在肺内区域作为活性物质载体的半氟化烷的吸入式和滴注式用途

摘要

将至少一种药物直接输送至患者肺部的药物助剂，其中至少一种半氟化烷用作至少一种活性物质的载体，在所述至少一种半氟化烷中，所述至少一种活性物质完全地物理溶解成均相。

说明书

背景技术

工业粉尘和废气、微尘、慢性支气管炎和肺气肿越来越多地不利地影 响人类的健康。严重的急性肺衰竭的症状特征在于肺气体交换的持续显著 的障碍、呼吸系统顺应性的急剧降低以及肺间质和肺泡水肿。迄今为止， 其致死率仍然高于50％。这其中一个原因是维持几近正常的血液气体需要 有高侵入性的机械通气。

全氟化碳“PFCs”是完全氟化的碳化合物，其对氧具有高度的溶解性， 但是密度很高，其已用作完全液体通气的治疗方法(1)。然而完全液体通气 在技术上难于实现。因此在九十年代后期，临床上首次使用了利用全碳氟 化合物的部分液体通气(PLV)(2)。在这种情况下，在正常的通气期间，将全 碳氟化合物快速以推注方式滴注入气管内至相当于功能残气容量的最大体 积。由于通气，该液体分布在肺中，且标准气体通气能因正呼吸压而继续。

已知半氟化烷“SFAs”在复张肺不张部分或肺萎陷部分的外科手术中， 用作完全或部分液体通气的药物助剂(3-5)。根据(6)，微球形式的活性物质 可借助于表面活性剂分散在碳氟化合物中，并气管内给药。(7)提出将磷脂 在碳氟化合物中的水性乳剂用作气雾剂，据称该水性乳剂能改善天然肺表 面活性剂的流动性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物助剂，使用该药物助剂可将药物输送 至患者的肺部。

本发明提供将至少一种药物输送至患者肺部的药物助剂，其中存在至 少一种用作活性物质载体的半氟化烷。优选地，使用通式RFRH的直链半 氟化烷。

RFRH类型的半氟化烷是包含全氟化碳片段“RF”和烃片段“RH”的化合 物，其中RF是直链或者支链全氟化烷基，RH是直链或支链饱和烃基(3-5)。 化合物F(CF₂)_n(CH₂)_mH(其中n和m＝2～20)是液态的、无色的、水不溶性的、 在物理-化学或生理上呈惰性的化合物。其沸点与分子中的RF和RH片段的 质量比有关(表1和图1)。SFAs密度为1.1～1.7g/cm³，它们具有很低的界 面张力和表面张力(分别为约45和19mN/m)和高的蒸气压(在25℃下为 5至760托)。SFAs具有很高的气体溶解性和极高的扩散能力，其扩散能 力是PFCs扩散能力的数倍高(8，9)。

表1 RFRH类型的半氟化烷及其异构体和其沸点的实例

化合物              缩写            沸点℃

CF3CF2CH2CH3        F2H2            23

CF₃CF2(CH₂)2CH3     F2H3            60

CF₃CF2(CH₂)7CH3     F2H8            159

CF₃(CF₂)2CH2CH3     F3H2            41

CF₃(CF2)2(CH₂)2CH3  F3H3            65

CF₃(CF₂)2(CH2)7CH3  F3H8            172

CF₃(CF₂)3CH₂CH3     F4H2            67

CF₃(CF₂)3(CH2)3CH3  F4H4            129

CF₃(CF2)3(CH₂)4CH3  F4H5            134

CF₃(CF2)3＜CH₂)5CH3 F4H6            163

CF₃(CF2)3(CH₂)6CH3  F4H7            184

CF₃(CF2)3(CH₂)7CH₃  F4H6            196

CF₃(CF2)5CH₂CH3     F6H2            123

CF₃(CF2)5(CH₂)3CH3  F6H4            157

CF3(CF₂)5(CH₂)5CH3  F6H6            187

CF₃(CF2)5(CH₂)7CH3  F6H8            223

CF₃(CF2)5(CH2)iiCH₃ F6H12           290

CF3CF₂CH(CH₃)2      F2H3i           36

(CF3)₂CFCH₂CH3      F3iH2           38

CF₃(CF2)2CH(CH₃)2   F3H3i           60

(CF₃)₂CFCH(CH 3)2   F3iH3i          64

由于RFRHs具有疏脂性的RF-部分和亲脂性的RH-部分，所以不对称 的RFRHs是两亲性化合物。当分子中RH-部分的长度增加时亲脂性增加， 相反地当分子中RF部分比例增加时亲脂性降低。与非极性的PFCs相比较， RFRHs由于其亲脂性，对烃类和烃类衍生物具有良好的溶解能力，因此对 许多活性物质或药物也具有良好的溶解能力。在这一方面，当RH-的比例 增加时，有机化合物在RFRH中的溶解度增加。(在此情况下，相关的活 性物质必须以其碱形式使用，也就是说不能使用具有水溶性的盐酸盐、磷 酸盐或碱金属盐)

取决于各自＜100nm的分散度，活性物质以胶态分散至分子分散形式 呈均相地完全物理地溶解于溶解于溶剂SFA中。

由此产生了本发明下列杰出的性质：

-保证了肺泡气体与肺毛细血管中的血流的气体交换，

-由于低界面张力和表面张力带来的高界面活性，

-非常高的扩散能力，

-基于对烃类、烃类衍生物如活性物质和药物的溶解性的载体。

可通过下列方式实现活性物质向肺部的输送：

-吸入式应用，及

-部分或完全液体通气。

由此，

-活性物质可以以均匀溶解的形式沉积在肺泡毛细血管膜上，

-活性物质可通过肺泡膜输送至流经毛细血管的血流中，或

-将有害物质从肺表面除去。

由于利用了非常大的交换区域，活性物质可以以这种方式使用，所述 活性物质很少可能或根本不可能使用口服或注射的常规方式。

由于高度的表面活性，可将以粘稠形式粘附在肺泡表面的粘液从表面 清除，这用来治疗粘液粘稠病。通过此方式也可降低由于在早产儿肺上的 粘液残余物导致的窒息危险。另外，良好的扩散效果可用于渗透入或浸润 至肺气肿区域。

已知的是，以粉末形式分散的药物可通过目前的雾化方法以气雾剂的 形式在肺部使用。即使此类气雾剂包含可直接挥发的PFC作为推进气体，其 仅涉及包含活性物质颗粒、PFC微滴和可能的气体的非均相系统。因为PFCs 对烃类及烃类衍生物不具有溶解能力，因此对药物也不具有溶解能力。

在口服应用中，这些非均相气雾剂仅有非常少的部分能达到肺泡系统， 而它们已被滞留在气管和支气管中。

通过吸入式或滴注式的应用将活性物质沉积在肺泡上

本发明所述药物包含活性物质在RFRH溶剂中均相的胶态分散溶液，其 中SFAs的RH片段与活性物质簇的烃基有关，并且RF片段指向外面(9)。以 此方式形成的近球状至椭圆状胶束的大小量级为100nm～1nm。

活性物质的浓度取决于其在SFA中的溶解度及其RF/RH比。待溶解的物 质分散得越细，其表面积增加越大，相应地，更好地被溶剂分子所包围， 因此更好地溶解。

为尽快将活性物质沉积在肺泡膜上，必须使用饱和的、至少是高浓度 的活性物质溶液。以此方式，当呼出溶剂时，在较短的时间内实现超过活 性物质的溶解度并因此实现沉积。

留下的分子簇越大，其更有可能留在膜上。

1.以气雾剂形式的吸入式应用

可通过空气、富含氧的空气或维持呼吸的气体混合物将活性物质的SFA 溶液气化或完全物理或机械地雾化。若将具有低沸点或高蒸气压的RFRHs (4，表1，图1)用作溶剂，它们在从室温至体温的温度下已经起到系统特 异(system-specific)的推进气体的作用。

总的SFA+活性物质和氧气在呼吸气体中的比例为大约20％～极端情况 的100％。当吸入式应用时，由于SFAs的高扩散能力，也可达到基本损伤的、 特别是肺不张区域。在沉积在肺泡膜上的胶束中，溶剂分子由于其在体温 下的高蒸气压，可在呼吸时被连续地呼出，而不易挥发的活性物质则保持 沉积。

2.通过部分液体通气(PLV)以溶液形式滴注式应用

活性物质的SFA溶液可通过气管导管或支气管镜的方法以推注方式给 药。

大量的活性物质可滴注给药。由于所施用溶液的总量较大，这些溶剂 的呼出过程比气雾剂应用模式持续时间长，相反地，滴注给药可达到更多 的肺不张区域。

吸入式或滴注式沉积活性物质有三种途径：

它们用作在膜上的药物。

它们被粘液阻滞，因此被再次排出。

如果它们的粒径小于1nm，则它们能通过膜。

根据本发明，以吸入式或滴注式应用并在肺泡膜表面具有沉积效应的 活性物质是细胞生长抑制剂、病毒生长抑制剂、细菌生长抑制剂、平喘剂、 抗组胺剂、蛋白质，特别是生长因子、肽、维生素，尤其是消炎药、支气 管扩张药和血循环促进药。因为需要在SFA中的溶解性，所以各活性物质的 优选代表是分子结构具有最低的向外作用的极性的那些活性物质。

通过肺泡毛细血管膜输送活性物质

除了生命必需的血液气体交换之外，不同的物质在呼吸时经过肺泡膜 进入血流。然而物质也可从血流中经过膜被呼出。

因此从血液代用品的研究得知，先前以乳化形式引入血流的全氟化碳 可经过肺几乎定量地呼出。

根据本发明，为能将活性物质输送进入血流，这些活性物质必须具有 一定的物理-化学性质、分子结构和大约1～0.1nm纳米范围内的颗粒大小。 如上文所述，当活性物质溶于SFA时，已经发生精细分布。

如果活性物质仍以分子簇存在于溶剂中，则可通过物理方法的作用实 现活性物质颗粒大小的进一步减小，所述物理方法例如Ultra-Turrax均质器、 Gaulin剪切力均质器或超声。提供能量时会升高温度，因此在均化操作期间 必须冷却。

在那些高度有效的均化方法中，为避免活性物质的化学组成被破坏， 该过程必须在保护气体下进行并且连续监控。以溶剂化物分子包封保护底 物不经历可逆絮凝或奥斯特瓦尔德熟化，但是成品应该在冷却条件下保存。 仅在此之后才能进行加氧配制。

所需要的是，要使用的活性物质预制在纳米范围内，或这在SFA溶剂中 以上述粒径从头制备。

如果将溶剂呼出并且所述活性物质以非常精细分散的形式沉积于膜 上，则进一步的转移过程是独立的，不论之前是以吸入式还是滴注式应用。

如果溶剂化物分子相对强地粘附在活性物质层的外部，由于溶剂与底 物间良好的位阻效应和物理-化学相互作用，具有单层溶剂化物壳(casing)的 活性物质也可沉积。

活性物质经过肺泡膜转移和吸收进入血流或血浆中和在血流中的进一 步的输送是时间-扩散-控制的过程。

这取决于颗粒的物理-化学性质、尺寸和三维结构。分子键或分子越不 复杂，空间位阻越小，官能团极化越小，相应越容易通过。如前所述，以 单层溶剂化物分子包围的非常小的活性物质仍可被转移。此目的的前提条 件是那些微胶束的外形和稳定性。那些小颗粒以溶剂化物分子包围，使得 其RF-基团一致地指向外面。这导致了整个物质不再可被极化，并且其通过 几乎不受到阻挡。

因此转移过程的动力学主要受控于颗粒大小。颗粒越分子分散，相应 地它们的表面积发展越大，结果其与作用于膜两侧的毛细作用力之间的相 互作用越有效，因此转移越有效。

本发明公开的借助半氟化烷的肺内活性物质向血流中运输，非常适合 于下列药物：其使与皮下的、肌肉的或静脉的频繁感染相关的药物。肺内 的应用也适合于这样一类慢性疾病：用重复给药(recidivating medication)对 所述慢性疾病的治疗与不能口服或口服效用低或口服导致严重副作用的药 物有关。也对这样一种活性物质提供所述肺内运输：所述活性物质由于其 在胃肠通道中的可分解性而不能通过胃肠通道。

半氟化烷在完全液体通气(TLV)中输送活性物质的用途

SFAs在完全液体通气中的用途授予了专利(3-5)。正如本文在此描述的， 突出的是，滴注式PLV应用的含有溶解的活性物质的氧饱和或部分饱和的 SFAs也可用于TLV。

对此类应用尤为感兴趣的场合是，在完全地或基本完全地迅速达到或 复张肺不张区域时并且此时同时使用活性物质。

这特别涉及粘液稀释(mucus loosening)物质和抗痉挛物质、支气管扩张 物质、表面活性物质、炎症抑制物质或抗局部缺血物质。

脱离和消除在早产儿肺部以及在粘液粘稠病的情况下顽固粘附的粘 液，消除包封的粘液、无机和有机的有害物质和环境污染物，以及消除支 气管和肺泡上的焦油状沉积物等，是此应用形式的实例。

油包水或水包油含水乳剂形式的半氟化烷用作活性物质载体的油包水或 水包油肺内用途

(3-5)说明了在给定气体溶解度时使用SFAs借助生物相客乳化剂制备水 包油或油包水含水乳剂。

其显著之处在于，用于肺部药物的活性物质同时也可溶于此乳剂中。 在水包油-乳剂的情况下，活性物质不能使用碱性形式，最好使用水溶性盐 酸盐、磷酸盐或碱金属盐。

因此，由于药物的溶解度和由于同时在此系统中的呼吸气体的溶解度， 要求保护的是使用与前文为肺内应用所述的活性物质相结合的那些乳剂用 作肺部药物的用途。所述水包油或油包水乳剂可以以吸入式气雾剂使用或 以滴注式液体使用。

附图说明

图1R_FR_H类型的二嵌段化合物的沸点，其中R_Hx中的x＝2～10(测量值 和计算值)

图2根据实施例9，布洛芬的血清浓度，mg/l

具体实施方式

实施例1

制备6000mg布洛芬在1升F6H8中的溶液，并以整批形式热灭菌，并在7 头猪上进行临床实验。

所得结果表明，通过气管内滴注给药SFA-布洛芬溶液导致快速的系统 再吸收。在猪的血容量大约为70ml/kg KG的情况下，多于55％的溶解于SFA 中的布洛芬在数秒内已经被全身再吸收。没有发生全身毒性副反应(参见作 为实施例9的内部研究报告)。

实施例2

制备31000mg的α-生育酚在1升F6H8中的饱和溶液，并以整批形式热灭 菌。在对猪的临床试验中，气管内快速推注给药这种溶液。在此情况下， 未检测到药物转移至血流中。当SFA被呼出后，药物仍留在肺泡区域。

实施例3

制备37000mg的维生素A棕榈酸酯在1升F4H6中的溶液，并以整批形式 热灭菌，并在无菌条件下分装在50ml玻璃瓶容器中。这些容器的内含物可 以通过压力喷雾器的方法用作气雾剂或通过气管镜的方法气管内给药。

实施例4

将30mg的5-氟尿嘧啶在1升F6H8中的饱和溶液通过0.2微米无菌滤器无 菌过滤，分装在20ml玻璃容器中。这些容器的内含物可以通过已知的喷雾 方法以及使用在麻醉术中已知的用于气化液体麻醉剂的装置，蒸发成气雾 剂形式并吸入式应用。

实施例5

在23℃下将盐酸溴己新(Bromohexine)溶于F2H2中直至饱和。将该溶液 冷却，使用0.2微米滤器无菌过滤，并在无菌条件下沉积在20ml的具有喷管 和压力塞的玻璃容器或铝制容器中。开启塞子后，该溶液在高于+23℃时， 由于溶剂的蒸气压，以系统特异的推进剂如气雾剂的形式喷雾。

实施例6

将布洛芬在25℃下溶于30％容量/容量的F2H2i和70％容量/容量的F2H3 中直至饱和。将该溶液无菌过滤并在无菌条件下保存于20ml具有喷管和压 力塞的玻璃容器或铝制容器中。通过开启塞子，由于SFAs的蒸气压，内含 物在高于+35℃时以气雾剂形式喷雾。

实施例7

将120mg的奥塞米韦(Tamiflu)在1升F4H6中的溶液在避免与大气接触 和无菌的条件下，使用超声均化。然后将在20ml玻璃容器中的单元在133℃ 下热灭菌。

实施例8

为制备油包水乳剂，将5％容量/容量的水、0.02重量/容量的安溴素-HCL (ambroxol-HCL)、5.0重量/容量的卵磷脂和95％容量/容量的F6H8以高压均质 器在冷却条件下均化。然后将此不透明的乳剂无菌过滤，并在+5℃下保存 于10ml的单元中。该乳剂可以通过超声作为气雾剂以吸入式或作为液体滴 注式应用。

实施例9

实施例9是实施例1说明的附件和组成部分。

来自亚琛University Clinic of the RWTH，有效强化药物诊所(clinic for operative intensive medicine)的国际研究报告，指导者：教授R.Kuhlen博士， 项目经理：R.Bensberg博士。

研究和发展计划号：GB-FM372037，受Novaliq GmbH(海德堡)委托， 15.06.07。

关于使用半氟化烷的部分液体通气的活性物质的应用的内部报告：

布洛芬的再吸收动力学

1.引言

本研究首次研究了通过使用含SFA的PLV施用布洛芬的可能性。为此， 检测组内比较再吸收动力学是首要目的

2.材料和方法

依据相关部门的批准(科隆地方管理部门(reginal administration of Cologne)，注册号：9.9310.50.203.2CC 38，1/07)，本实验在7头全身麻醉的 猪(雌性，德国长白猪(Deutsche Landrasse)，29.3±1.8千克体重)上进行。

麻醉前用药是首先皮下注射4mg/kg KG阿扎哌隆和1mg阿托品，20分钟 后肌肉内注射10mg/kg KG氯胺酮。又20分钟后，将耳静脉穿孔，并应用输 注。根据一般人类药物的标准来注射和连续麻醉(注射硫喷妥钠，插管， 给予100％氧呼吸，持续应用芬太尼和硫喷妥钠连续麻醉直到实验结束)。 通过例如血压升高、心率加快的一般麻醉标准来控制麻醉的深度。向膀胱 插入导管排出尿液。在无菌条件下，使用塞尔丁格氏技术将动脉导管引入 股动脉(用来测量动脉血压和动脉采血)，通过在股静脉中的进口装置引 入右心导管(为测量中心静脉压、肺动脉压、心脏单位时间输出量(the heart time volume)和为从肺动脉取得血样)。首先对动物以8ml/kg KG的呼吸容 量、20-30/分钟(PaCO₂目标值30-40mmHg)的频率、1∶1的吸气/呼气比、 和5毫巴的呼气末正压(positively endexspiratory pressure)通气。在开始插入 导管直至实验结束，持续注入0.1ml/kg KG/分钟的电解质溶液。

在进行所有参数(全身和肺血液动力学、肺气交换、通气参数、血氧 计分析的动脉和混合静脉血液气体、血容量的动脉监测、布洛芬的血清浓 度)的初始测量(BL：“基线”)后，在各情况下以5ml/kg KG气管内滴注SFA+6 克/升的布洛芬的溶液。

然后在30、60、90、和120分钟后分别测量上述参数，另外立即测定在 滴注后(0分钟)和5、10、15和45分钟后的布洛芬的血清浓度。

3.结果

所有的动物在测量血液动力学和气体交换时都表现出稳定的状态(见 表2)。在滴注SFA-布洛芬溶液后数秒钟，布洛芬的血清浓度已经达到最大 值，然后在进一步的观察期间以严格的单调形式降低(见图2)。

4.讨论/结论

所得数据证明了当通过气管内滴注饱和的SFA-布洛芬饱溶液时，结果 是布洛芬快速全身再吸收。如果采用的基本起始点是在饱食的德国长白猪 的大约70ml/kg KG的平均血容量，则大于55％的溶于SFA的布洛芬在数秒钟 之内已经被全身再吸收。

除了证实SFA适合用作全身应用布洛芬的载体，这些数据还确证了SFA 的载体性质也与其他活性物质有关的假设，并且在对肺泡局部应用不饱和 的溶液时也可能不具有全身副作用。特别是后者意味着治疗急性肺衰竭的 新颖和高效的治疗方法的选择，因为例如可通过局部给药高度有效的活性 物质，而不具有强烈的毒性全身副作用。

表2：气体交换和血液动力学

  0分钟   30分钟   60分钟   90分钟   120分钟   HR   100±14   93±10   87±12   85±11   84±11   MAP   113±12   122±11   115±9   116±9   117±14   MPAP   16.0±4.7   18.9±3.4   17.9±3.4   17.0±2.9   15.6±2.4   ZVD   5.4±2.8   4.3±3.0   4.1±2.5   4.1±1.9   3.4±1.5   PCWP   5.7±2.8   5.4±2.5   5.4±2.4   5.1±2.1   5.0±2.4   CO   4.6±0.9   4.4±0.9   4.0±0.7   3.9±0.8   3.8±0.6   RR   27.0±0.6   27.1±0.9   27.1±0.9   27.1±0.9   27.1±0.9   AMV   6.2±0.5   6.3±0.3   6.3±0.4   6.3±0.4   6.3±0.3   PIP   18.0±1.3   19.7±1.1   19.3±1.0   18.9±1.1   19.1±1.5   MIP   10.4±0.5   11.0±0.6   11.0±0.6   11.0±0.6   11.0±0.6   V_TKG   7.8±0.6   8.0±0.5   7.9±0.5   8.0±0.5   8.0±0.5   P_aO₂  511±33   346±82   340±64   341±63   353±40   P_aCO₂  36.6±3.8   34.0±3.3   32.9±3.4   32.5±3.3   32.9±3.7

HR(心率，分钟^-1)；MAP(平均动脉压，mmHg)；MPAP(平均肺 动脉压，mmHg)；ZVD(中心静脉压，mmHg)；PCWP(肺毛细血管楔 压)；CO(心脏分钟量，l/分钟)；RR(呼吸速度，min^-1)；AMV(呼吸 分钟量，l/min)；PIP(吸气压峰值，cmH₂O)；MIP(平均吸气压，cmH₂O)； V_T/KG(潮气量每千克体重，ml)；P_aO₂(动脉血氧分压，mmHg)；P_aCO₂(动脉内二氧化碳分压，mmHg)。

参考文献

(1)L C Clark，F Gollan：Science 152(1966)1755

(2)C L Leach et al：Crit Care Med 21(1993)1270

(3)H Meinert：WO 97/12852(1997)

(4)H Meinert：EP 0965334B1

(5)H Meinert：US No 6486212(2002)

(6)LA Dellamary et al：US No 7205343B2(2007)

(7)M P Krafft et al：WO/2005/099718(2005)

(8)H Meinert，T Roy：Euro J Ophthalmol 10(2000)189

(9)Y K Kirnet al：Eur J Ophthalmol 15(2005)627。