选自：在约8.1，9.7，17.0，20.1和21.5±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在约8.1，9.7，13.2，16.2和17.0±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在8.1，9.7，16.2，17.0和21.5±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自8.1，9.7，13.2，14.3，16.2，17.0， 24.1，24.8，25.8，26.6，28.9，30.3±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，如图1 中所描述的粉末XRD图谱，在约162.3，160.9，157.1±0.2ppm处具 有峰的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显 示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约56.1， 54.7和50.9±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图2中所描述的固态13C NMR图谱，及基本上如图3中所描述的固态13C NMR图谱。
在一个实施方案中，本发明包括制备上述甲磺酸伊马替尼的方 法，该方法包括提供包含甲磺酸伊马替尼和乙醇的甲磺酸伊马替尼溶 液，冷却到约10℃-约-50℃的温度以获得所述结晶形式的沉淀，及回 收所述结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约9.9，11.7，13.3，16.6和22.1±0.2度2θ处具 有峰的粉末XRD图谱，在约9.9，11.7，13.3和16.6±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在5.6，9.9，11.7，13.3，16.6和18.5±0.2度2θ处 具有峰的PXRD图谱，具有至少五个选自5.6，9.9，11.7，13.3，16.6，18.5， 22.1，24.0，26.2，26.9±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，图4中所描述的 PXRD图谱，在约162.8，161.5，158.5±0.2ppm处具有峰的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移 的信号和另一个信号之间具有化学位移差约53.9，52.6和49.6±0.1 ppm的固态13C NMR图谱，图5中所描述的固态13C NMR图谱，及 如图6中所描述的固态13C NMR图谱。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备上述结晶甲磺酸伊马替 尼的方法，该方法包括在约室温至约90℃的温度下干燥晶型VI。
在再一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约16.6，17.1，18.6，20.4和21.2±0.2度2θ处具 有峰的粉末XRD图谱，在约8.5，9.2，16.6和17.1±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在8.5，16.6，17.1和18.6±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，具有至少五个选自8.5，9.2，16.6，17.1，18.6，22.2，24.6， 25.4±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，如图7中所描述的PXRD图谱， 在约162.0，160.5和156.9，153.2±0.2ppm处具有峰的固态13C NMR 图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号 和另一个信号之间具有化学位移差约55.8，54.4，50.7和47.0±0.1 ppm的固态13C NMR图谱，图8中所描述的固态13C NMR图谱，及 如图9中所描述的固态13C NMR图谱。
在一个实施方案中，本发明还包括制备上述结晶甲磺酸伊马替尼 的方法，该方法包括：将甲磺酸伊马替尼从甲磺酸伊马替尼的含水 1，3-二氧戊环溶液中结晶以获得沉淀，及回收该结晶的甲磺酸伊马替 尼。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其特 征在于数据选自：在约10.1，13.4，17.7，20.6，24.6±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在约10.1，13.4，15.0，16.2和17.7±0.2度2θ处具 有峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自8.2，10.1，13.4，15.0，16.2， 17.7，19.4，24.6，28.5，29.7±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，图10中 PXRD图谱所描述的PXRD图谱，在约159.0，150.9和146.5±0.2ppm 处具有峰的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内 在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约 54.1，46.0和41.6±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图11中所描述的 固态13C NMR图谱，及图12中所描述的固态13C NMR图谱。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约8.5，9.3，15.8，17.1和21.4±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在约8.5，9.3，15.8和17.1±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在8.5，9.3，15.8，17.1和18.5±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，具有至少五个选自8.5，9.3，13.2，13.8，14.6，15.8， 16.6，17.1，18.5，19.4，21.4，22.3±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，图13 中所描述的粉末XRD图谱，在约162.2，161.0，157.1±0.2ppm处具 有峰的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显 示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约55.5， 54.3和50.4±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图14中所描述的固态 13C NMR图谱，及图15中所描述的固态13C NMR图谱。
在再一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约10.4，14.8，18.2和24.7±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，图16中所描述的粉末XRD图谱，在约157.9，151.3 和148.3±0.2ppm处具有峰的固态13C NMR图谱，在100-180ppm 的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具 有化学位移差约45.6，39.0，36.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图 17中所描述的固态13C NMR图谱，及如图18中所描述的固态13C NMR图谱。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其特 征在于数据选自：在约6.0，8.6，11.4，14.2，18.3±0.2度2θ处具有峰的 粉末XRD图谱，在6.0，8.6，10.2，11.4，14.2，±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，具有至少五个选自6.0，8.6，10.2，11.4，14.2，17.8，18.3， 21.6，22.4，23.6，24.8±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，图19中所描述 的粉末XRD图谱，在约159.9，158.2和153.4±0.2ppm处具有峰的 固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低 化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约51.5，49.8，和 45.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图20中所描述的固态13C NMR 图谱，及图21中所描述的固态13C NMR图谱。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备上述结晶甲磺酸伊马替 尼的方法，该方法包括：将甲磺酸伊马替尼VI晶型维持在约20℃- 约30℃的温度下。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备上述结晶甲磺酸伊马替 尼的方法，该方法包括提供甲磺酸伊马替尼和水与乙醇的混合物的溶 液；并通过将该溶液维持在约0℃-约-30℃的温度下沉淀。
在另一个实施方案中，本发明还包括制备上述结晶甲磺酸伊马替 尼的方法，该方法包括提供甲磺酸伊马替尼V晶型和乙醇的悬浮液。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约10.4，11.8，14.8和21.2±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在约10.4，14.8，18.6和21.2±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，在10.4，11.8，14.8和18.6±0.2度2θ处具有峰的 粉末XRD图谱，具有至少五个选自10.4，11.2，11.8，14.8，18.6，21.9， 22.6，24.9±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，及图22中所描述的PXRD 图谱。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其特 征在于数据选自：在约10.0，10.8，11.9，12.6和18.8±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在约10.0，10.8，12.6和14.3±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在10.0，10.8，12.0，12.6和16.7±0.2度2θ处具 有峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自10.0，10.8，11.9，12.6，14.3， 15.6，17.1，18.8，22.7，23.6，24.4±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，及 图24中所描述的PXRD图谱。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约9.7，16.0，17.0，19.5，21.1，25.2±0.2度2θ处 具有峰的粉末XRD图谱，在8.0，9.7，21.1和25.2±0.2度2θ处具有 峰的PXRD图谱，及图25中所描述的PXRD图谱。
在再一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其 特征在于数据选自：在约6.5，8.6，14.1，16.7和17.3±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，在约6.5，8.6，14.1和16.7±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，图26中所描述的粉末XRD图谱，具有至少五个 选自6.5，8.6，14.1，16.7，17.3，22.9，23.6，25.4，26.2±0.2度2θ的峰的 PXRD图谱，在约162.0，164.0和157.5±0.2ppm处具有信号的固态 13C NMR图谱，在约162.0，164.0和157.5±0.2ppm处具有信号的固 态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化 学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约56.7，54.7和50.2 ±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图27中所描述的固态13C NMR图 谱，及图28中所描述的固态13C NMR图谱。
在一个实施方案中，本发明提供了结晶的甲磺酸伊马替尼，其特 征在于数据选自：在6.5，8.7，9.6，12.7，14.2和16.7±0.2度2θ处具有 峰的粉末XRD图谱，及图29中所描述的粉末XRD图谱。
在另一个实施方案中，本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼的无定 形形式的方法，该方法包括：提供甲磺酸伊马替尼在溶剂中的溶液， 该溶剂选自：甲醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳 酸1，3-丙二醇酯、乙腈、硝基甲烷、吡啶、二甲基亚砜及其混合物； 及将该溶液与反溶剂混合，该反溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙 醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、甲缩醛、乙醛和1，3-二氧 六环，以获得该无定形形式的沉淀。
在再一个实施方案中，本发明还包括制备无定形甲磺酸伊马替尼 的方法，该方法包括：提供甲磺酸伊马替尼在溶剂中的溶液，该溶剂 选自：异丁醇、正丁醇、甲氧基乙醇或乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、 乙酸、碳酸1，3-丙二醇酯、乙腈、硝基甲烷、吡啶、二甲基亚砜及其 混合物；及将该溶液冷却到约30℃-约-50℃的温度以获得无定形的甲 磺酸伊马替尼。
在一个实施方案中，本发明还包括通过将甲磺酸伊马替尼从甲磺 酸伊马替尼在溶剂中的溶液中结晶，制备结晶甲磺酸伊马替尼α型的 方法，该溶剂选自：碳酸1，2-丙二醇酯、正丙醇、水和乙酸的混合物， 及其混合物。
在另一个实施方案中，本发明包括制备结晶甲磺酸伊马替尼α 型的方法，该方法包括提供甲磺酸伊马替尼的乙二醇二甲醚溶液，并 与叔丁基二甲醚混合形成包含所述结晶形式的悬浮液。
在再一个实施方案中，本发明包括制备结晶甲磺酸伊马替尼α 型的方法，该方法包括将选自IX、VIII型及其混合物的甲磺酸伊马 替尼，在选自乙酸乙酯、丙酮及其混合物的溶剂中浆化。
在一个实施方案中，本发明包括药用组合物，该组合物包含任一 种本发明的甲磺酸伊马替尼形式及至少一种药学上可接受的赋形剂
在另一个实施方案中，本发明包括药用组合物，该组合物包含任 一种通过本发明的方法制备的甲磺酸伊马替尼形式，及至少一种药学 上可接受的赋形剂。
在再一个实施方案中，本发明还包括制备药物制剂的方法，该方 法包括将任一种本发明的甲磺酸伊马替尼形式与至少一种药学上可 接受的赋形剂组合。
在一个实施方案中，本发明还包括制备药物制剂的方法，该方法 包括将任一种通过本发明的方法制备的甲磺酸伊马替尼形式，与至少 一种药学上可接受的赋形剂组合。
在另一个实施方案中，本发明还包括任一种本发明的甲磺酸伊马 替尼形式在制备药用组合物中的用途。
在再一个实施方案中，本发明还包括任一种通过本发明的方法制 备的甲磺酸伊马替尼形式在制备药用组合物中的用途。
附图简述
图1显示甲磺酸伊马替尼IV型的粉末X-射线衍射图谱。
图2显示甲磺酸伊马替尼IV型在100-180ppm范围内的固态13C NMR图谱。
图3显示甲磺酸伊马替尼IV型的固态13C NMR图谱。
图4显示甲磺酸伊马替尼V型的粉末X-射线衍射图谱。
图5显示甲磺酸伊马替尼V型在100-180ppm范围内的固态13C NMR图谱。
图6显示甲磺酸伊马替尼V型的固态13C NMR图谱。
图7显示甲磺酸伊马替尼VI晶型的粉末X-射线衍射图谱。
图8显示甲磺酸伊马替尼VI晶型在100-180ppm范围内的固态 13C NMR图谱。
图9显示甲磺酸伊马替尼VI晶型的固态13C NMR图谱。
图10显示甲磺酸伊马替尼VII型的粉末X-射线衍射图谱。
图11显示甲磺酸伊马替尼VII型在100-180ppm范围内的固态 13C NMR图谱。
图12显示甲磺酸伊马替尼VII型的固态13C NMR图谱。
图13显示甲磺酸伊马替尼VIII型的粉末X-射线衍射图谱。
图14显示甲磺酸伊马替尼VIII型在100-180ppm范围内的固态 13C NMR图谱。
图15显示甲磺酸伊马替尼VIII型的固态13C NMR图谱。
图16显示甲磺酸伊马替尼IX型的粉末X-射线衍射图谱。
图17显示甲磺酸伊马替尼IX型在100-180ppm范围内的固态 13C NMR图谱。
图18显示甲磺酸伊马替尼IX型的固态13C NMR图谱。
图19显示甲磺酸伊马替尼X型的粉末X-射线衍射图谱。
图20显示甲磺酸伊马替尼X型在100-180ppm范围内的固态13C NMR图谱。
图21显示甲磺酸伊马替尼X型的固态13C NMR图谱。
图22显示甲磺酸伊马替尼XI型的粉末X-射线衍射图谱。
图23显示含有无定形形式和晶型IV的甲磺酸伊马替尼组合物 的粉末X-射线衍射图谱。
图24显示甲磺酸伊马替尼XIII型的粉末X-射线衍射图谱。
图25显示甲磺酸伊马替尼XIV型的粉末X-射线衍射图谱。
图26显示甲磺酸伊马替尼XV型的粉末X-射线衍射图谱。
图27显示甲磺酸伊马替尼XV型的固态13C NMR图谱。
图28显示甲磺酸伊马替尼XV型在100-180ppm范围内的固态 13C NMR图谱。
图29显示甲磺酸伊马替尼XVI型的粉末X-射线衍射图谱。
图30显示无定形甲磺酸伊马替尼的粉末X-射线衍射图谱。
图31显示无定形甲磺酸伊马替尼的固态13C NMR图谱。
图32显示用荧光方式的光学显微镜拍摄的甲磺酸伊马替尼V型 的光学显微镜照片。
图33显示甲磺酸伊马替尼X型的光学显微镜照片。
图34显示α型在100-180ppm范围内的固态13C NMR图谱。
图35显示β型在100-180ppm范围内的固态13C NMR图谱。
详述
本发明提供甲磺酸伊马替尼溶剂化物和晶体形式，其制备方法和 无定形和α型的制备方法。优选甲磺酸伊马替尼溶剂化物由选自：醚、 四氢呋喃、二氧戊环、脂肪醇、硝基甲烷和乙酸的溶剂制成。本发明 还提供结晶的甲磺酸伊马替尼，这些晶体命名为IV，V，VI，VII，VIII，IX， X，XI，XII，XIII，XIV，XV和XVI型，制备结晶甲磺酸伊马替尼的方 法，及包含结晶甲磺酸伊马替尼的药用组合物。
如本文中使用，术语“溶剂化物”指包括以重量超过约1％的水平 结合溶剂的任何结晶形式。当溶剂不同于水时该溶剂水平通过GC测 定，而当溶剂为水时由KF测定。
如本文中使用，术语室温指约20℃-约30℃的温度。
如本文中使用，除非另外说明，“甲磺酸伊马替尼”包括但不限于 所有多晶型和无定形形式的甲磺酸伊马替尼。
在本文使用的伊马替尼碱可以根据，例如美国专利申请No. 5,521,184公开的方法制备，该专利通过引用结合到本文中。简而言 之，伊马替尼碱通过在氮气中室温搅拌N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3- 吡啶基)-2-嘧啶-胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氯的320ml吡 啶溶液，浓缩所得混合物，将水加入到该混合物中，及将所获得的混 合物冷却制备。
如本文中使用，术语化学位移差指在相同的NMR图谱中参照信 号和另一个信号之间化学位移的差值。在本专利申请中，化学位移差 通过从固态13C NMR图谱的100-180ppm范围内另一个信号(观察到 的)的化学位移值中，减去相同的13C NMR图谱的100-180ppm范围 内的显示最低化学位移的信号(参照信号)的化学位移值计算。这些化 学位移差应为物质，例如本发明的甲磺酸伊马替尼提供测定，抵消在 取决于仪器、温度和所采用的校准方法的NMR光谱学中，观察到固 态NMR“指纹”中的位移的现象。该固态NMR“指纹”中的位移，在某 些位置具有化学位移共振，虽然每个信号的化学位移改变了，但是各 信号与另一个信号的化学位移之间的差保持不变。
如本文中使用，缩写PXRD指粉末X-射线衍射，而术语NMR 指核磁共振。
如本文中使用，术语室温指约20℃-约25℃的温度。
本发明提供甲磺酸伊马替尼溶剂化物。
本发明提供溶剂选自：脂肪醇、醚、二氧戊环、硝基甲烷和乙酸 的甲磺酸伊马替尼溶剂化物。优选脂肪醇为C2-4脂肪醇，更优选C2-4脂肪醇为乙醇或异丙醇。优选醚为C3-5醚，更优选C3-5环醚，最优选 四氢呋喃。优选二氧戊环为1，3-二氧戊环。
本发明提供命名为IV型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于数 据选自：在约8.1，9.7，17.0，20.1和21.5±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，在约8.1，9.7，13.2，16.2和17.0±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，在约8.1，9.7，16.2，17.0和21.5±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，具有至少五个选自约8.1，9.7，13.2，14.3，16.2，17.0，24.1， 24.8，25.8，26.6，28.9，30.3±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，如图1中所 描述的粉末XRD图谱，在约162.3，160.9，157.1±0.2ppm处具有信 号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示 最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约56.1，54.7 和50.9±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图2中所描述的13C NMR 图谱，及图3中所描述的固态13C NMR图谱。在100-180ppm的化 学位移区域内显示最低化学位移的信号典型地在约106.2±1ppm。
上述结晶甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约9.5， 13.2，14.3，16.2，24.1，24.8和25.8±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图 谱，在约152.0，147.9和145.7±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR 图谱，及在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的信 号和另一个信号之间具有化学位移差约45.8，41.7和39.5±0.1ppm的 固态13C NMR图谱。
另外，上述结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在 约20.3和17.3±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在小 于100±0.1ppm的化学位移范围内显示最低两个化学位移的两个信 号之间具有化学位移差约3.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱。在 100-180ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典型地在约 106.2±1ppm。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的乙醇溶剂化物。 优选该结晶形式含有GC测定的重量为约5％-约9％，更优选约7％- 约8％的乙醇。此外，该溶剂化物结构中乙醇的存在的特征也可以在 于固态13C NMR图谱中约20.3ppm(甲基)和56.6ppm(亚甲基)处尖 锐信号的存在。
所述结晶的甲磺酸伊马替尼可用作制备甲磺酸伊马替尼的其他 形式的中间体，例如下面所描述的XIII型。同样，先有技术公开的 大部分是甲磺酸伊马替尼的无水形式，而所述结晶甲磺酸伊马替尼是 其特征为小颗粒大小小于100微米的乙醇溶剂化物，因此，预计其溶 出速率非常快，并且因此应具有更好的生物利用度。所以，上述结晶 甲磺酸伊马替尼扩展了制剂的可能性。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼IV型的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼和乙醇的溶液，并将该溶液冷却到约10℃-约-50 ℃的温度以获得所述结晶形式的沉淀，及回收所述结晶形式。
甲磺酸伊马替尼溶液可以通过将甲磺酸伊马替尼悬浮在乙醇中 并将该悬浮液加热到约25℃-约回流的温度，优选约50℃-约78℃， 更优选约50℃-60℃以获得溶液，由甲磺酸伊马替尼制备。以甲磺酸 伊马替尼重量(g)比乙醇体积(ml)计，甲磺酸伊马替尼在乙醇中的合适 浓度优选可在约1∶5-约1∶30的范围内。
或者，甲磺酸伊马替尼溶液可以通过将伊马替尼碱、乙醇和甲磺 酸混合制备。优选该方法包括：在0℃以下的温度将伊马替尼碱悬浮 于乙醇中；与化学计量的甲磺酸混合，并将该混合物维持在0℃以下 的温度，优选获得甲磺酸伊马替尼的溶液。优选将伊马替尼碱在约0 ℃-约-40℃，更优选在约-5℃-约-20℃，最优选在约-10℃的温度下悬 浮于乙醇中。优选将所述混合物维持在约0℃-约-20℃，优选在约0 ℃-约-10℃，更优选在约-5℃的温度下。优选保持连续搅拌。值得指 出的是，在该情况中，该溶液可能是使用期短的并且结晶随后不久发 生。
优选将所述甲磺酸伊马替尼的结晶形式沉淀通过冷却到约0℃- 约-40℃的温度，更优选冷却到约0℃-约-20℃的温度，更优选冷却到 约-5℃-约-20℃的温度，最优选冷却到约-5℃-约-15℃的温度进行。优 选沉淀不进行搅拌。优选在沉淀期间，可以加入甲磺酸伊马替尼在其 中不溶的溶剂，例如叔丁基甲基醚以提高结晶产率。结晶甲磺酸伊马 替尼IV型的回收，如果期望，可通过本领域已知的任何手段例如通 过过滤、洗涤和干燥进行。优选用石油醚或叔丁基甲基醚洗涤。
本发明也提供命名为V型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于 数据选自：在约9.9，11.7，13.3，16.6和22.1±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，在约9.9，11.7，13.3和16.6±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，在约5.6，9.9，11.7，13.3，16.6和18.5±0.2度2θ处具有峰 的PXRD图谱，具有至少五个选自约5.6，9.9，11.7，13.3，16.6，18.5， 22.1，24.0，26.2，26.9±0.2度2θ的峰的PXRD图谱，图4中所描述的 PXRD图谱，在约162.8，161.5，158.5±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移 的信号和另一个信号之间具有化学位移差约53.9，52.6和49.6±0.1 ppm的固态13C NMR图谱，图5中所描述的固态13C NMR图谱，及 如图6中所描述的固态13C NMR图谱。在100-180ppm的化学位移 范围内显示最低化学位移的信号典型地在约108.9±1ppm。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 18.5，19.5，20.9和24.0±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约 19.5，22.1和24.0±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约1511 和149.2±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在100-180 ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之 间具有化学位移差约42.2和40.3±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
同样，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约15.6±0.2 ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
此外，该结晶的甲磺酸伊马替尼可能含有GC测定的残留量的 1，3-二氧戊环。优选该GC测定的残留量小于约1000ppm，更优选最 大到约200ppm。同样，该结晶形式含有由KF测定的重量最大到3％， 优选最大到1％的水。
所述结晶的甲磺酸伊马替尼可以通过将甲磺酸伊马替尼的其他 形式，例如下面所描述的VI型加热制备。同样，所述形式的特征在 于小的粒度，如图32所描述，因此，预计其溶出速率非常快并且因 此应具有更好的生物利用度。此外，发现上述形式在压力下以及加热 到80℃的温度下是稳定的。因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
晶型V通过包括将晶型VI在约室温-约90℃的温度下干燥的方 法制备。优选干燥温度为约40℃-约90℃，更优选为约55℃-约70℃， 最优选约60℃。干燥过程进行约12小时-约24小时的时间，优选约 18小时。
本发明提供了命名为VI型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于 数据选自：在约16.6，17.1，18.6，20.4和21.2±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，在约8.5，9.2，16.6，和17.1±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，在约8.5，16.6，17.1和18.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD 图谱，具有至少五个选自在约8.5，9.2，16.6，17.1，18.6，22.2，24.6，25.4 ±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，图7中所描述的PXRD图谱，在 约162.0，160.5和156.9，153.2±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR 图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号 和另一个信号之间具有化学位移差约55.8，54.4，50.7和47.0±0.1 ppm的固态13C NMR图谱，图8中所描述的固态13C NMR图谱，及 图9中所描述的固态13C NMR图谱。在100-180ppm的化学位移范 围内显示最低化学位移的信号典型地在约106.2±1ppm。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 8.5，9.2，22.2和24.5±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约20.4， 21.2，22.2和24.5±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约148.2 和144.7±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在100-180 ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之 间具有化学位移差约42.0和38.5±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
同样，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约16.7± 0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的1，3-二氧戊环 溶剂化物。优选该结晶形式含有GC测定的重量为约6％-约13％，更 优选约7％-约8％的1，3-二氧戊环。此外，1，3-二氧戊环在该溶剂化物 结构中的存在的特征也可以在于固态13C NMR图谱中在64.8ppm(亚 甲基)和94.6ppm(亚甲基)处尖锐信号的存在。VI型中1，3-二氧戊环 的含量可通过温和加热降到GC测定的6％重量。
所述结晶甲磺酸伊马替尼可以是甲磺酸伊马替尼的其他形式，例 如V型的中间体。同样，所述形式的特征在于小的粒度，小于100 微米，因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用 度。因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备结晶甲磺酸伊马替尼VI晶型的方法，该方法 包括：将甲磺酸伊马替尼从甲磺酸伊马替尼的含水1，3-二氧戊环溶液 中结晶以获得沉淀；及回收该结晶的甲磺酸伊马替尼。
甲磺酸伊马替尼溶液可由伊马替尼碱或甲磺酸伊马替尼制备。在 一个实例中，该方法包括：制备伊马替尼碱的1，3-二氧戊环悬浮液并 与甲磺酸混合。优选伊马替尼碱的悬浮液通过在约10℃-约78℃，优 选约10℃-约30℃，更优选约10℃-约20℃的温度下将伊马替尼碱悬 浮于含水1，3-二氧戊环中制备。甲磺酸的加入促进了伊马替尼碱的溶 解。优选将甲磺酸溶解于1，3-二氧戊环中。优选加入化学计量的甲磺 酸。优选通过冷却该溶液结晶。
优选在约-20℃-约20℃，更优选约-10℃-约10℃，最优选约0℃ -约10℃的温度下冷却。将该溶液冷却一段时间以获得结晶的甲磺酸 伊马替尼，优选该段时间为约1小时-约24小时，更优选约4小时- 约16小时，最优选约4-约8小时。
或者，该溶液可通过在约10℃-约78℃，更优选约50℃-约78℃， 甚至更优选约60℃-约75℃，最优选至约71℃的温度下将甲磺酸伊马 替尼溶解在含水1，3-二氧戊环中制备。以甲磺酸伊马替尼重量(g)比乙 醇体积(ml)计，甲磺酸伊马替尼在1，3-二氧戊环中的合适浓度优选可 在约1∶5-约1∶30的范围内。
所获得的甲磺酸伊马替尼VI晶型然后可通过任何本领域已知的 手段例如通过过滤和洗涤回收。优选回收不包括干燥步骤，因为这可 导致VI型向V型的转化。优选用1，3-二氧戊环洗涤。如本领域技术 人员将认识到的，获得VI型所需要的时间，除了其他因素外，将取 决于待加热的沉淀的量和加热温度而变化，并且可以通过定时读取 XRD读数决定。
本发明提供了命名为VII型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于 数据选自：在约10.1，13.4，17.7，20.6和24.6±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，在约10.1，13.4，15.0，16.2和17.7±0.2度2θ处具有峰 的粉末XRD图谱，具有至少五个选自在约8.2，10.1，13.4，15.0，16.2， 17.7，19.4，24.6，28.5，29.7±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，图10中 PXRD图谱所描述的PXRD图谱，在约159.0，150.9和146.5±0.2ppm 处具有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围 内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约 54.1，46.0和41.6±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图11中所描述的 固态13C NMR图谱，及图12中所描述的固态13C NMR图谱。在 100-180ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典型地在约 104.9±1ppm。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 15.0，16.2，19.4和21.4±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约 20.6，和24.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约141.6和139.0 ±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在100-180ppm的化 学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化 学位移差约36.7和34.1±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
同样，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约18.7± 0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的硝基甲烷溶剂 化物。优选该结晶形式含有GC测定的重量为约7％-约12％，更优选 约7％的硝基甲烷。
所述结晶甲磺酸伊马替尼可以是甲磺酸伊马替尼的其他形式，例 如β型的中间体。同样，所述形式的特征在于小的粒度，小于100微 米，因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。 因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼VII型的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼的硝基甲烷溶液，并将该溶液冷却以获得结晶的 甲磺酸伊马替尼VII型。
甲磺酸伊马替尼溶液可由甲磺酸伊马替尼或伊马替尼碱制备。该 方法包括：提供伊马替尼碱和硝基甲烷的溶液并与甲磺酸混合。优选 伊马替尼碱溶液通过在约60℃-约100℃，更优选约70℃-约90℃， 最优选约90℃的温度下将伊马替尼碱溶于硝基甲烷中制备。优选加 入化学计量的甲磺酸。
优选冷却到约20℃-约0℃，更优选约10℃-约0℃，最优选约10 ℃的温度。优选冷却进行一段时间以获得结晶的甲磺酸伊马替尼VII 型。如本领域技术人员将认识到的，获得结晶甲磺酸伊马替尼所需要 的时间，除了其他因素外，将取决于待加热的沉淀的量和加热温度而 变化，并且可以通过观察该过程决定。优选冷却甲磺酸伊马替尼的硝 基甲烷溶液获得结晶甲磺酸伊马替尼VII型的该段时间为约3小时- 约10小时，更优选约5小时-约10小时，最优选约5小时。所获得 的甲磺酸伊马替尼VII型然后可以通过任何本领域已知的手段例如通 过过滤、洗涤和干燥回收。优选用叔丁基甲基醚洗涤。优选用氮气干 燥，更优选在真空下进行。
本发明提供了命名为VIII型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在 于数据选自：在约8.5，9.3，15.8，17.1和21.4±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，在约8.5，9.3，15.8和17.1±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，在约8.5，9.3，15.8，17.1和18.5±0.2度2θ处具有峰的粉 末XRD图谱，具有至少五个选自在约8.5，9.3，13.2，13.8，14.6，15.8， 16.6，17.1，18.5，19.4，21.4，22.3±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，图 13中所描述的粉末XRD图谱，在约162.2，161.0，157.1±0.2ppm处 具有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内 在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约 55.5，54.3和50.4±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图14中所描述的 固态13C NMR图谱，及图15中所描述的固态13C NMR图谱。在 100-180ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典型地在约 106.7±1ppm。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 16.6，18.5，19.4和22.3±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约19.4 和21.4±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约152.1，148.1和 143.7±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在100-180ppm 的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具 有化学位移差约45.3，41.4和37.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
同样，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约17.1和 26.2±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的异丙醇溶剂化 物。优选该结晶形式含有GC测定的重量为约7％-约11％，更优选约 7％-约8％的异丙醇。该结晶形式也含有重量小于1％的水，由KF测 定。此外，异丙醇在该溶剂化物结构中的存在的特征也可以在于固态 13C NMR图谱中在26.2ppm(甲基)和58.5ppm(次甲基)处尖锐信号的 存在。
所述结晶甲磺酸伊马替尼可以是甲磺酸伊马替尼的其他形式，例 如无定形形式的中间体。该转化可以通过加热进行。同样，所述结晶 甲磺酸伊马替尼的特征在于小的粒度，小于100微米，因此，预计其 溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。因此，对制剂而 言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼VIII型的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼的含重量最大到7％的水的异丙醇溶液，并通过 冷却至约-20℃-约20℃的温度下沉淀以获得甲磺酸伊马替尼VIII型 的沉淀。
甲磺酸伊马替尼和异丙醇的溶液通过包括以下步骤的方法制备： 提供伊马替尼碱和含重量最大到7％的水的异丙醇悬浮液，将该悬浮 液与冷甲磺酸混合；并将该混合物维持在冷却温度以获得甲磺酸伊马 替尼的溶液。优选伊马替尼碱的悬浮液通过在约-10℃-约-5℃的温度 下，更优选在约-10℃的温度下将伊马替尼碱悬浮于含重量最大到7％ 的水的异丙醇中制备。优选异丙醇含重量最大到5％的水。优选在约 0℃-约-10℃的温度下，更优选在约-10℃的温度下，最优选以化学计 量将甲磺酸加入到该悬浮液中。优选将该溶液维持在约0℃-约-20℃ 的温度下，更优选在约-15℃的温度下。优选将该溶液维持约10小时 -约24小时，更优选约12小时-约16小时，最优选约12小时。
或者，该甲磺酸伊马替尼和异丙醇的溶液可通过包括以下步骤的 方法制备：将甲磺酸伊马替尼悬浮于异丙醇中并将该悬浮液加热到 约30℃-约83℃的温度以获得溶液。优选将该悬浮液加热到约50℃- 约83℃，更优选约60℃-约80℃的温度。优选该异丙醇含重量为95％ 的异丙醇和5％的水。以甲磺酸伊马替尼重量(g)比乙醇体积(ml)计， 甲磺酸伊马替尼在异丙醇中的合适浓度优选可在约1∶5-约1∶30的范 围内。
优选冷却到约0℃-约-20℃的温度，更优选到约-10℃-约15℃的 温度，最优选到约-5℃-约15℃的温度。
优选结晶过程期间进行连续搅拌。优选结晶期间加入甲磺酸伊马 替尼在其中不溶的溶剂。优选甲磺酸伊马替尼在其中不溶的溶剂选自： 醚和脂肪烃。优选醚为高级烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二异丙醚和 二异丁醚。优选脂肪烃为己烷或庚烷。
所获得的甲磺酸伊马替尼VIII型然后可通过任何本领域已知的 手段例如通过过滤、洗涤和干燥回收。
本发明提供了命名为IX型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于 数据选自：在约10.4，14.8，18.2和24.7±0.2度2θ处具有峰的粉末 XRD图谱，图16中所描述的粉末XRD图谱，在约157.9，151.3和 148.3±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的 化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有 化学位移差约45.6，39.0，36.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图17 中所描述的固态13C NMR图谱，及如图18中所描述的固态13C NMR 图谱。在100-180ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典 型地在约112.3±1ppm。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 142.1和138.0±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在 100-180ppm的化学位移范围内在显示最低化学位移的峰和另一个峰 之间具有化学位移差约29.8和25.7±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
同样，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约14.1±0.2 处具有化学位移的固态13C NMR图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼可含有由KF测定的重量为约1％的 水。此外，该结晶的甲磺酸伊马替尼可含有通过GC和固态13C NMR 测定的重量小于1％的不同于水的残留溶剂。
所述结晶甲磺酸伊马替尼可以是甲磺酸伊马替尼的其他形式，例 如α型的中间体。同样，所述形式的特征在于小的粒度，小于100微 米，因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。 因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼IX型的方法，该方法包括提 供包含甲磺酸伊马替尼溶剂化物的悬浮液，溶剂选自：乙醇、异丙醇、 二氧戊环、四氢呋喃及其混合物，及甲磺酸伊马替尼在其中不溶以获 得悬浮液的醚；并将该悬浮液维持在约-30℃-约25℃的温度。
优选起始甲磺酸伊马替尼溶剂化形式可以是IV或V型。
甲磺酸伊马替尼在其中不溶的醚优选为C2-6醚，更优选四氢呋 喃、甲基叔丁醚、二异丙醚和二异丁醚，最优选甲基叔丁醚。如本领 域技术人员将认识到的，获得IX型所需要的时间，除了其他因素外， 将取决于特定的溶剂化物的多晶型的稳定性、温度、溶剂化物中溶剂 的化学计算含量和该溶剂的极性而变化，并且可以通过定时读取 PXRD读数决定。
包含起始甲磺酸伊马替尼溶剂化物和甲磺酸伊马替尼在其中不 溶的醚的悬浮液可通过包括以下步骤的方法制备：提供伊马替尼碱 和四氢呋喃的悬浮液；与甲磺酸混合；并维持以获得甲磺酸伊马替尼。 优选四氢呋喃基本上无过氧化物。过氧化物可通过熟练的技术人员已 知的任何手段除去，这些手段包括例如经过碱性氧化铝过滤。优选甲 磺酸溶于四氢呋喃中。更优选甲磺酸在四氢呋喃中的浓度是重量为约 10％。优选通过搅拌维持。
优选通过连续搅拌维持该悬浮液。优选该悬浮液在约-20℃-约25 ℃，优选约0℃-约25℃的温度下，更优选在约10℃-约25℃，最优 选约20℃-约25℃的温度下，维持足够长的时间以获得甲磺酸伊马替 尼IX型。优选该段时间为约12小时-约24小时，更优选约16小时- 约24小时，最优选约20小时。然后结晶的甲磺酸伊马替尼IX型可 通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、和洗涤及干燥回收。优选 干燥在约60℃-约90℃的温度下进行。优选该干燥用氮气，更优选在 减压下，最优选在真空中进行。
本发明提供了命名为甲磺酸伊马替尼X型的结晶甲磺酸伊马替 尼，其特征在于数据选自：在约6.0，8.6，11.4，14.2，18.3±0.2度2θ处 具有峰的粉末XRD图谱，在约6.0，8.6，10.2，11.4，14.2，±0.2度2θ处 具有峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自在约6.0，8.6，10.2，11.4， 14.2，17.8，18.3，21.6，22.4，23.6，24.8±0.2度2θ的峰的粉末XRD图 谱，图19中所描述的粉末XRD图谱，在约159.9，158.2和153.4±0.2 ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移 范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移 差约51.5，49.8，和45.0±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图20中所描 述的固态13C NMR图谱，及图21中所描述的固态13C NMR图谱。 在100-180ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典型地在 约108.4±1ppm。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 19.9，20.5，21.6和22.4±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约 10.2，20.5和21.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约146.2， 140.6±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱，及在100-180ppm 的化学位移范围内在显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具 有化学位移差约37.8和32.2±0.1ppm的固态13C NMR图谱。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约19.4和 17.7±0.1ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的乙醇溶剂化物。 优选该结晶形式可含有GC测定的重量为约6％-约10％，更优选约 7％-约8％的乙醇。该结晶形式也含有重量最大到6％的水，由KF测 定。此外，乙醇在该溶剂化物结构中的存在的特征也可以在于固态13C NMR图谱中在19.4ppm(甲基)和57.7ppm(次甲基)处尖锐信号的存 在。乙醇的含量可通过干燥或通过加热重量降低到2％，由GC测定。
同样，所述结晶的甲磺酸伊马替尼具有令人惊奇的、规则的菱形 颗粒形状，这使它区分于甲磺酸伊马替尼的所有其他形式，如图33 所示。因此，预计具有优良的流动性。另外，X型具有小的晶体，其 粒度小于100微米，具有如图33所示的相同的形态学。因此，甚至 这样小的颗粒也可以保持优良的流动性性质。因此，该形式对制剂而 言是极其有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼X型的方法，该方法包括：将 甲磺酸伊马替尼IV型维持在约20℃-约30℃的温度下。
甲磺酸伊马替尼IV型可以在被维持以提供X型之前干燥。优选 干燥在约-5℃-约-30℃的温度下进行。优选甲磺酸伊马替尼IV型维持 在约-5℃-约-30℃的温度下约6-约10小时。优选甲磺酸伊马替尼维持 在约25℃的温度下。优选加热约4-约48小时的时间，优选约8-约 24小时，更优选约10小时。虽然该方法优选应用于0.5g-约2g的甲 磺酸伊马替尼IV型，熟练的技术人员将知道相应地校正时间。优选 该方法在氮气下进行。
本发明还包括另一种制备结晶甲磺酸伊马替尼X型的方法，该 方法包括提供甲磺酸伊马替尼与水和乙醇的混合物的溶液；并通过将 该溶液维持在约0℃-约-30℃的温度下沉淀以获得包含甲磺酸伊马替 尼X型的悬浮液。
通过将伊马替尼碱与乙醇混合产生悬浮液；加入水产生新的悬浮 液；将该新的悬浮液冷却；向该冷却的新悬浮液中加入甲磺酸，并维 持在约-30℃-约0℃，优选约-5℃-约-25℃，更优选约-5℃-约-15℃的 温度下提供甲磺酸伊马替尼在水和乙醇的混合物中的溶液。优选新悬 浮液冷却的温度与加入甲磺酸后维持的温度相同。优选加入甲磺酸的 乙醇溶液。典型的是，在加入甲磺酸后得到包含甲磺酸的混合物。维 持该混合物使甲磺酸伊马替尼的形成完成。反应完全的指示是当所有 固体溶解时。
任选，可向溶液中加入晶种。
通常，将溶液维持在低温下产生所述结晶形式的沉淀。首先，将 该溶液维持在约-10℃-约0℃，优选约-5℃的温度下，维持约1小时- 约4小时，优选约3小时-约4小时，更优选约190分钟，然后，维 持在约-30℃-约-15℃，优选约-30℃-约-20℃，更优选-27℃的温度下 约2小时-约18小时的时间，优选约6小时-约16小时，更优选12 小时。
任选，可将甲磺酸伊马替尼在其中不溶的第二种溶剂加入到包含 该结晶形式的悬浮液中。该溶剂用于避免甲磺酸伊马替尼的溶解。
制备X型的方法可还包括回收所述结晶形式。回收可通过熟练 的技术人员已知的任何方法进行。优选回收通过将该悬浮液过滤、将 所过滤的产物洗涤并将其干燥进行。
本发明还包括另一种制备结晶甲磺酸伊马替尼X型的方法，该 方法包括提供甲磺酸伊马替尼V型和乙醇的悬浮液。
该悬浮液通过将甲磺酸伊马替尼V型与乙醇在约25℃的温度下 混合制备。典型的是，悬浮的V型转化成X型，然后可以回收它。 回收可通过本领域已知的任何方法进行，例如将该悬浮液过滤、洗涤 和干燥。
本发明提供了命名为甲磺酸伊马替尼XI型的结晶甲磺酸伊马替 尼，其特征在于数据选自：在约10.4，11.2，11.8，14.8和21.2±0.2度2θ 处具有峰的粉末XRD图谱，在约10.4，14.8，18.6和21.2±0.2度2θ 处具有峰的粉末XRD图谱，在约10.4，11.8，14.8和18.6±0.2度2θ 处具有峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自在约10.4，11.2，11.8， 14.8，18.6，21.9，22.6，24.9±0.2度2θ的峰的粉末XRD图谱，及图22 中所描述的PXRD图谱。
该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约18.6， 19.0，21.9和22.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，及在约21.2 和21.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱。
所述结晶甲磺酸伊马替尼可以是甲磺酸伊马替尼的其他形式，例 如α型的中间体。同样，所述形式的特征在于小的粒度，小于100微 米，因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。 因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼XI型的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼和四氢呋喃的溶液；及结晶以获得甲磺酸伊马替 尼XI型。
甲磺酸伊马替尼的溶液通过包括以下步骤的方法制备：提供伊 马替尼碱和四氢呋喃的悬浮液；与甲磺酸混合；及维持以获得甲磺酸 伊马替尼。以甲磺酸伊马替尼重量(g)比乙醇体积(ml)计，甲磺酸伊马 替尼在四氢呋喃中的合适浓度优选可在约1∶5-约1∶30的范围内。优 选该四氢呋喃基本上无过氧化物。过氧化物可以通过熟练的技术人员 已知的任何手段除去，这些手段包括例如通过碱性氧化铝过滤。优选 甲磺酸溶于四氢呋喃中。更优选甲磺酸在四氢呋喃中的浓度为约10％ 重量。优选通过搅拌维持。
优选结晶通过将该溶液维持在30℃以下的温度，更优选在约-30 ℃-约20℃之间，甚至更优选在0℃-约10℃之间进行。结晶的甲磺酸 伊马替尼XI型然后可以通过本领域已知的任何手段例如通过过滤， 及洗涤回收，然而过度的干燥将可能产生IX型。
本发明提供甲磺酸伊马替尼的无定形形式和命名为甲磺酸伊马 替尼IV型的结晶形式的组合物。该组合物的特征在于数据选自：在 约8.1，9.7，13.2，16.1和17.0±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱， 及图23中所描述的PXRD图谱。
上述组合物包含比例为约1∶1的无定形甲磺酸伊马替尼和IV 型，用PXRD测定。
上述组合物可含有重量小于1％的乙醇，如GC测定。
本发明还包括制备上述甲磺酸伊马替尼组合物的方法，该方法包 括：将甲磺酸伊马替尼IV型悬浮于脂肪烃中，并将该悬浮液加热到 约40℃-约100℃的温度以获得所述组合物。
优选加热到约60℃-约90℃，更优选到约80℃的温度。更优选 所使用的脂肪烃为C5-8脂肪烃，尤其是正庚烷、正己烷、正辛烷或环 己烷。该方法可包括回收步骤。结晶甲磺酸伊马替尼的回收通过本领 域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。优选用石油醚洗 涤。
本发明提供另一种制备上述组合物的方法，该方法包括将甲磺酸 伊马替尼IV型加热到约40℃-约100℃的温度产生上述组合物。
优选加热在约50℃-约80℃的温度下进行。优选加热进行约2- 约24小时，更优选约4-约12小时。
本发明提供了命名为甲磺酸伊马替尼XIII型的结晶甲磺酸伊马 替尼，其特征在于数据选自：在约10.0，10.8，11.9，12.6和18.8±0.2 度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约10.0，10.8，12.6和14.3±0.2 度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约10.0，10.8，12.0，12.6和16.7± 0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，具有至少五个选自在约10.0，10.8， 11.9，12.6，14.3，15.6，17.1，18.8，22.7，23.6，24.4±0.2度2θ的峰的粉末 XRD图谱，及图24中所描述的PXRD图谱。
该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约16.7， 21.0，21.5，23.6和24.4±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，及在约 18.8和24.4±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱。
另外，上述结晶的甲磺酸伊马替尼含有重量小于1％的乙醇，如 GC测定。同样，它也含有重量最大到2％的水，如KF测定。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼XIII型的方法，该方法包括 将IV型加热到约40℃-约100℃的温度，更优选到约50℃-约70℃的 温度，最优选到约60℃的温度。优选加热在惰性气氛条件例如氮气 流下进行。如本领域技术人员将认识到的，获得甲磺酸伊马替尼XIII 型所需的时间，除了其他因素外，将取决于起始IV型的量和加热温 度而变化，并且可以通过定时读取PXRD读数决定。
在再一个实施方案中，本发明提供了命名为甲磺酸伊马替尼XIV 型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在于数据选自：在约9.7，16.0，17.0， 19.5，21.1和25.2±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约8.0，9.7， 21.1和25.2±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，及图25中所描述 的PXRD图谱。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约29.4±0.2 度2θ处具有峰的粉末XRD图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的异丙醇溶剂化 物。优选该结晶形式含有GC测定的重量为约7％-约11％，更优选约 9％的异丙醇。
同样，所述甲磺酸伊马替尼的特征在于小的粒度，小于100微米， 因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。因 此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼XIV型的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼在异丙醇和水的混合物中的溶液，并将该溶液冷 却以获得包含甲磺酸伊马替尼XIV型的悬浮液，其中异丙醇和水的 混合物中的水分含量为约10％-约20％重量。
甲磺酸伊马替尼在异丙醇和水的混合物中的溶液通过包括以下 步骤的方法制备：提供伊马替尼碱、异丙醇和水的悬浮液；将该悬浮 液与甲磺酸混合得到混合物；及将该混合物维持在约-20℃-约0℃的 温度，优选约-5℃，获得甲磺酸伊马替尼的溶液。
优选异丙醇和水的混合物含有重量为约12％的水。优选在约0 ℃-约-10℃的温度下，更优选在约-5℃的温度下将甲磺酸加入到该悬 浮液中。优选加入甲磺酸后将该混合物保持在相同的温度下约10分 钟-约1小时的时间，优选约20分钟-约30分钟，更优选约20分钟。 优选将该溶液维持在约0℃-约-20℃的温度下，更优选在约-15℃的温 度下。优选将该溶液维持约10小时-约24小时的时间，优选过夜。
或者，甲磺酸伊马替尼在异丙醇和水的混合物中的溶液通过包括 以下步骤的方法制备：将甲磺酸伊马替尼悬浮在异丙醇和水的混合 物中，并加热该悬浮液以获得溶液。优选加热到约30℃-约回流的温 度，优选约60℃-约83℃的温度。优选异丙醇和水的混合物含有重量 为约12％的水。甲磺酸伊马替尼在异丙醇水混合物中的合适的浓度优 选可在约1g甲磺酸伊马替尼/5ml溶剂混合物-约1g甲磺酸伊马替尼 /30ml溶剂混合物的范围内。
优选冷却到约0℃-约-20℃的温度，更优选到约-15℃。优选沉淀 过程期间进行连续搅拌。优选结晶期间可加入甲磺酸伊马替尼在其中 不溶的溶剂。甲磺酸伊马替尼在其中不溶的溶剂优选选自：醚类和脂 肪烃类。优选醚是高级烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二异丙醚和二异 丁醚。优选脂肪烃是己烷或庚烷。所获得的甲磺酸伊马替尼XIV型 然后可以通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥回 收。
本发明提供了命名为甲磺酸伊马替尼XV型的结晶甲磺酸伊马 替尼，其特征在于数据选自：在约6.5，8.6，14.1，16.7和17.3±0.2度2θ 处具有峰的粉末XRD图谱，在约6.5，8.6，14.1和16.7±0.2度2θ处 具有峰的粉末XRD图谱，图26中所描述的粉末XRD图谱，具有至 少五个选自在约6.5，8.6，14.1，16.7，17.3，22.9，23.6，25.4，26.2±0.2度 2θ的峰的粉末XRD图谱，在约162.0，164.0和157.5±0.2ppm处具 有信号的固态13C NMR图谱，在100-180ppm的化学位移范围内在 显示最低化学位移的信号和另一个信号之间具有化学位移差约56.7， 54.7和50.2±0.1ppm的固态13C NMR图谱，图27中所描述的固态 13C NMR图谱，及图28中所描述的固态13C NMR图谱。在100-180 ppm的化学位移范围内显示最低化学位移的信号典型地在约107.3± 1ppm。
所述结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于数据选自：在约 19.8，20.1，23.0和23.6±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，在约 19.8和23.0±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱，及在约140.3，149.5 和154.0±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR图谱。
另外，该结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在16.7±0.2 ppm的固态13C NMR信号。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的乙酸一溶剂化 物。优选乙酸对甲磺酸伊马替尼的比例为约1∶1，通过溶液1H NMR 分析测定。此外，乙酸在该溶剂化物结构中的存在的特征也可以在于 固态13C NMR图谱中在20.7ppm(甲基)和175.7ppm(羰基)处尖锐信 号的存在。
同样，所述结晶的甲磺酸伊马替尼的特征在于小的粒度，小于 100微米，因此，预计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物 利用度。因此，对制剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼XV型的方法，该方法包括提 供包含乙酸的甲磺酸伊马替尼溶液，并将该溶液与能使甲磺酸伊马替 尼沉淀的有机溶剂混合，以获得包含甲磺酸伊马替尼XV型的悬浮 液。
甲磺酸伊马替尼在乙酸中的合适的浓度为1g甲磺酸伊马替尼/3 ml乙酸-约1g甲磺酸伊马替尼/30ml乙酸，优选为约1g甲磺酸伊马 替尼/5ml乙酸。
或者，该溶液可通过将伊马替尼碱、甲磺酸和乙酸混合制备。优 选将伊马替尼碱溶解于乙酸中然后加入甲磺酸。或者，可将伊马替尼 碱溶解或悬浮于包含加入乙酸的有机溶剂中，然后加入甲磺酸。当伊 马替尼碱与该溶剂的混合产生悬浮液时，乙酸的加入有助于溶解。
优选能够使甲磺酸伊马替尼沉淀的合适的有机溶剂可以是，但不 限于有机酸的酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯 或乙酸异丁酯，及醚，例如叔丁基甲基醚之一。更优选该有机溶剂为 乙酸丁酯。
可将该悬浮液进行冷却以增加沉淀产物的收率。优选冷却到约 10℃-约-30℃的温度，更优选到约0℃-约-15℃，更优选到约0℃。优 选冷却不用搅拌。任选，沉淀期间，可加入甲磺酸伊马替尼在其中不 溶的溶剂以改善结晶的收率。溶剂可从上述例举溶剂中挑选。
制备上述结晶形式的方法可还包括回收步骤。回收可通过本领域 已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。优选干燥在氮气流 中进行。
本发明提供了命名为XVI型的结晶甲磺酸伊马替尼，其特征在 于在约6.5，8.7，12.7，14.2和16.7±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图 谱，及图29中所描述的粉末XRD图谱。
该所述结晶的甲磺酸伊马替尼的特征还可在于在约19.8和23.1 ±0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图谱。
上述结晶的甲磺酸伊马替尼可以是乙酸的半溶剂化物。优选乙酸 对甲磺酸伊马替尼的比例为约0.5∶1，通过溶液1H NMR分析测定。
同样，所述结晶的特征在于小的粒度，小于100微米，因此，预 计其溶出速率非常快并且因此应具有更好的生物利用度。因此，对制 剂而言该形式是有吸引力的。
本发明还包括制备甲磺酸伊马替尼XVI型的方法，该方法包括 将甲磺酸伊马替尼XV型加热以获得甲磺酸伊马替尼XVI型。
优选将甲磺酸伊马替尼XV型加热到约30℃-约120℃的温度， 更优选到约60℃的温度。任选，将甲磺酸伊马替尼XV型在气流中， 或减压或其组合中加热。
另外，本发明提供甲磺酸伊马替尼的上述形式，命名为IV，V，VI， VII，VIII，IX，X，XI，XIII，XIV，XV和XVI型，这些形式具有重量不超 过10％，更优选不超过5％，最优选不超过1％的甲磺酸伊马替尼α 或β型。上述结晶形式的纯度可通过PXRD在测定α型的含量时用α 型的峰测定，或在测定β型的含量时用β型的峰测定。在测定α型的 含量时峰可选自在下列位置的峰：约5.0，10.5，12.0，15.0，16.6，178， 18.1，18.7，19.1，21.4，21.7±0.2度2θ；而在测定β型的含量时，峰可 选自在下列位置的峰：约9.7，11.0，11.7，13.9，14.7，15.7，17.5，18.2， 20.0，20.6，21.1，22.1，22.7和23.8°±0.2度2θ。
或者，上述结晶形式的纯度可通过固态13C NMR，在测定α型 的含量时用α型的峰测定，或在测定β型的含量时用β型的峰测定。 在测定α型的含量时信号可选自在下列位置的信号：约165.9，164.7， 158.0，151.5，142.0，137.9，135.7，134.7，131.7，130.1，129.7，126.7， 126.2，125.3，117.3，112.2ppm±0.2ppm，而在测定β型的含量时，信 号可选自在下列位置的信号：约168.6，158.9，150.9，146.5，141.7， 139.0，136.4，134.9，131.0，128.6，126.8，125.9，124.8，123.2，121.5， 104.8ppm±0.2ppm。
本发明还包括通过将甲磺酸伊马替尼从甲磺酸伊马替尼在溶剂 中的溶液中结晶制备结晶甲磺酸伊马替尼α型的方法，该溶剂选自： 碳酸1，2-丙二醇酯、正丙醇和乙酸的混合物，及其混合物。
甲磺酸伊马替尼和碳酸1，2-丙二醇酯的溶液通过在约50℃-约90 ℃，优选约60℃-约80℃的温度将甲磺酸伊马替尼溶于碳酸1，2-丙二 醇酯制备。当正丙醇和乙酸的混合物为溶剂时，该溶液通过将甲磺酸 伊马替尼或伊马替尼碱与异丙醇和乙酸的混合物混合产生悬浮液，及 将该悬浮液加热获得溶液制备；其中当伊马替尼碱为起始原料时，该 方法包括在获得该溶液后加入甲磺酸。优选将该悬浮液加热到约30 ℃-约100℃的温度，更优选到约40℃-约80℃，甚至更优选到约70 ℃。
典型的是，结晶包括将所述结晶形式从该溶液沉淀。沉淀可通过 将该溶液冷却，通过浓缩该溶液或通过其组合诱导。优选冷却到约 30℃-约0℃的温度，更优选到约10℃-约0℃的温度。
如本领域技术人员将认识到的，获得α型甲磺酸伊马替尼所需 的时间，除了其他因素外，将取决于待冷却的沉淀的量和冷却温度而 变化，并且可以通过定时读取XRD读数决定。甲磺酸伊马替尼α型 的回收通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。 优选干燥在约60℃-约80℃的温度下，更优选在真空中进行。
本发明包括制备结晶甲磺酸伊马替尼α型的方法，该方法包括 提供甲磺酸伊马替尼的乙二醇二甲醚溶液，并将该溶液与叔丁基二甲 醚混合形成包含所述结晶形式的悬浮液。
甲磺酸伊马替尼的乙二醇二甲醚溶液通过将伊马替尼碱与乙二 醇二甲醚的组合加热获得溶液，并将该溶液与甲磺酸混合提供。优选 加热到约0℃-约70℃的温度，更优选到约25℃-约60℃，甚至更优 选到约40℃。然后将该溶液冷却，然后加入叔丁基二甲醚。优选冷 却到约20℃-约0℃的温度，更优选到约10℃。
如本领域技术人员将认识到的，获得α型甲磺酸伊马替尼所需 的时间，除了其他因素外，将取决于待冷却的沉淀的量和冷却温度而 变化，并且可以通过定时读取XRD读数决定。甲磺酸伊马替尼α型 的回收通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。 优选干燥在约60℃-约80℃的温度下，更优选在真空中进行。
本发明包括制备结晶甲磺酸伊马替尼α型的方法，该方法包括 将选自IX、VIII型及其混合物的甲磺酸伊马替尼，在选自乙酸乙酯、 丙酮及其混合物的溶剂中浆化。
通常，浆状物维持在约-5℃-约20℃的温度下，优选在约0℃-约 5℃的温度下，更优选在约0℃的温度下，使得起始结晶形式能够转 化成α型。优选浆状物在这样的温度下维持约4小时-约24小时的时 间，更优选约10小时-约18小时的时间，更优选约12小时。
如本领域技术人员将认识到的，获得α型甲磺酸伊马替尼所需 的时间，除了其他因素外，将取决于待冷却的沉淀的量和冷却温度而 变化，并且可以通过定时读取XRD读数决定。甲磺酸伊马替尼α型 的回收通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。 优选干燥在约60℃-约80℃的温度下，更优选在真空中进行。
本发明还包括制备无定形形式的甲磺酸伊马替尼的方法，该方法 包括：提供甲磺酸伊马替尼在溶剂中的溶液，该溶剂选自：甲醇、甲 氧基乙醇或乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸1，3-丙二醇酯、乙腈、 硝基甲烷、吡啶、二甲基亚砜或其混合物；并与选自：乙酸乙酯、乙 酸丁酯、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、甲缩醛、乙醛 和1，3-二氧戊环的反溶剂混合获得沉淀。
该溶液通过在约20℃-约100℃的温度下，优选在约0℃-约80℃， 更优选在约20℃-约60℃的温度下，将甲磺酸伊马替尼溶于溶剂中制 备。
或者，该溶液可通过将伊马替尼碱、甲磺酸和选自：甲醇、甲氧 基乙醇或乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸1，3-丙二醇酯、乙腈、 硝基甲烷的溶剂混合以获得混合物；并将该混合物加热以获得甲磺酸 伊马替尼溶液制备。为了获得甲磺酸伊马替尼溶液而加热该混合物优 选加热到约20℃-约85℃的温度，更优选约60℃-约80℃的温度。优 选将所获得的溶液进一步冷却到约20℃-约0℃的温度，然后加入反 溶剂。优选将甲磺酸伊马替尼的溶液在搅拌下逐渐加入到反溶剂中。 优选将甲磺酸伊马替尼的溶液加入到过量的反溶剂中。
该方法可还包括回收步骤。无定形甲磺酸伊马替尼的回收通过本 领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干燥进行。根据本发明的 无定形形式可以基本上通过图30和31中分别描述的PXRD图谱和 13C NMR图谱鉴别。
本发明还包括制备无定形甲磺酸伊马替尼的方法，该方法包括： 提供甲磺酸伊马替尼在溶剂中的溶液，该溶剂选自：异丁醇、正丁醇、 甲氧基乙醇或乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、碳酸1，3-丙二醇 酯、乙腈、硝基甲烷、吡啶、二甲基亚砜及其混合物；并将该溶液冷 却到约30℃-约-50℃的温度，优选到约0℃-约-50℃的温度，更优选 到约-30℃-约-50℃，获得无定形的甲磺酸伊马替尼。
该溶液优选通过在高温下(取决于所采用的溶剂)溶解甲磺酸伊 马替尼制备。优选溶剂是正丁醇或异丁醇。优选高温为约40℃-该溶 剂的沸点。优选冷却逐渐进行。优选逐渐冷却包括将该溶液冷却到约 0℃-约-20℃的温度，并且进一步冷却到约-30℃-约-50℃的温度。如 本领域技术人员将认识到的，获得无定形甲磺酸伊马替尼所需的时 间，除了其他因素外，将取决于待冷却的沉淀的量和冷却温度而变化， 并且可以通过定时读取XRD读数决定，优选冷却该溶液的时间范围 为约4小时-约24小时，更优选约14小时-约18小时。结晶甲磺酸 伊马替尼的回收通过本领域已知的任何手段例如通过过滤、洗涤和干 燥进行。
本发明包括包含任一本发明的甲磺酸伊马替尼形式和至少一种 药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
本发明包括包含通过本发明的方法制备的任一甲磺酸伊马替尼 形式的甲磺酸伊马替尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组 合物。
本发明还包括制备药物制剂的方法，该方法包括将任一本发明的 甲磺酸伊马替尼形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
本发明还包括制备药物制剂的方法，该方法包括将通过本发明的 方法制备的任一甲磺酸伊马替尼形式与至少一种药学上可接受的赋 形剂混合。
本发明还包括任一本发明的甲磺酸伊马替尼形式在制备药用组 合物中的用途。
本发明还包括通过本发明的方法制备的任一甲磺酸伊马替尼形 式在制备药用组合物中的用途。
本发明的药用组合物的给药方法可包括取决于患者的年龄、性别 和症状以各种制剂给药。药用组合物可以例如以片剂、丸剂、散剂、 液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射制剂(溶液 和混悬液)等给药。当药用组合物包含任一上述结晶的甲磺酸伊马替 尼形式时，液体药用组合物为混悬剂或乳剂，其中甲磺酸伊马替尼保 持其结晶形式。
本发明的药用组合物可任选与甲磺酸伊马替尼的其他形式和/或 其他活性成分混合。另外，本发明的药用组合物可含有非活性成分例 如稀释剂、载体、填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、 吸收促进剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、调味剂等。
稀释剂增加了固体药用组合物的体积并且可以使得患者和护理 人员更容易使用含该组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包 括例如微晶纤维素(例如Avicel)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化 淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢 钙二水合物、三碱基磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、 甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉末状纤维素、 氯化钠、山梨醇或滑石粉。
用于药用组合物的载体可包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡 萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶状纤维素或硅酸。
粘合剂帮助压制后将活性成分与其他赋形剂粘合在一起。用于固 体药用组合物的粘合剂包括例如阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波 普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植 物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维 素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤 维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶化 淀粉、藻酸钠或淀粉。
崩解剂可以提高溶出度。崩解剂包括例如藻酸、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交 联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜 尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末状纤 维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
崩解抑制剂可包括但不限于白糖、硬脂精、椰子油、氢化油等。
吸收促进剂可包括但不限于季铵碱、十二烷基硫酸钠等。
湿润剂可包括但不限于甘油、淀粉等。吸收剂可包括但不限于淀 粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸等。
润滑剂可加入到组合物中以减少粘附及在压片期间产品易于从 冲或模中释放。润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸 酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙 二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑 石粉和硬脂酸锌。
可加入助流剂以改善非压缩的固体组合物的流动性及改善剂量 的准确度。可以起助流剂作用的赋形剂包括例如胶体二氧化硅、三硅 酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石粉和三碱基磷酸钙。
调味剂和增味剂使得剂型对患者更适口。可包括在本发明的组合 物中的用于药用产品的常用调味剂和增味剂包括例如麦芽糖醇、香兰 素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽糖醇和酒石酸。
片剂可进一步用普通已知的包衣材料包衣例如糖包衣的片剂、明 胶薄膜包衣的片剂、用肠溶衣包衣的片剂、用薄膜包衣的片剂、双层 片剂和多层片剂。胶囊剂可以用由例如明胶并任选含有增塑剂例如甘 油和山梨醇，及不透明剂或着色剂制备的壳体包衣。
固体和液体组合物也可以用药学上可接受的任何着色剂上色以 改善其外观和/或使患者容易识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中，将本发明的甲磺酸伊马替尼与任 何其他固体成分混悬在一起，这些成分可溶于或悬浮于液体载体中， 例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。在混悬剂中甲磺酸 伊马替尼保持其结晶形式。
液体药用组合物可含有乳化剂使活性成分或不溶于该液体载体 的其他赋形剂均匀地分散在该组合物中。可用于本发明的液体组合物 中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪 胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和 鲸蜡醇。
本发明的液体药用组合物也可含有增粘剂以改善产品的口感和/ 或覆盖胃肠道的内层。此类增粘剂包括例如阿拉伯胶、藻酸膨润土、 卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、 乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸1，3-丙二醇酯、丙 二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司巴甜、果 糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。
可以安全水平加入防腐剂和鏊合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟 基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸以改善贮藏稳定性。
根据本发明的液体药用组合物也可含有缓冲剂例如葡萄糖酸 (guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodium guconate)、 乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择和使用的量可以按照本领域已知的标准方法和参 考性的工作由有经验的制剂科学家轻易地确定。
用于压片或胶囊填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制 粒中将某些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂掺混，然后在液体， 典型地为水的存在下再混合，该液体使得粉末凝结成颗粒。将颗粒过 筛和/或碾磨、干燥然后过筛和/或碾磨到所期望的粒度。颗粒然后可 以压成片或者在压片前可加入其他赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物可以通过干法掺混常规制备。例如，活性成分和赋形 剂的掺混组合物可以压成芯块或片然后粉碎成压缩过的颗粒。压缩过 的颗粒随后可以压成片剂。
作为干法制粒的备选方法，掺混的组合物可以采用直接压片技术 直接压成压缩的剂型。直接压片产生无颗粒的更均匀的片剂。非常适 合于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙 二水合物和胶体二氧化硅。在直接压片中适当使用这些和其他赋形剂 对本领域在直接压片的特定制剂挑战中有经验和技能的人而言是已 知的。
本发明的胶囊填充可包含任何关于压片所描述的前述掺混物和 颗粒，只是它们不进行最后的压片步骤。
在将药用组合物制成丸剂形式时，可使用任何本领域所采用的普 通已知的赋形剂。例如，载体包括但不限于乳糖、淀粉、椰子油、硬 化植物油、高岭土、滑石粉等。所采用的粘合剂包括但不限于阿拉伯 胶粉、黄芪胶粉、明胶、乙醇等。所采用的崩解剂包括但不限于琼脂、 laminalia等。
为了将药用组合物制成栓剂的形式，可使用任何本领域所采用的 普通已知的赋形剂。例如，赋形剂包括但不限于聚乙二醇、椰子油、 高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成的甘油酯等。
在制备可注射药用组合物时，将溶液和混悬液灭菌并且优选与血 液等渗。注射制剂可采用本领域通常已知的载体。例如，用于可注射 制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、 聚氧乙基化(polyoxylated)异硬脂醇及聚氧乙烯山梨坦的脂肪酸酯。本 领域普通技术人员进行很少试验或不进行试验就可以轻易地确定制 备等渗可注射制剂必需的氯化钠、葡萄糖或甘油的量。可加入其他成 分，例如溶剂、缓冲剂和止痛剂。如果必要，在精神分裂症的治疗期 间也可以将着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和其他药物加入 到所期望的制剂中。
根据本发明的药用组合物中所含的本发明的甲磺酸伊马替尼的 量不是特别地严格；然而，剂量应足够用于治疗、改善或减轻病症。
已经结合某些优选的实施方案描述了本发明，考虑到该说明书其 他实施方案对本领域技术人员而言将变得显而易见。在该专利申请中 引用的参考文献的公开内容通过引用结合到本文中。本发明进一步通 过下列详细描述本发明的方法和组合物的实施例定义。对本领域技术 人员而言显而易见的是，可以对材料和方法进行许多修改，而不背离 本发明的范围。
实施例
仪器
XRD
XRD衍射在X-射线粉末衍射仪上进行：Philips X’pert Pro粉末衍 射仪，Cu-管，扫描参数：CuKα照射，λ＝1.5418。以0.02°2θ/0.3秒 的速率连续扫描。
13C NMR
CP/MAS 13C NMR测定在Bruker Avance 500NMR US/WB谱仪 的4-mm ZrO2转筒中进行。魔角(magic angle)旋转(MAS)速度为10 kHz。如本文中使用，术语“13C NMR化学位移”指在上述具体条件下 测定的位移，然而，这些位移可以因仪器的不同而稍微不同，并且由 于不同仪器的设置和所采用的校准可以向高场或低场位移。然而各峰 的顺序仍然相同。
水分含量
水分含量通过Karl Fischer滴定仪TITRANDO 841测定，软件 Tiamo 1.1(Metrohm)。用于测定的溶液：Hydranal Composite 2(Riedel de Haen).取样：100.00mg，重复2次。
残留溶剂的测定-气相色谱
残留溶剂用顶空进样气相色谱法测定。顶空仪Tecmar HT3及装 备有FID检测器的气相色谱仪A6890(Agilent technologies)。将样品 量100mg与1ml N，N-二甲基甲酰胺在20-ml顶空瓶中混合，平衡后 (30分钟)在顶空烘箱中(80℃)将1ml蒸气相注入GC。GC柱：Equity-5： 30m×0.53mm ID×5μm(5％-苯基甲基聚硅氧烷)；注射器温度：200℃， 裂缝(split)：1∶4；FID检测器温度：250℃；GC烘箱：40℃(10分钟)-10 ℃/分-120℃(0分钟)-40℃/分-220℃(2分钟)，He：23kPa(40℃)，33 cm/秒，恒流。
溶液的NMR光谱
氘化二甲基亚砜溶液的NMR图谱于30℃在Varian INOVA-400 谱仪上测定，1H采用399.87MHz而13C采用100.55MHz。
实施例1：甲磺酸伊马替尼IV型的制备
于-10℃将伊马替尼碱(3g)悬浮于乙醇中(60ml，96％)。搅拌下加 入甲磺酸(0.375ml)，并于-5℃将该悬浮液再搅拌20分钟，因此得到 甲磺酸伊马替尼的溶液。然后于-5℃不搅拌令该溶液结晶3小时。加 入叔丁基甲基醚(50ml)，将白色固体过滤，用石油醚(50ml)洗涤并在 氮气流中干燥1小时，得到甲磺酸伊马替尼IV型(3.18g，收率：89％)。
实施例2：甲磺酸伊马替尼IV型的制备
将甲磺酸伊马替尼α型(3g)悬浮于乙醇中(40ml)，并将该悬浮液 在50℃加热。然后加入水(大约1ml)直到甲磺酸伊马替尼溶解。令因 此形成的溶液于0℃结晶过夜。加入叔丁基甲基醚(50ml)，将白色固 体过滤，用石油醚(50ml)洗涤并在氮气流中干燥1小时，得到甲磺酸 伊马替尼IV型(2.70g，收率：90％)。
实施例3：甲磺酸伊马替尼IV型的制备
将伊马替尼碱(3g，0.0061摩尔)悬浮于无水乙醇中(60ml)。将该 悬浮液冷却到-40℃，然后立即加入甲磺酸(0.591g/3.59ml；0.0061摩 尔)的乙醇溶液。准确地搅拌5分钟后，于-40℃将晶种晶体(IV型， 0.1g)置于该悬浮液中。在-40℃至-35℃的温度范围内再维持搅拌25 分钟。然后将该悬浮液置于-28℃的冰箱14小时。在静置过程中，产 生了大部分结晶相-重要的要求是不移动。静置后将该悬浮液用 MTBE(50ml)稀释，并将结晶产物过滤。滤饼用MTBE(20ml)冲洗并 用氮气流干燥整个过滤器2小时(产物对水分敏感)。得到甲磺酸伊马 替尼(IV型)(3.61g，收率：90.1％)。
实施例4：甲磺酸伊马替尼V型的制备
于15℃将伊马替尼碱(1g)悬浮于1，3-二氧戊环中(4.5ml)。加入甲 磺酸水溶液(0.125ml/0.5ml水)得到甲磺酸伊马替尼的溶液。将因此 形成的溶液冷却到约10℃并将另一份1，3-二氧戊环(15ml)加入到该 混合物中。于5℃将该悬浮液搅拌3h，生成VI型。将白色固体过滤， 用1，3-二氧戊环洗涤，将该固体物质先在RT下干燥6h然后于60℃ 在氮气流中干燥6h，得到甲磺酸伊马替尼V型(1.0g，收率：84％)。
实施例5：甲磺酸伊马替尼V型的制备
将二氧戊环溶剂化物VI型(81g)碾磨，置于实验室烘箱中并在 65℃-70℃的温度范围内在温和的氮气流(150l/hr)中加热。用DSC(溶 剂化物的峰于90℃消失)和GC监测去溶剂化。最后1，3-二氧戊环的 含量(根据GC)下降到890ppm以下。干燥时间约8小时。得到甲磺 酸伊马替尼(V型，无水物)(72g，收率：100％)。
实施例6：甲磺酸伊马替尼V型的制备
将甲磺酸伊马替尼VI晶型在真空中在过滤器上干燥18小时。 然后将该产物在60℃的烘箱中在真空下干燥，直到GCL分析得到890 ppm二氧戊环的量。
实施例7：甲磺酸伊马替尼VI晶型的制备
于15℃将伊马替尼碱(1g)悬浮于含水1，3-二氧戊环中(5ml，10％ 水，v/v)。加入甲磺酸(0.125ml)得到甲磺酸伊马替尼的溶液。将因此 形成的溶液冷却到约10℃并将另一份1，3-二氧戊环(15ml)加入到该 混合物中。于5℃将该悬浮液搅拌10分钟并将白色固体过滤，用1，3- 二氧戊环洗涤，并将该固体物质在25℃下在N2流中干燥4h得到甲 磺酸伊马替尼VI晶型(0.6g，收率：50％)。
实施例8：甲磺酸伊马替尼VI晶型的制备
将伊马替尼碱(75g，0.152摩尔)置于双夹套玻璃反应器中，并悬 浮在水-1，3-二氧戊环混合物(37.5ml∶712.5ml)中。将反应器中的内容 物保持(所有时间)在温和的氮气流中。将温度调节到20℃，加入未稀 释的甲磺酸(14.21g，0.148摩尔)(立即或在几分钟内滴加)。于20℃搅 拌该两相液体约50分钟。然后将反应器内部温度调节到+10℃并在该 温度下将该溶液保持1小时。在搅拌的过程中形成致密的结晶悬浮 液。将温度降低到+5℃并再搅拌4小时。最后将该悬浮液用另一份 无水二氧戊环(750ml)稀释并在大约+5℃的冰箱中静置过夜。然后将 结晶相过滤出并用二氧戊环(150ml)冲洗。将滤饼粉碎并通过吹温和 的氮气流干燥整个滤饼(固相非常吸湿)。干燥过程通过测定LOD(干 燥失重)监测-当LOD达到11-12％时结束。
得到甲磺酸伊马替尼(VI型；1，3-二氧戊环溶剂化物)(81g，收率： 80.5％)。
实施例9：甲磺酸伊马替尼VI晶型的制备
将伊马替尼碱(600g)、5.7升1，3-二氧戊环和300ml水加入到容 器中。于20℃搅拌该悬浮液15分钟然后加入113.3g甲磺酸。加入 后用1小时将该溶液从20℃冷却到10℃，并在搅拌1小时后，用1 小时将该溶液再从10℃冷却到5℃。于5℃搅拌该悬浮液4小时。然 后在30分钟内加入6升二氧戊环，维持温度在5℃。将该悬浮液不 搅拌置于5℃保持2.5小时。将该悬浮液过滤并用6升1，3-二氧戊环 洗涤产物。
实施例10：甲磺酸伊马替尼VI晶型的制备
将甲磺酸伊马替尼(8g，0.0136摩尔)倾入到盛有水-1，3-二氧戊环 混合物(5ml+45ml)的烧杯中。通过加热到65℃将该盐溶解成清澈的 溶液。将另一体积的1，3-二氧戊环(50ml)置于冷浴中的圆底烧瓶中并 冷却到-5℃。将甲磺酸伊马替尼的热溶液以温度不超过+20℃的方式 加入到冷的1，3-二氧戊环中。之后将烧瓶中的溶液温度调节到+5℃并 将内容物搅拌3小时。在搅拌的过程中生成晶型VI。然后将该浓厚 的悬浮液用无水1，3-二氧戊环(100ml)稀释，将结晶固体过滤出并用 1，3-二氧戊环(20ml)冲洗。通过在过滤器上干燥除去游离溶剂-在氮 气流中在室温下(固相非常吸湿)。
得到甲磺酸伊马替尼(VI型；1，3-二氧戊环溶剂化物)(6.53g，收率： 81.6％)。
实施例11：甲磺酸伊马替尼VII型的制备
于90℃将伊马替尼碱(1g)溶解于硝基甲烷(20ml)中并加入甲磺 酸(0.125ml)。于10℃令因此形成的溶液结晶5小时。将白色固体过 滤，用叔丁基甲基醚洗涤，并将固体物质在氮气流中干燥4小时得到 甲磺酸伊马替尼VII型(1.1g，收率：93％)。
实施例12：甲磺酸伊马替尼VIII型的制备
于-10℃将伊马替尼碱(1g)悬浮于异丙醇和水的混合物(30ml，95： 5V/V)中。搅拌下加入甲磺酸(0.125ml)并将该悬浮液于-5℃再搅拌20 分钟，因此得到甲磺酸伊马替尼的溶液。然后于-15℃不搅拌令该溶 液结晶过夜。加入叔丁基甲基醚(30ml)，将白色固体过滤，用石油醚 (50ml)洗涤并在氮气流中干燥1小时，得到甲磺酸伊马替尼VIII型 (1.0g，收率：85％)。
实施例13：甲磺酸伊马替尼VIII型的制备
将伊马替尼碱(20g；0.0405摩尔)悬浮于异丙醇(723ml)中并加入 水(24.1ml)。将该悬浮液冷却到-10℃。然后在约10分钟内将甲磺酸 的异丙醇溶液(3.7g/19.3ml异丙醇；0.385摩尔)滴加到悬浮液中。当甲 磺酸加完后将温度调节到-1℃，并将该悬浮液搅拌约1小时并将该混 合物置于-28℃的冰箱中过夜。然后，将结晶产物过滤。滤饼用 MTBE(20ml)冲洗并通过在过滤器上吹氮气干燥2小时。得到甲磺酸 伊马替尼VIII型(22.90g，收率：88.2％)。
实施例14：甲磺酸伊马替尼IX型的制备
将甲磺酸伊马替尼IV型(530mg)悬浮于叔丁基甲基醚(20ml)中 并于20℃搅拌20h。将白色固体过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，并于 60℃将固体物质真空干燥2小时，得到甲磺酸伊马替尼IX型(595mg， 收率：93％)。
实施例15：甲磺酸伊马替尼IX型的制备
于10℃将伊马替尼碱(20g)悬浮于四氢呋喃(350ml)中。使用前 通过碱性氧化铝过滤除去四氢呋喃中痕量的过氧化物。在激烈的搅拌 下20分钟内加入甲磺酸(2.5ml/50ml冷四氢呋喃)。将该悬浮液再搅 拌20分钟。温度保持不超过20℃。将白色固体过滤，用四氢呋喃洗 涤，并于90℃将该固体物质真空干燥2小时，得到甲磺酸伊马替尼 IX型(18.2g，收率：76％)。
实施例16：甲磺酸伊马替尼IX型的制备
将甲磺酸伊马替尼V型(1g)悬浮于叔丁基甲基醚(20ml)中并于 20℃搅拌20h。将白色固体过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，并于60℃ 将固体物质真空干燥2小时，得到甲磺酸伊马替尼IX型(1g，收率： 100％)。
实施例17：甲磺酸伊马替尼X型的制备
将甲磺酸伊马替尼IV型(1g)置于0-5℃的布氏漏斗中。于0-5℃ 用氮气流干燥甲磺酸伊马替尼IV型8小时，然后将温度升高到25℃ 并再施以氮气流10小时，得到甲磺酸伊马替尼X型。
实施例18：甲磺酸伊马替尼X型的制备
将伊马替尼碱(60g；0.1216摩尔)悬浮于1200ml乙醇中并搅拌。 在所有试验期间将反应器保持在氮气流中(6升/小时)。然后，将24ml 水加到该悬浮液中并将温度调节到-15℃。在2分钟内将甲磺酸的乙 醇溶液(79.8ml10％V/V；0.1213摩尔)加入到该反应混合物中。在10 分钟内将该溶液的温度设于-10℃，将伊马替尼碱溶解并加入X型的 晶种原料(2g)。结晶过程继续在搅拌下进行190分钟并且温度连续上 升到-5℃。将该悬浮液贮藏于大约-27℃的冰箱过夜。然后，将该悬 浮液用1000ml TBME稀释，用氮气压过滤并将所获得的结晶部分用 400ml TBME洗涤。所得结晶X型用氮气流通过过滤器干燥以除去 游离乙醇。乙醇含量为约7.5％(收率为67.95g；85％)。
实施例19：甲磺酸伊马替尼X型的制备
将伊马替尼碱(12g，0.0243摩尔)悬浮于240ml乙醇中并在搅拌 下加入4.8ml水。在所有试验期间将反应器保持在氮气流中(6升/小 时)。将该混合物的温度调节到-15℃并立即将甲磺酸的乙醇溶液(15.9 ml10％V/V；0.0241摩尔)加入到该悬浮液中。该碱缓慢地溶解并在 15分钟内新固相的甲磺酸伊马替尼开始结晶。将该悬浮液搅拌3小 时并将温度维持在-10℃至-5℃的范围内。然后将该悬浮液于大约-27 ℃的冰箱中静置过夜。
之后，将该悬浮液用200ml TBME稀释，并在搅拌10分钟后用 氮气压将该结晶相过滤，并将所获得的结晶部分用80ml TBME洗涤。 所得结晶X型用氮气流通过过滤器干燥以除去游离乙醇。乙醇含量 为约7.5％。
实施例20：部分干燥的甲磺酸伊马替尼X型的制备
于80℃将前面实施例所获得的甲磺酸伊马替尼X型在实验室烘 箱中在氮气流中干燥。将氮气流调节到150升/小时。或者，X型可 以在装备有干燥瓶的旋转蒸发仪中在氮气流压力下(150升/小时)干 燥。浴温调节到80℃。干燥过程用GC监测，最终的乙醇含量通常为 约6％或更小。
实施例21：甲磺酸伊马替尼X型的制备
将伊马替尼碱(1926g)悬浮于38.5升乙醇中并在搅拌下加入2升 水。在所有试验期间将反应器保持在氮气流中。将该混合物的温度调 节到-15℃并将甲磺酸的乙醇溶液(375g甲磺酸/2278ml乙醇)加入到 该悬浮液中。将温度升高到约-13℃。在15分钟内，产物部分溶解并 重结晶。15分钟后加入X型的晶种原料(20g悬浮于冷乙醇中)。在3 小时内将温度稍微升高到-5℃然后在45分钟内滴加32升TBME。将 该混合物搅拌30分钟然后过滤，并用另外5升TBME洗涤。所得结 晶X型用氮气流通过过滤器干燥以除去游离乙醇。乙醇含量为约 7.5％。
实施例22：部分干燥的甲磺酸伊马替尼X型的制备
将甲磺酸伊马替尼X型(根据实施例21获得)在氮气流中在加热 到90℃的过滤器干燥器上干燥。干燥程度进行到残留乙醇量约为4％ (收率2276g)。干燥过程用GC监测。
实施例23：部分干燥的甲磺酸伊马替尼X型的制备
将伊马替尼碱(60g，0.1216摩尔)悬浮于EtOH(900-1200mL)中并 在搅拌下加入水(2-5％v/v对EtOH)。将温度调节到-10/-5℃并在2分 钟内加入MeSO3H/EtOH溶液(79.8mL 10％v/v；0.1213摩尔)，保持温 度在-10/-5℃。
将甲磺酸伊马替尼X型的晶种(300-500mg)加入到该反应混合物 中并于-5℃搅拌保持3小时。将该悬浮液用MTBE(750-1000mL)稀 释并保持温度在0℃以下。将固体过滤出，用MTBE洗涤并在真空中 在氮气气氛中在过滤器上干燥以除去游离的EtOH。得到含约7％ EtOH的结晶甲磺酸伊马替尼X型，收率92-95％。
实施例24：部分干燥的甲磺酸伊马替尼X型的制备方法
将根据上述方法之一制备的甲磺酸伊马替尼在30℃-90℃之间 的温度下用流动的热氮气干燥，得到纯的X型(溶剂化EtOH 7.3％； MTBE＜100ppm；Py＜200ppm)。通过将该产物在30℃-90℃的间歇 搅拌下、在连续预热的氮气流中缓慢加热12-24小时，EtOH含量进 一步降低。
实施例25：甲磺酸伊马替尼X型的制备
将甲磺酸伊马替尼V型(500mg)悬浮于0.5ml乙醇中并于25℃混 合10分钟。该物质结晶成固体形式并于60℃在氮气流中干燥1小时。 干燥前和干燥后的晶体的PXRD分析显示为X型。
实施例26：甲磺酸伊马替尼XI型的制备
于10℃将伊马替尼碱(20g)悬浮于四氢呋喃(350ml)中。使用前 通过碱性氧化铝过滤除去四氢呋喃中痕量的过氧化物。在激烈的搅拌 下20分钟内加入甲磺酸(2.5ml/50ml冷四氢呋喃)。将该悬浮液再搅 拌20分钟。温度保持不超过20℃。然后再将温度降到10℃。将白色 固体过滤，用四氢呋喃洗涤，并且不进一步干燥回收得到甲磺酸伊马 替尼XI型。
实施例27：甲磺酸伊马替尼的无定形和IV型的组合物的制备
将根据实施例1的甲磺酸伊马替尼IV型(1g)悬浮于正庚烷中(40 ml)。将该悬浮液加热到98℃保持15分钟。将白色固体过滤并将固体 物质于60℃真空干燥2小时，得到甲磺酸伊马替尼XII型(0.9g，收率： 97％)。
实施例28：甲磺酸伊马替尼XIII型的制备
将根据实施例1的甲磺酸伊马替尼IV型(1g)置于氮气流(150l/h) 中的热状态烘箱中，并且于60℃干燥20小时得到甲磺酸伊马替尼 XIII型(0.9g，收率：97％)。
实施例29：甲磺酸伊马替尼的无定形和IV型的组合物的制备
将甲磺酸伊马替尼IV型(2g)置于陪替氏培养皿中，放入实验室 烘箱中并于80℃在温和的氮气流中加热2小时，得到甲磺酸伊马替 尼XII型(1.84g，收率：92％)。
实施例30：甲磺酸伊马替尼XIV型的制备
于-10℃，将伊马替尼碱(4g)悬浮于异丙醇(80ml)和水(11ml)中。 搅拌下加入甲磺酸(0.5ml/4ml异丙醇)并于-5℃将该悬浮液再搅拌 20分钟，因此得到甲磺酸伊马替尼的溶液。然后于-20℃不搅拌令该 溶液结晶过夜。于-10℃将白色固体过滤，用异丙醇(10ml)洗涤并在 氮气流中干燥1小时得到甲磺酸伊马替尼XIV型(3g)。
实施例31：甲磺酸伊马替尼XV型的制备
将甲磺酸伊马替尼(1.6g)溶解于乙酸(8ml)中。搅拌下将乙酸丁 酯(78ml)加入到该溶液中，因此促进甲磺酸伊马替尼XV型的结晶。 然后于0℃不搅拌令甲磺酸伊马替尼XV型的悬浮液结晶过夜。将甲 磺酸伊马替尼XV型的晶体过滤，用叔丁基甲基醚(20ml)、石油醚(20 ml)洗涤，并于25℃在氮气流中干燥1小时得到甲磺酸伊马替尼XV 型(1.2g，收率：68％)。样品经溶液和固态NMR检测显示伊马替尼：乙 酸的比例大约为1∶1。
实施例32：甲磺酸伊马替尼XVI型的制备
将甲磺酸伊马替尼XV型(250mg)于5mBar和60℃下在真空烘 箱中加热1小时，得到甲磺酸伊马替尼XVI型(230mg，收率：97％)。 样品经溶液NMR检测显示伊马替尼∶乙酸的比例大约为1∶1/2。
实施例33：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将无定形的甲磺酸伊马替尼(1g)于70℃溶解于碳酸1，2-丙二醇 酯(8ml)中。令因此形成的溶液于20℃结晶过夜。将白色固体过滤， 用叔丁基甲基醚洗涤，并将固体物质于60℃真空干燥2小时得到甲 磺酸伊马替尼α型(0.94g，收率：94％)。
实施例34：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将甲磺酸伊马替尼VI晶型(3.67g)加入到含正丙醇(150ml)和乙 酸(370μl)的溶液中。将该悬浮液加热到60℃，生成澄清的溶液。溶 液的体积通过于20mBar真空旋转蒸发减少到35ml，并令所得溶液 于15℃结晶过夜。甲磺酸伊马替尼α型通过过滤回收并用氮气流干 燥。收率3.01g(92％)。
实施例35：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将伊马替尼碱(3g)加入到正丙醇(30ml)和乙酸(0.5ml)的溶液 中。将该悬浮液回流加热(82℃)15分钟，生成澄清的乙酸伊马替尼 溶液。加入甲磺酸(375μl)，用更强的甲磺酸代替弱的乙酸并将溶液 的体积通过于20mBar真空蒸发器蒸发减少到1/2。加入甲磺酸伊马 替尼α型的晶种(20mg)并令该溶液结晶过夜。甲磺酸伊马替尼α型 的晶体通过过滤回收，用正丙醇、正己烷洗涤并于80℃在氮气流中 干燥。收率2.97g(83％)。
实施例36：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将伊马替尼碱(0.5g)于40℃溶解于乙二醇二甲醚(4ml)中并加入 甲磺酸(63μl)。将该溶液冷却到10℃并在搅拌下加入叔丁基二甲基 醚。过滤回收甲磺酸伊马替尼α型，用叔丁基二甲基醚洗涤并于80 ℃在氮气流中干燥。收率570mg(95％)。
实施例37：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将甲磺酸伊马替尼IX型(500mg)悬浮于乙酸乙酯(10ml)中，并 于0℃将该悬浮液搅拌过夜。过滤回收甲磺酸伊马替尼α型，用乙酸 乙酯洗涤并于80℃在氮气流中干燥。收率480mg(96％)。
实施例38：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将甲磺酸伊马替尼IX型(500mg)悬浮于丙酮(10ml)中并于0℃ 将该悬浮液搅拌过夜。过滤回收甲磺酸伊马替尼α型，用乙酸乙酯洗 涤并于80℃在氮气流中干燥。收率470mg(94％)。
实施例39：甲磺酸伊马替尼α型的制备
将甲磺酸伊马替尼VIII型(500mg)加入到丙酮(10ml)中并于0℃ 将该悬浮液搅拌过夜。过滤回收甲磺酸伊马替尼α型，用乙酸乙酯洗 涤并于80℃在氮气流中干燥。收率430mg(95％)。
实施例40：由异丁醇制备无定形甲磺酸伊马替尼
将甲磺酸伊马替尼(2.5g)加热溶解于异丁醇(120ml)中。令该溶液 冷却到室温(20℃)，然后在-30℃冷却，保持15小时。然后将析出的 无定形甲磺酸伊马替尼先后用少量叔丁基甲基醚和石油醚洗涤，并干 燥得到1.9g无定形甲磺酸伊马替尼。
实施例41：无定形甲磺酸伊马替尼的制备
将甲磺酸伊马替尼(2g)加热溶解于正丁醇(50ml)中。令该溶液冷 却到室温(20℃)，然后在-50℃冷却，保持15小时。然后将析出的无 定形甲磺酸伊马替尼先后用少量叔丁基甲基醚和石油醚洗涤并干燥 得到1.5g无定形甲磺酸伊马替尼。
实施例42：由甲醇/乙醚制备无定形甲磺酸伊马替尼
将甲磺酸伊马替尼(3g)加热溶解于甲醇(15ml)中。令该溶液冷却 到室温(20℃)，然后加入到搅拌着的乙醚(300ml)中。然后将析出的无 定形甲磺酸伊马替尼过滤，用少量石油醚洗涤并干燥得到2.8g无定 形甲磺酸伊马替尼。
实施例43：由甲醇/叔丁基甲基醚制备无定形甲磺酸伊马替尼
将甲磺酸伊马替尼(1g)加热溶解于甲醇(5ml)中。令该溶液冷却 到室温(20℃)，然后加入到搅拌着的叔丁基甲基醚(80ml)中。然后将 析出的无定形甲磺酸伊马替尼过滤，用少量石油醚洗涤并干燥得到 0.8g无定形甲磺酸伊马替尼。
实施例44：伊马替尼碱的制备
将8.0g(28.85mmol)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧 啶-胺和10.68g(32.8mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氯的 320ml吡啶溶液在氮气中室温搅拌23小时。在HV下将反应混合物 浓缩；加入200ml水，冷却到0℃后，将该混合物过滤。在HV下于 80℃干燥后，将粗产物用CH2Cl2/甲醇(95∶5)浆化并过滤，生成 N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶-胺。层析分离后又得到该产物；m.p.211℃-213℃，Rf＝0.33 (二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水溶液＝95∶5∶1)。
起始原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺按下法 获得：
将9.1ml(0.13mol)65％硝酸在5分钟内滴加到20.0g(0.13mol) 2-氨基-4-硝基甲苯/50ml无水乙醇的黄色悬浮液中。当放热反应平息 后，加入溶解于8.3ml水的8.32g(0.198mol)氰胺。将棕色反应混合 物回流加热25小时，冷却到0度并过滤。用4×100ml乙醇/乙醚(1∶1) 洗涤并干燥生成2-甲基-5-硝基苯基-胍硝酸盐；m.p.219℃-226℃。
将248.2g(0.96mol)2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐加入到170g (0.96mol)3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮/2.0升异丙醇的溶 液中。加完42.5g氢氧化钠后，将红色悬浮液回流加热12小时。冷 却到0℃后，过滤，用2.0升异丙醇和3×400ml甲醇洗涤并干燥，得 到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，m.p.195℃-198℃， Rf＝0.68(二氯甲烷∶甲醇＝9.1).。
将143.0g(0.46mol)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶 -胺/7.15升乙酸乙酯的悬浮液在氢气气氛中与14.3g钯/活性炭(10％ Pd)常压搅拌6.5小时。将该悬浮液过滤并将滤液用旋转蒸发仪浓缩。 粗产物用二氯甲烷重结晶，生成N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶-胺；m.p.138℃-140℃，Rf＝0.36(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
实施例45：V型的药物制剂的制备
将V型，它在9.9，11.7，13.3，16.6和22.1±0.2度2θ处具有主要 的PXRD峰，及下表中显示的所有成分一起称重并混合得到片剂。
然后，压片并用PXRD分析得到下列主要的PXRD峰：9.9，11.7， 13.3，16.6和22.1±0.2，这些峰属于V型。
实施例46：X型的药物制剂的制备
将X型，它在6.0，8.6，11.4，14.2和18.3±0.2度2θ处具有主要 的PXRD峰，及下表中显示的所有成分一起称重并混合得到片剂。
然后，压片并用PXRD分析得到下列主要的PXRD峰：6.0，8.6， 11.4，14.2和18.3±0.2，，这些峰属于X型。
实施例47：无定形甲磺酸伊马替尼的药物制剂的制备
将无定形甲磺酸伊马替尼及下表中显示的所有成分一起称重并 混合得到片剂。
然后，压片并用PXRD分析，显示无衍射峰，因此保持无定形 形式。
机译： 甲磺酸伊马替尼的多晶型形式，新的晶体，无定形和α形式的新制备方法，相关药物组合物，其制备和使用方法
机译： 在该方法中分离的甲磺酸伊马替尼的多晶型物和新多晶型物的制备方法
机译： 甲磺酸伊马替尼多晶型和新多晶型的制备方法
