用于药物递送的水不溶性聚合物基质

摘要

本发明公开了药物组合物，其包含(a)含有聚酯聚合物的生物溶蚀性水不溶性聚合物基质，其中聚合物基质具有低于60℃的熔点，和(b)分散在聚合物基质中的活性剂，其中配制该组合物以在预先确定的时间段向靶点控释所述活性剂。本发明还公开了用所公开的组合物治疗疾病或病症的方法。

说明书

发明背景

A.发明领域

概括而言，本发明涉及药物递送组合物。更具体而言，本发明涉及用 于通过向施用对象的目标区域注射来持续释放活性剂的液体生物溶蚀材料 的应用。

B.发明背景

1.固体药物递送系统

由于不能有效递送活性剂至靶点，目前的药物递送治疗选择常常是难 以应用且可能是无效的。例如，固体基质(与固体可生物溶蚀或不可溶蚀聚 合物混合的药物)必须用外科手术插入目标区域。用于该区域的聚合物包括 聚乳酸、聚乙醇酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基丁酸酯-聚羟基戊 酸酯共聚物等。这些聚合物通常具有一般为10,000-100,000的高分子量， 因此是具有超过70℃的高熔点的刚性聚合物。

2.液体药物递送系统

制备可注射制剂的尝试通常包括应用聚合物在有机溶剂例如N-甲基 吡咯烷酮中的溶液(US 2006/0009498)。溶剂的应用常常会增加药物递送制 剂的潜在毒性。

在室温时是液态的并且不需要溶剂的可注射聚合物系统包括POE聚 合物。例如，美国专利4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344和4,180,646 公开了应用生物溶蚀性POE聚合物的药物递送系统。这些聚合物是通过原 酸酯(或原碳酸酯)例如2，2-二乙氧基四氢呋喃和二醇例如1，4-环己烷二甲醇 之间的反应形成的。该反应需要升温、减压和相对长的反应时间。药物或 其他活性剂被阻留在聚合物基质中，当由于不稳定的键水解引起聚合物生 物降解时释放。美国专利4,304,767公开了具有如下通式代表的重复单元的 POE聚合物：

所述聚合物是通过乙烯酮缩醛类和包含羟基的化合物之间的缩合反应 形成的，并且具有相对高的分子量。POE聚合物的缺点是它们往往有相对 快的降解时间。这会使得它们不适于作为长期控释药物递送介质。

水溶性聚合物的应用也已经被用于液体药物递送系统。例如，美国专 利5,648,506描述了一种聚合的药物递送系统，其中药物与水溶性聚合物结 合来提供可溶的药物递送形式，特别用于药物本身是水不溶性的那些情形。 具体而言，将紫杉醇与具有其他功能性单体的水溶性聚乙二醇共价结合构 成聚合的药物递送形式。水溶性聚合物的缺点是它们会在某些眼部治疗应 用中诱发炎性并发症。

发明概述

本发明提供了聚合物基质和活性剂的新药物组合物，以及应用该新药 物组合物治疗或预防施用对象的疾病的方法。

更具体地，本文阐述的某些实施方案概括而言的目的在于药物组合物， 其包含(1)包含聚酯聚合物的生物溶蚀性水不溶性聚合物基质，其中该聚合 物基质具有低于60℃的熔点；和(2)分散在聚合物基质中的活性剂，其中配 制该组合物以在预先确定的时间段向靶点控释所述活性剂。

本发明的组合物可以包含任何本领域普通技术人员已知的另外的组 分。例如，另外的组分可以是另外的活性剂或者液体组分。在一些实施方 案中，组合物包含液体组分，所述液体组分可以是有机的或含水的。例如， 在一些实施方案中，组合物包含高至20％的可与水混溶的有机液体。可与 水混合的有机液体可以混溶或可以不混溶于聚合物基质中。在特定实施方 案中，可与水混溶的有机液体可混溶于聚合物基质中。

聚酯聚合物可以是本领域普通技术人员已知的任何聚酯聚合物。例如， 聚合物基质可以包含选自以下的聚酯聚合物：聚(己内酯)、聚(己二酸乙二 醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它们的混合物和 共聚物。在特定实施方案中，聚合物基质包含聚(己内酯)聚合物，例如聚(ε- 己内酯)聚合物。

在某些实施方案中，聚合物基质包含具有以下结构的聚酯聚合物：

其中

R₁、R₂和R₃选自具有2-8个碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇或四醇；

w、w₁独立地为4-12的整数；

w₂、w₃独立地为1-12的整数；

w₄、w₅、w₆、w₇、w₈、w₉和w₁₀独立地为0-12的整数；

n是4-9的整数；且

m是2-8的整数。

R₁、R₂和R₃的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性实例包括 丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷和季戊四醇。其中R₁是丁二醇的聚酯多元醇的一个实例如下：

聚合物基质可以包含任意分子量的聚合物。在特定实施方案中，聚合 物具有400-4000的平均分子量。此外，聚合物基质可具有任何粘度。在特 定实施方案中，在55℃聚合物基质的粘度为50-2000厘泊。

聚合物基质可以是或可以不是生物溶蚀的。在特定实施方案中，聚合 物基质或组合物是生物溶蚀的。

在优选的实施方案中，聚合物基质包含聚酯聚合物2-氧杂环庚酮与 2，2-二(羟甲基)-1，3-丙二醇的聚合物。该聚合物也被称作ε-己内酯与季戊四 醇的聚合物，具有化学式(C₆H₁₀O₂)_x·C₅H₁₂O₄，其中x为使聚合物具有约 1000的平均分子量的值。该聚合物可购买自Solvay Chemicals，Inc，名称 为4101。

在特定实施方案中，将一种或多种活性剂分散在聚合物基质中。活性 剂包括但不限于可以用于带来预期效用的任何组分、化合物或小分子。例 如，预期效用可以包括诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或病症。

在特定实施方案中，活性剂是眼用药物。本领域普通技术人员熟知这 些活性剂，它们的实例列在下面的说明书中。活性剂可以在或可以不在溶 液或混悬液中。

眼用药可以是被应用于治疗或预防眼部疾病的活性剂。所述眼部疾病 可以是任何眼部疾病。在某些实施方案中，该眼部疾病可以是脉络膜新血 管形成(例如由于与年龄相关的黄斑变性的脉络膜新血管形成)，干燥(萎缩) 与年龄相关的黄斑变性或青光眼。在一些实施方案中，该眼用药物具有抗 感染或抗过敏特性。

在一个实施方案中，该眼用药物选自已知类别的降眼压药物，例如碳 酸酐酶抑制剂、β阻断剂、前列腺素类、缓激肽激动剂、ρ激酶抑制剂、 C-型利尿钠肽(CNP)受体激动剂和鸟苷酸环化酶活化剂。

可以配制该组合物以在预先确定的时间段控释活性剂。该时间段可以 是任何长度，如一个星期、四个星期、八个星期、六个月或更长。控释制 剂是本领域普通技术人员公知的，在本说明书的其他部分讨论。在特定实 施方案中，配制该组合物以在至少四星期向靶点控释活性剂。

该组合物可以以本领域普通技术人员已知的任何方式制备。例如，可 将该组合物制成可注射的糊或液体。

本发明考虑了本领域普通技术人员已知的施用该组合物的任意方法。 例如，在一些实施方案中，配制该组合物用于局部应用。或者，可以配制 该组合物用于施用于眼睛前段或后段的靶点。在特定实施方案中，配制该 组合物用于玻璃体内注射。

概括而言，本发明的目的还在于治疗施用对象疾病状态的方法，包括 施用治疗有效量的任意前述药物组合物至施用对象的选定的靶点，其中将 活性剂在预先确定的时间段控释至靶点。活性剂可以是任意前述的和本说 明书其他部分所述的那些活性剂。在一些实施方案中，在施用后活性剂被 可控制地释放入靶点至少四个星期。

该疾病状态可以是任何疾病状态。在特定实施方案中，该疾病状态是 眼部疾病，并且活性剂是眼用药。

该组合物可以以本领域普通技术人员已知的任意方法制备。在特定实 施方案中，例如将该组合物制成可注射的糊或液体。此外，本发明方法考 虑了本领域普通技术人员已知的任何施用方法。在某些特定实施方案中， 将该组合物经玻璃体内施用。

在特定实施方案中，本发明的聚酯聚合物可以选自：

其中

R₁、R₂和R₃独立的选自具有2-8个碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇 和四醇；

w、w₁独立地为4-12的整数；

w₂、w₃独立地为1-12的整数；

w₄、w₅、w₆、w₇、w₈、w₉和w₁₀独立地为0-12的整数；

n是4-9的整数；且

m是2-8的整数。

R₁、R₂和R₃的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性实例包括 丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷和季戊四醇。

概括而言，本发明还涉及向施用对象的选定靶点提供缓释的活性剂的 方法，包括向施用对象的选定靶点施用任何本发明的药物组合物，其中将 活性剂在预先确定的时间段释放至靶点。在一些实施方案中，例如，在施 用后活性剂持续释放入靶点至少四星期。在特定实施方案中，将该组合物 制成可注射的糊或液体。

尽管本发明聚合物基质具有亲脂性质，酯基为聚合物系统提供一些极 性，这使得某些药物的溶解度增加至对实践中药物递送装置而言所需要的 量。此外，这些聚合物与生物相容性有机液体例如丙二醇和聚乙二醇是可 混溶的。该特征可提供增加基质中药物的溶解度和降低聚合物的粘度的方 法。粘度的降低使得经细规格的针或套管(cannula)(通称“注射器”)递送 基质所需的力降低。

本发明考虑了本领域普通技术人员已知的任何施用方法。实例如上文 和说明书中其他部分所述。在特定实施方案中，将该组合物经玻璃体内施 用。

本发明还涉及药盒，其包含本发明的药物组合物以及用于将该药物组 合物施用于施用对象的装置。药盒将在说明书下文中更详细的讨论。施用 该药物组合物的装置可以是本领域普通技术人员已知的任何装置。例如， 该装置可以包括注射器。它也可以包括针或套管。

应理解的是在本说明书中阐述的任何实施方案都可用于本发明的任何 方法或组合物，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于完成本发明的方 法。

术语“生物溶蚀的”包括由于生物环境信号(例如，酸度，温度，靶点 的湿度，在靶点的酶、蛋白质或其他分子的存在)的作用或由于分散在基质 中的活性剂的物理或化学性质的作用的本发明的组合物和/或聚合物的降 解、分解或消化。

术语“基质”包括阻留药物的本发明聚合物的物理结构。

术语“施用对象”指人类或非人类，如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。 在特定实施方案中，施用对象是人。

术语“约”或“大约”被定义为与本领域普通技术人员的理解相近， 在一个非限制性实施方案中，该术语被定义为在10％以内、优选5％以内、 更优选1％以内、最优选0.5％以内。

当在权利要求书和/或说明书中使用时，术语“抑制”、“减少”或“预 防”或者任何这些术语的变型包括任意可测定的减少或完全抑制以获得预 期的结果。

当在说明书和/或权利要求书中使用时，术语“有效的”指足以获得需 要的、预期的或期望的结果。

当与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”连用时，词语“一个” 或者“一种”可以表示“一个/种”，但是它也有“一个/种或多个/种”、 “至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。

在权利要求书中术语“或者”的使用表示“和/或”，除非明确指明仅 指选择项或者选择项是相互排斥的，即使该公开内容支持仅指选择项以及 “和/或”的定义。

当在说明书和权利要求书中使用时，词语“包含”(以及包含的任意形 式)、“具有”(以及具有的任意形式)、“包括”(以及包括的任意形式)或 “含有”(以及含有的任意形式)是包括在内的或开放式的，并且不排除其 他的、未述及的成分或方法步骤。

根据下面的详细说明，本发明的其他目的、特征和优点将是明显的。 然而，应当理解，详细的说明书和实施例虽然指出了本发明的具体实施方 案，但其仅是以说明性的方式给出。此外，应理解的是，通过该详细说明， 在本发明的主旨和范围内的变化和改进对于本领域技术人员将是显而易见 的。

附图简要说明

下面的附图构成本说明书的一部分，并且将其包括在内来进一步说明 本发明的某些非限制性的方面。通过参考一幅或多幅这些附图，结合本说 明书中所示的具体实施方案的详细说明，可以更好地理解本发明。

图1：在大鼠OIR模型中经单个的玻璃体内注射的RTKi候选物的制 剂研究。

图2：CAPA-4101聚合物的溶蚀速率研究。

说明性实施方案的描述

除非另外指明，所有以百分比形式出现的成分的量都是重量/重量百分 比(重量％)。

由于活性剂不能有效地递送至靶点，目前的药物递送治疗选择常常是 无效的。例如，在室温下是液体且不需要溶剂的可注射聚合物系统是POE 聚合物，已知其具有相对快的降解速度，这会使得它们不适于作为长期控 释药物的递送介质。就水溶性聚合物而言，已证实在药物递送应用中使用 这些聚合物会在某些眼部治疗应用中导致炎性并发症。

本发明的水不溶性聚合物基质为与目前药物递送选择相关的问题提供 了解决途径。例如，本发明人发现了独特的可注射聚合物基质，其可以方 便的施用来向靶点长期缓释活性成分。这可以降低施用频率。聚合物网络 的缓慢降解将导致药物的缓慢释放。此外，因为降解的聚合物产生酸性副 产物，缓慢的降解将使由酸性副产物产生的任何炎症最小化(降低局部的酸 浓度)，这对于可生物溶蚀的聚合物材料是常见的。在某些实施例中，活性 剂向靶点的持续释放会延长至历经数周至数月。分散在聚合物基质中的药 物化合物可以被注射入特定靶点，对其他器官几乎没有副作用。这使得目 前影响当今社会的大量的疾病和病症能够被治疗或预防。

本发明的这些和其他方面将在以下部分中进一步详细描述。

A.水不溶性聚合物基质

本发明的水不溶性聚合物基质可以用来将活性剂以预先确定的时间段 控释至靶点。在某些方面，聚合物基质是生物溶蚀的并且具有小于60℃的 熔点。该基质也可以具有400-4000的平均分子量和/或在55℃具有100 -2000厘泊的粘度。

本发明的基质包含聚酯聚合物。可以使用的聚酯聚合物的非限制性的 实例包括聚(ε-己内酯)，聚(己二酸亚烷基二醇酯)，例如聚(己二酸乙二醇 酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它们的混合物和共 聚物。聚(己内酯)聚合物是优选的聚酯聚合物，可购买自Dow Chemical Company(位于密歇根州米德兰)和Solvay Chemicals，Inc.(位于德克萨斯 州休斯敦)，商品名分别为TONE^TM Polyol和CAPA^TM Polyol。

在其他非限制性方面，本发明的聚酯聚合物可以选自：

其中

R₁、R₂和R₃独立地选自具有2-8个碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇 和四醇；

w、w₁独立地为4-12的整数；

w₂、w₃独立地为1-12的整数；

w₄、w₅、w₆、w₇、w₈、w₉和w₁₀独立地为0-12的整数；

n是4-9的整数；且

m是2-8的整数。

R₁、R₂和R₃的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性实例包括 丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷和季戊四醇。

在非限制性方面，本发明的水不溶性聚合物基质可以通过将药物粉末 随着混合溶解或分散在聚合物中来制备。为了获得无菌药物产品，可以使 用下述方法：如果受试药物能溶解在聚合物中，则随着温和升温至50℃将 药物粉末分散在聚合物中。然后用0.22μm的薄膜滤器无菌过滤载有药物 的聚合物，并将其填充在预灭菌的注射器中。如果药物不能溶解在聚合物 中，则将聚合物加热至约50℃并无菌过滤。将该药物通过干热、γ灭菌、 ETO灭菌或其他能保持药物完整性的使药物化合物灭菌的常规方法灭菌。 然后将药物粉末和加热的聚合物无菌混合，并填充入预灭菌的注射器中。 对于这种类型的递送，糊状聚合物基质是优选的，因为药物可不从基质中 沉降，并且其确保了贮存期间的均匀一致性。糊可以是不透明的或透明的。

在某些方面，疏水性基质可以按这样的方式配制，即当施用(例如注射) 于施用对象时，基质不经历物理变化。这通常包括半固体糊状的组合物， 这样可以用不大于约22号的针进行注射。这种类型的制剂的优点是，活性 剂可以通过在室温将其与聚合物基质混合来加入，而不需要使用任何溶剂。

本发明组合物通常包含至少50％、优选至少70％、更优选至少80％ 的量的聚酯聚合物。在一些实施方案中，组合物包含至少85％的量的聚酯 聚合物。在其他实施方案中，本发明组合物包含至少95％的量的聚酯聚合 物。在其他实施方案中，组合物包含至少99％的量的聚酯聚合物。在优选 的实施方案中，聚酯聚合物是CAPA-4101。

B.活性剂

在某些非限制性方面，本发明的水不溶性聚合物基质可以包含活性剂。 活性剂包括但不限于可以用于带来预期效用的任意组分、化合物或小分子。 本发明的预期效用的非限制性实例包括诊断和治疗效用。例如，预期效用 可包括诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或病症。活性剂也可以影响施 用对象身体部分或器官的结构或功能。

在某些实施方案中，活性剂是疏水性药物。疏水性活性剂包括在含水 介质中微溶的活性剂(例如在其在含水组合物中施用的浓度时不能完全溶 解在所述介质中)。因此，根据用途和浓度，活性剂在一种情况下可以被认 为是水不溶的，但在另一种情况下可以被认为不是水不溶的。然而，本领 域普通技术人员将会认识到在本发明范围内活性剂并不必需是疏水性药 物。

1.眼用药物

优选的活性剂类别包括眼用药物。非限制性实例包括：抗青光眼剂、 抗血管生成剂、抗感染药、抗炎药、生长因子类、免疫抑制剂和抗过敏药。 抗青光眼剂包括β阻断剂，例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔和卡替 洛尔；缩瞳药，例如毛果芸香碱；碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺和多佐 胺；前列腺素类，例如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素；5-羟色胺 能药剂；毒蕈碱类；多巴胺能激动剂；和肾上腺素能激动剂，例如阿可乐 定和溴莫尼定。抗血管生成剂包括醋酸阿奈可他(RETAANE^TM，Alcon^TMLaboratories，Inc.，德克萨斯州，沃斯堡)和受体酪氨酸激酶抑制剂。抗感 染药包括喹诺酮类，例如环丙沙星、莫西沙星和加替沙星，以及氨基糖苷 类，例如妥布霉素和庆大霉素。抗炎药包括非甾体和甾体抗炎药，例如舒 洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢皮质醇。生长因子 类包括EGF。抗过敏药包括奥洛他定和依匹斯汀。眼用药物可以以可药用 盐形式存在，例如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。

在一个实施方案中，眼用药物选自已知类别的降眼压药，如碳酸酐酶 抑制剂、β阻断剂、前列腺素类、缓激肽激动剂、ρ激酶抑制剂、CNP受 体激动剂和鸟苷酸环化酶活化剂。

2.另外的活性剂

尽管眼用药物是本发明优选的活性剂，本发明人认为也可以使用其他 活性剂。以下包括这些其他的活性剂的非限制性实例，应当认可的是这些 活性剂中的一些与前述眼用药物可以是通用的或一致的。原因是一些眼用 药物可以用来治疗或预防其他疾病或病症。此外，以上部分中没有指明的 一些下述活性剂也可以用于治疗眼部疾病或病症。

认为活性剂如核酸类、蛋白质类和肽类、激素类和类固醇类、化学治 疗剂、NSAID、疫苗成份、镇痛剂、抗生素类、抗抑郁药等可用于本发明 中。可以使用的核酸类的非限制性实例包括DNA、cDNA、RNA、iRNA、 siRNA、反义核酸、肽核酸类、寡核苷酸类或被修饰以改善稳定性的核酸 类(例如硫代磷酸酯、氨基磷酸酯或甲基磷酸酯)。

可以用于本发明的蛋白质类和肽类包括但不限于人生长激素、牛生长 激素、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子类、骨形成蛋白、肿瘤坏 死因子类、促红细胞生成素、血小板生成素、组织纤溶酶原激活物以及衍 生物、胰岛素、单克隆抗体(例如抗人表皮生长因子受体2(赫赛汀)、抗 -CD20(利妥昔单抗)、抗-CD18、抗血管内皮生长因子、抗-IgE、抗-CD 11a) 和它们的衍生物、单链抗体片段、人脱氧核糖核酸酶I(α链道酶， Pulmozyme)、1型干扰素、粒细胞集落刺激因子、促黄体生成激素释放激 素抑制肽、醋酸亮丙瑞林、内皮抑素、血管抑素、猪因子VIII凝血因子、 复合α干扰素和胰脂酶(胰酶)。

可以使用的激素类和类固醇类的非限制性实例包括醋酸炔诺酮、炔雌 醇、黄体酮、雌激素、睾酮、泼尼松等。类固醇类的其他实例包括糖皮质 激素类、孕酮类、盐皮质激素类和皮质甾类。示例性的皮质甾类包括可的 松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松、曲安西龙、氟米龙、 地塞米松、甲羟松、倍他米松、氯替泼诺、氟轻松、氟米松或莫米松。类 固醇类的其他实例包括雄激素类，例如睾酮、甲睾酮或达那唑。类固醇类 通常以酯、缩醛或缩酮前药形式施用，它们中的许多是水不溶性的。在本 发明中，这些前药也被认为是类固醇类。

可以使用的化学治疗剂包括但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、长春碱、顺 铂、卡铂、他莫昔芬等。

NSAID的非限制性实例包括吡罗昔康、阿司匹林、双水杨酯 (Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁 美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、双氯芬酸 (Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托 度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)、奥沙普秦(Daypro)和塞来考昔(Celebrex)。

可以使用的疫苗组分包括但不限于乙型肝炎、脊髓灰质炎、麻疹、腮 腺炎、风疹、HIV、甲型肝炎(例如贺福立适(Havrix))、肺结核等。

镇痛剂的非限制性实例包括但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛 芬、萘普生钠等。

抗生素类包括但不限于阿莫西林、青霉素、磺胺类药物、红霉素、链 霉素、链霉素、四环素、克拉霉素、妥布霉素、环丙沙星、特康唑、阿奇 霉素等。

抗抑郁药包括但不限于左洛复(Zoloft)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀 (Paxil)、西酞普兰、文拉法辛、马来酸氟伏沙明、盐酸丙咪嗪、锂、奈法 唑酮等。

另外的活性成份的非限制性实例可以在Physician′s Desk Reference 2000，第54版，ISBN：1563633302、AHFS 99Drug Information和Amer. Soc.of Health System，ISBN：1879907917中查找，其在此引入作为参考。

C.疾病和病症的治疗和预防

“疾病”或“与健康相关的病症”可以是施用对象的身体部分、器官 或全身的任何病理状况。在某些情况下，病症可以是由包括例如感染、遗 传缺陷和/或环境应激在内的任何原因引起的。该原因可以是已知或未知 的。

应理解的是：本发明的药物组合物可以用于治疗或预防多种疾病或病 症。这些疾病和病症的非限制性的实例包括眼部疾病或病症、与肺有关的 疾病或病症(例如普通感冒、流感、囊性纤维化、肺气肿、哮喘、结核病、 严重急性呼吸综合征、肺炎、肺癌等)、循环系统疾病或病症、肌肉疾病或 病症、骨疾病或病症、感染、癌症、心脏病等。

在某些优选的实施方案中，待治疗的疾病或病症是眼部疾病或病症。 非限制性的实例包括干眼、睑板腺炎、青光眼、结膜炎、虹膜炎、眼新血 管形成、黄斑水肿、眼新血管形成、糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄 斑变性或者与眼部炎症有关的任何病症。

施用对象可以是在施用相关预防剂时已知或者推测未患特定疾病或与 健康相关的病症的施用对象。例如施用对象可以是未患有已知疾病或与健 康相关的病症的施用对象(即健康施用对象)。在一些实施方案中，施用对 象是具有发展特定疾病或健康相关的病症的风险的施用对象。例如，施用 对象可能具有变应性结膜炎病史，在过去接受过治疗，其具有变应性结膜 炎复发的风险。

在本发明的其他实施方案中，方法包括确认需要治疗的患者。例如， 可以基于患者的病史或基于临床检查结果确认患者。

为了增加用本发明组合物治疗的效用，可能需要将这些组合物与其他 能有效治疗特定疾病或病症的治疗组合。例如，本发明组合物可以在其他 活性剂治疗之前或之后施用，其间隔范围为数分钟至数星期。认为可以在 相互间约12-24小时内施用两者，更优选在相互间约6-12小时内施用两者。 在一些情况下，可能需要显著延长治疗时间段，在各自施用之间的时间为 数天(2、3、4、5、6或7)、数星期(1、2、3、4、5、6、7或8)或甚至数月 (1、2、3、4、5、6或更久)。

可以使用各种组合，其中“A”代表本发明组合物，“B”代表第二种 活性剂或治疗：

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A。

D.药物组合物和施用途径

本发明的一个实施方案包括通过向施用对象施用包含本发明的水不溶 性聚合物基质和/或活性剂的药物组合物治疗、预防或诊断特定疾病或病症 的方法。所述施用可以是局部的或全身的。药物组合物的有效量通常被定 义为足以改善、减少、最小化或限制疾病或病症程度的量。可以应用更严 格的定义，包括消除、根除或治愈疾病或病症。

1.药物组合物

本发明的药物组合物可以包含水不溶性聚合物基质。在某些方面，将 活性剂分散于整个基质。术语“可药用的”可以包括但不限于当被施用于 施用对象例如人时不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组 合物。药物组合物的制备是本领域技术人员公知的。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990。此 外，对动物(例如人)施用时，优选该制剂符合FDA局的生物标准所要求的 无菌、热原性、一般安全性和纯度标准。

“治疗有效量”是在接受者中有效地产生有益结果的量。该量最初可 以通过浏览公开文献，进行体外试验或在健康试验动物中进行代谢研究来 确定。在应用于临床前，在动物模型上进行验证性研究会是有益的，优选 患有待治疗的特定疾病的广泛接受的动物模型。在某些实施方案中，优选 使用的动物模型是啮齿类动物模型，其是优选的是因为使用它们是经济的， 尤其是因为所获得的结果作为临床值的预测是广为接受的。

“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活 性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、 盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶类、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润 滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料和它们的组合，这是本领域普通技术 人员已知的(Remington’s，1990)。

施用于施用对象的本发明组合物的实际剂量可以通过身体和生理因素 来确定，例如体重、病症的严重程度、待治疗的疾病的类型、之前或同时 进行的治疗干预、患者的自发病和施用途径。无论如何，负责施用的从业 者将确定组合物中活性成分的浓度和用于单个施用对象的合适的剂量。

在某些非限制性实施方案中，药物组合物可以包含例如以重量计至少 约0.001％的活性成分。在其他实施方案中，活性成分可以占组合物重量的 约0.002％至约50％，以及任何其中可导出的范围。在其他实施方案中， 活性成分可以占组合物的约0.5％至约5％。在其他实施方案中，活性成分 的浓度为约5％至约30％。在其他实施方案中，在装置中的活性剂的浓度 是以重量计约10％至约20％。

该组合物可以被制成游离碱、中性或盐形式的组合物。可药用盐包括 酸加成盐，例如与蛋白质组合物的游离氨基形成的那些盐，或者所述盐是 与无机酸形成的，例如盐酸或磷酸，或有机酸，如醋酸、草酸、酒石酸或 扁桃酸。与游离羧基基团形成的盐也可以来自无机碱，例如氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；或者有机碱，如异丙胺、三甲 胺、组胺或普鲁卡因。

该组合物可以另外包含高至50％的可与水混溶的有机液体，所述有机 液体可与上述聚酯聚合物混溶。在一些实施方案中，可与水混溶的有机液 体的量是20％或更低。可混溶的有机液体的实例是丙二醇和低分子量聚乙 二醇，例如PEG-400和PEG-600。这些液体也是水可溶的，并因此将在体 内改变药物释放性质和聚酯聚合物基质的溶蚀速率。此外，这些有机液体 降低了载有药物的基质的粘度。

在组合物是液体形式的实施方案中，载体可以是溶剂或分散介质，包 括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、脂 类(例如甘油三酯类、植物油类、脂质体类)和它们的组合。在多种情况下， 优选包括等渗剂，例如糖类、氯化钠或它们的组合。无菌注射剂是通过将 需要量的活性化合物以及各种上述列举的其他成分加入到适合的溶剂中 (当需要时，随后进行过滤除菌)来制备的。通常，分散体是通过将各种无 菌活性成分加入到包含基本分散介质和/或其他成分的无菌介质中来制备 的。对于制备无菌注射剂、混悬剂或乳剂的无菌粉末，优选的制备方法是 真空干燥或冷冻干燥技术，其从预先无菌过滤的液体介质得到活性成分加 上任意另外需要的成分的粉末。如果需要的话，液体介质应当是适当缓冲 的，并且在注射前，液体稀释剂应先用足够的盐或葡萄糖进行等渗处理。 也考虑了用于直接注射的高浓度组合物的制备，预期使用DMSO作为溶剂 以导致极快速的渗透，将高浓度活性剂递送至小的区域。

在其他实施方案中，可以使用本发明的滴眼液、鼻用溶液剂或喷雾剂、 气雾剂或吸入剂。这些组合物通常被设计为与靶组织的类型是相容的。在 非限制性实施例中，鼻用溶液剂通常是水溶液，旨在以滴剂或喷雾剂的形 式施用鼻腔。制备鼻用溶液剂以使它们在许多方面与鼻分泌液相似，以便 维持正常的纤毛作用。因此，在优选的实施方案中，鼻用水溶液剂通常是 等渗的或者略微缓冲的以维持约5.5至约6.5的pH值。此外，如果需要， 制剂中可以包含(与在眼用制剂中使用的那些相似的)抗微生物防腐剂、药 物或适当的药物稳定剂。例如，各种商品鼻用制剂是已知的，并且包括例 如抗生素类或抗组胺类的药物。

在某些实施方案中，制备组合物用于通过如口服摄入的途径施用。在 这些实施方案中，固体组合物例如可以包括溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、 丸剂、胶囊剂(例如硬或软壳明胶胶囊)、缓释制剂、口腔复合离子(buccal composite ions)、锭剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂或它们的组合。 口服组合物可以被直接加入日常饮食的食物中。用于口服施用的优选载体 包含惰性稀释剂、可食用的载体或它们的组合。在本发明的其他方面，口 服组合物可以被制备成糖浆剂或酏剂。糖浆剂或酏剂可以包含例如至少一 种活性剂、甜味剂、防腐剂、矫味剂、染料、防腐剂或它们的组合。

组合物在生产和储存条件下应当是稳定的，并且应当被保存以避免微 生物例如细菌和真菌的污染作用。本领域普通技术人员能理解，浓度可以 随给定组合物中成分的添加、替换和/或减少而变化。

2.控释或缓释药物组合物

可以配制本发明的药物组合物来向靶点控释或缓释活性成分。术语“控 释”、“缓释”以及相似的术语和短语描述了活性剂递送的方式，其是当 活性剂以可确定的和可控制的速率经一段时间从递送介质中释放时出现 的，而非在应用或注射后立即扩散。控释或缓释可以延续数小时、数天、 数月或数年，且可以作为多种因素的函数而变化。例如，释放速率可以取 决于组合物中所选择的赋形剂的类型和/或赋形剂的浓度。释放速率的另一 个决定因素是本发明水不溶性聚合物基质的单体单元之间和内部的键的水 解速率。水解速率可以通过聚合物的浓度和/或给定聚合物内可水解的键的 数目来控制。决定活性剂从本发明药物组合物中释放速率的其他因素包括 酸度、温度、或靶点的湿度、在靶点的酶、蛋白质或其他分子的存在，或 分散在基质中的活性剂的物理或化学性质。

3.施用途径

本发明组合物可以通过静脉内、皮内、动脉内、腹腔内、损害内、头 颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、 子宫内、直肠内、鞘内、局部、肿瘤内、肌肉内、腹腔内、皮下、结膜下、 囊泡内(intravesicularlly)、粘膜、心包内、脐内、眼内、口服、局部地、 局限地、吸入(例如气雾剂吸入)、注射、输注、持续输注、直接局部灌洗 (perfusion bathing)靶细胞、经导管、经灌洗、以霜剂(cremes)、以脂类组 合物(例如脂质体)，或通过本领域普通技术人员已知的其他方法或前述的 任意组合来施用。(Remington’s，1990)。

在某些优选的实施方案中，组合物被局部或局限地施用于施用对象的 眼睛。认为可以使用所有的用于眼睛的局部途径，包括局部地、结膜下、 眼周、眼球后、眼筋膜囊内(subtenon)、前房内(intracameral)、玻璃体内、 眼内、视网膜下、眼球后近巩膜(posterior juxtascleral)和脉络膜上施用。 在特定实施方案中，该制剂适合应用于哺乳动物的眼睛。

在特别优选的实施方案中，组合物是非水的液体组合物，包含聚(己内 酯)聚合物和溶解在聚(己内酯)聚合物中的眼用药物。该组合物的优点是， 它能够以液体形式被制备、灭菌(通过无菌过滤)、贮存、运输和施用。例 如，该液体组合物可以被包装在预先装载的注射器中，并被(例如，通过22 号的针或更小的针，特别是27或30号的针)注射入眼睛的玻璃体或其他部 分。

E.成分来源

描述于权利要求书和说明书的本发明组合物的成分和组分可以通过本 领域普通技术人员已知的任意方式获得。在非限制性实施方案中，例如， 通过获得这些化合物、活性剂和活性成分的来源，可以分离这些成分。在 多种情况下，所述成分是可购买的。

F.变体和衍生物

认为在本说明书上下文中所公开的成分的变体或衍生物可用于本发明 的方法和组合物。通过本领域技术人员已知的任意方法可以制备衍生物并 且为了其合乎需要的性质可以测定它们的性质。

在某些方面，“衍生物”指仍旧保留化学修饰前化合物的需要的性质 的经化学修饰的化合物。这些衍生物可以在母体分子上添加、除去或取代 一个或多个化学部分。可以对本文中公开的化合物和结构做出的变化的类 型的非限制性实例包括添加或除去低级烷烃，例如甲基、乙基、丙基或取 代的低级烷烃，例如羟甲基或氨基甲基；羧基和羰基；羟基；硝基、氨基、 酰胺基和偶氮基团；硫酸、磺酸、砜基(sulfono)、巯基、磺酰、亚砜基 (sulfoxido)、磷酸、膦酰、磷酰基团和卤素取代基。其他变体可以包括原子 骨架的一个或多个原子的添加或删除，例如用丙基取代乙基；用较大的或 较小的芳基取代苯基。或者，在环或双环结构中，杂原子例如N、S或O 可以被取代入结构替代碳原子。

G.等价物

在本说明书中讨论的成分的已知和未知等价物可以用于本发明组合物 和方法。在某些情况下，例如等价物可以被用作替代物。等价物也可以用 于加入本发明的方法和组合物。本领域普通技术人员无需过度实验就能够 识别或鉴别所述成分的可接受的已知和未知等价物。

H.可以用于本发明组合物的另外的组分

本发明组合物可以包含其他活性剂、化合物和赋形剂如乳化剂。非限 制性的实例包括表面活性剂、防腐剂、稳定剂、结构剂、增稠剂和脂类。

1.表面活性剂

本发明组合物可以包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以降低 相与相之间的表面张力，改善制剂的制备和稳定性。表面活性剂可以是非 离子、阳离子、阴离子和两性离子型乳化剂(见McCutcheon’s(1986)；美 国专利5,011,681；4,421,769；3,755,560)。非限制性的实例包括甘油酯、丙 二醇酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚丙二醇的脂肪酸酯、山梨醇酯、山梨糖 醇酐类的酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基化的醚、乙氧基化的 醇、磷酸烷基酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸盐(acyl lactylates)、肥皂类、TEA硬脂酸盐、油醇聚醚-3磷酸酯DEA盐、聚乙二 醇20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂醇 聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲 基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、磷酸鲸蜡酯、十六烷基磷酸钾、 十六烷基磷酸酯二乙醇胺盐、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、 硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、泰洛沙泊和它们的混合物。

2.防腐剂

可以用于本发明的防腐剂的非限制性实例包括季铵防腐剂如聚季铵盐 -1和卤化苄烷铵(例如苯扎氯铵(“BAC”)和苯扎溴铵)、对羟苯甲酸酯类(例 如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或 它们的组合。

3.稳定剂

可以用于本发明的稳定剂的非限制性实例包括螯合剂和抗氧化剂。螯 合剂的实例包括但不限于任何有能力结合二价金属阳离子如Ca++、Mn++ 或Mg++的天然或合成的化学物质。在优选的方面，螯合剂选自EDTA、 EDTA二钠、EGTA、柠檬酸和二羧酸类。

抗氧化剂的实例包括但不限于乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、多肽抗坏血 酸、二棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯(ascorbyl methylsilanol pectinate)、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、BHA、 BHT、叔丁基氢醌、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、二戊基氢醌、二叔丁基 氢醌、硫代二丙酸二鲸蜡酯、二油基生育酚甲基硅烷醇、硫酸抗坏血酸酯 二钠、硫代二丙酸双十八酯、硫代二丙酸双十三酯、没食子酸月桂酯、异 抗坏血酸、抗坏血酸的酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、没食子酸酯、氢醌、巯 基乙酸异辛酯、曲酸、抗坏血酸镁、磷酸抗坏血酸酯镁盐、甲基硅烷醇抗 坏血酸(methylsilanol ascorbate)、天然植物抗氧化剂如绿茶或葡萄籽提取 物、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基巯基乙酸、磷酸抗坏血酸酯 生育酚酯钾盐(potassium ascorbyl tocopheryl phosphate)、亚硫酸钾、没食 子酸丙酯、醌类、迷迭香酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、 焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、超氧化物歧化酶、巯基乙酸钠、山梨醇缩糠醛 (sorbityl furfural)、硫二甘醇、亚硫基二乙酰胺、亚硫基二乙酸、巯基乙 酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚 -12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索仑、醋酸生育酚、 亚油酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚和亚磷酸三(壬基苯基)酯。

4.结构剂

在其他非限制性方面，本发明组合物可以包含结构剂。在某些方面， 结构剂的作用是为组合物提供流变性，有助于组合物的稳定性。在其他方 面，结构剂也可以作为乳化剂或表面活性剂起作用。结构剂的非限制性实 例包括硬脂酸、棕榈酸、硬脂醇、十六烷醇、二十二醇、硬脂酸、棕榈酸、 平均具有约1至约21个氧化亚乙基单元的硬脂醇的聚乙二醇醚、平均具有 约1至约5个氧化亚乙基单元的十六烷醇的聚乙二醇醚，以及它们的混合 物。

5.增稠剂(包括增稠剂和胶凝剂)

在某些实施方案中，本发明组合物可以包含一种或多种增稠剂。非限 制性实例包括羧酸聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、 多糖和树胶。

羧酸聚合物的实例包括含有一种或多种来源于丙烯酸、取代的丙烯酸、 这些丙烯酸以及取代的丙烯酸的盐和酯的单体的交联化合物，其中交联剂 包含两个或多个碳碳双键并且来源于多元醇(见美国专利5,087,445； 4,509,949；2,798,053；CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary， 第4版，1991第12和80页)。可购买的羧酸聚合物的实例包括卡波姆， 它是与蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物(例如B.F. Goodrich.的Carbopol^TM 900系列)。

交联聚丙烯酸酯聚合物的实例包括阳离子和非离子聚合物。实例描述 在美国专利5,100,660；4,849,484；4,835,206；4,628,078；4,599,379中。

聚丙烯酰胺聚合物(包括含有取代的支链或非支链聚合物的非离子聚 丙烯酰胺聚合物)的实例包括聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7、丙烯 酰胺和取代的丙烯酰胺与丙烯酸和取代的丙烯酸的多嵌段共聚物。

多糖的实例包括纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、醋酸丙酸羧酸纤维素、 羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 甲基羟乙基纤维素、微晶纤维素、纤维素硫酸钠和它们的混合物。另一个 实例是烷基取代的纤维素，其中纤维素聚合物的羟基是经羟基烷基化(优选 羟基乙基化或羟基丙基化)以形成羟基烷基化的纤维素，其进一步通过醚键 被C₁₀-C₃₀直链或支链烷基修饰。通常这些聚合物是C₁₀-C₃₀直链或支链醇 与羟基烷基纤维素的醚。其他有用的多糖包括硬葡聚糖，其包含每三个单 元具有一个(1-6)连接的葡萄糖的(1-3)连接的葡萄糖单元的直链。

可以用于本发明的树胶的实例包括阿拉伯胶、琼脂、藻胶、藻酸、藻 酸铵、支链淀粉、藻酸钙、角叉菜胶钙、肉碱、角叉菜胶、糊精、明胶、 结冷胶、瓜尔胶、瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、硅酸镁锂、透明质酸、水 合二氧化硅、羟丙基脱乙酰壳多糖、羟丙基瓜尔胶、刺梧桐树胶、海草灰 (kelp)、刺槐豆胶、纳豆胶、藻酸钾、角叉菜胶钾、藻酸丙二醇酯、菌核胶、 羧甲基葡聚糖钠、角叉菜胶钠、黄蓍胶、黄原胶和它们的混合物。

6.脂类

可用于本发明组合物的脂类的非限制性实例包括中性脂类，其在生理 pH值以不带电荷的或中性两性离子形式存在。实例包括磷脂，例如磷脂酰 胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕 榈酰油酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷 脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆 碱。

脂类可以是阳离子脂类，或者在生理pH值载有净正电荷的脂类。这 些阳离子脂类包括但不限于N，N-二油基-N，N-二甲基氯化铵(“DODAC”)； N-(2，3-二油基氧基)丙基-N，N-N-三乙基氯化铵(“DOTMA”)；N，N-二硬脂 基-N，N-二甲基溴化铵(“DDAB”)；N-(2，3-二油酰基氧基)丙基)-N，N，N-三 甲基氯化铵(“DOTAP”)；3.β.-(N-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基) 胆固醇(“DC-Chol”)，N-(1-(2，3-二油基氧基)丙基)-N-2-(精胺甲酰胺基)乙 基)-N，N-二甲基-三氟醋酸铵(“DOSPA”)，双十八烷基酰胺基甘氨酰羧基 精胺(“DOGS”)，1，2-二油酰-sn-3-磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)；N-(1，2-双 十四烷基氧基丙-3-基)-N，N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(“DMRIE”)；硬脂胺； 二甲基双十八烷基溴化铵；3B-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)-双羟甲脲 (carbamol)，硬脂胺，DC-胆固醇，二甲基双十八烷基溴化铵或3B-(N′，N′- 二甲氨基乙烷)-双羟甲脲。

I.药盒

在本发明另外的实施方案中，提供了药盒。在非限制性方面，该药盒 可以包括本发明药物组合物和其他在权利要求书和说明书中描述的成分。 药盒的容器可以包括瓶、分样器、包装、隔室、注射器、针(例如7、8、9、 10、15、20、25、30、31、32、33号等)或其他类型的容器。该容器的表面 上可以包含标记。该标记例如可以是字、短语、缩写、图画或符号。

容器可以分配预先确定量的组分(例如本发明的组合物)。组合物可以 以喷雾剂、气雾剂、以液体形式或半固体形式被分配。容器可以具有喷嘴、 泵或挤压机构。在某些方面，药盒可以包含用于施用本发明组合物的注射 器。

当药盒中有超过一种组分时(它们可以被包装在一起)，药盒通常也包 含两个、三个或其他另外的容器，所述的另外的组分可以被单独放置到其 中。本发明的药盒还可以包含用于销售的严密密封的装有组分的容器。这 种容器可以包括注射剂或吹塑的塑料容器，其中保留需要的瓶、分样器或 包装。

药盒还可以包含用于应用药盒组分和不包含在药盒中的任何其他组合 物、化合物、活性剂、活性成分或目标的使用说明。使用说明可以包括能 够实现的变化方案。使用说明例如可以包含如何应用、使用和维护产品或 组合物的说明。

实施例

包括了下面的实施例来证明本发明的某些非限制性方面。本领域技术 人员应当理解，实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本发明实践中 运行良好的技术。然而，本领域技术人员根据本发明的公开内容应当理解， 在不偏离本发明主旨和范围的情况下可以对所公开的具体实施方案进行多 种改变，并仍能获得相似或类似的结果。

实施例1

制备水不溶性聚合物基质的非限制性实施方案

本发明的水不溶性聚合物基质可以通过随着混合将药物粉末溶解或分 散到聚合物中来制备。为了获得无菌药物产品，可以使用下述方法：如果 受试药物能溶解在聚合物中，则随着缓慢加热至50℃将药物粉末分散在聚 合物系统中。然后用0.22μm薄膜滤器无菌过滤载有药物的聚合物并填充 入预灭菌的注射器。如果药物不能溶解于聚合物，将聚合物加热至约50℃ 并无菌过滤。将该药物通过干热、γ灭菌、ETO灭菌或其他能保持药物完 整性的使药物化合物灭菌的常规方法灭菌。然后将药物粉末和加热的聚合 物无菌混合，并填充入预灭菌的注射器中。对于这种类型的递送，糊状聚 合物基质是优选的，因为药物将不从基质中沉降，并且其确保贮存期间的 均匀一致性。

实施例2

非限制性水不溶性聚合物基质的性质

下述表1包括可以用于本发明的水不溶性聚合物基质的非限制性实 例。这些聚合物是基于聚己内酯。这些聚合物的物理性质和它们的商业来 源列在表1中：

在80℃的真空干燥箱5小时后经重量分析评定挥发性杂质。

通过检测在pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中储存后的重量损失来确 定表1中聚合物的溶蚀速率。在37℃将聚合物与PBS接触后，确定重量损 失。除去盐水、干燥小瓶并确定重量损失。在两个星期和四个星期后的溶 蚀速率显示在表2中。下面还记录了盐水溶液的pH值(初始在pH 7.4)。

实施例2

组合物的非限制性实施例

本发明中制备了受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)候选物在分子量为 1000的聚己内酯的四个官能团末端的多元醇(CAPA 4101)中的组合物。发 现该药物能溶解在在室温为液体的CAPA 4101中超过1％w/w，如表3和 4中所示。

表3

  A   B  RTKi   1％   1％  丙二醇   ---   5％  CAPA 4101   99％   94％

上述组合物是通过分散液体、将药物固体加入到液体中并随混合使得 药物溶解在聚合物中来制备的。然后利用0.22μm滤器无菌过滤药物组合 物并填充在预灭菌的注射器中。两种组合物都是澄清的。

测定药物在上述组合物中的热稳定性，并列在下表4中。结果显示在 50℃有合理的稳定性，支持了在室温超过1年的贮存期稳定性。

表4

    制剂标识   标记量   的初始   百分率  50℃/9天标  记量的百分  率  (占初始的百  分率)   50℃/38天标   记量的百分   率   (占初始的百   分率)  50℃/109天  标记量的百  分率  (占初始的百  分率)  1％RTKi在CAPA  中，含5％PG  (组合物B)   98.0   97.0   (99.0)   91.7   (93.6)   80.3   (81.9)  1％RTKi在CAPA  中(组合物A)   99.4   98.6   (99.2)   93.6   (94.2)   84.7   (85.2)

实施例3

组合物的功效

筛选在具有氧诱导的视网膜病(OIR)的大鼠模型上抗后段血管生成的 表3(上述实施例2)的组合物B。

在妊娠第14天收到妊娠Sprague-Dawley大鼠，随后在妊娠第22±1 天分娩。在分娩后立即将幼崽混合，再随机分到单独的各组中(n＝17幼崽/ 组)，放入动物箱内的氧递送隔室中，并从分娩后第0-14天进行双50氧暴 露试验(Double 50 oxygen-exposure profile)。然后从第14/0天到第14/6天 (分娩后第14-20天)将各组置于室内空气下。另外，在第14/0天，将各幼 崽随机分配至治疗组和对照组。

在第14/6天(分娩后第20天)，使所有动物安乐死。在安乐死后，立即 收集所有大鼠幼崽的视网膜，固定在10％的中性缓冲的福尔马林中24小 时，用ADP酶染色，整体固定在载玻片上。当处理视网膜时，通过解剖镜 观察确保血管染色成功。使用Nikon Eclipse显微镜和Photometrics CoolSNAP FX数码相机从适当制备的每个视网膜平面标本获取图像。采用 应用软件的计算机化的图像分析来从每个可读样本获得NV 时间(clockhour)评分。每个视网膜的总共12个中的每个时间被用于评价视 网膜前NV的存在或不存在。将使用来自每个治疗组的NV时间的中间评 分的统计比较用于非参数分析。因为幼崽被随机分配，在所有组的对照幼 崽的NV评分之间没有观察到差异，对所有的治疗组将NV评分合并。认 为P≤0.05具有显著的统计学意义。

图1显示了结果。受试RTKi组合物(组合物B)显示良好功效，而没有 视网膜副作用。

实施例4

在兔中的眼用安全性

通过在右眼中玻璃体内注射100ml待测样品或BSS(Alcon Labratories，Inc.)灌洗溶液(作为对照)来评价上一个实施例的聚合物基质 的2周眼可接受性。在试验中使用3只白色新西兰F1色素兔。所有注射 是通过27或30号的注射器针进行。在观察期间，对整体健康观测、体重、 裂隙灯活组织显微镜检查、间接观测、角膜厚度(厚度测量法)和眼内压进 行评价。在14天观察期后使动物安乐死。用显微镜检查眼睛和眼附件。没 有观察到显著的与整体健康观测、体重或包括裂隙灯活组织显微镜检查、 间接评价、角膜厚度或眼内压在内的眼部观察相关的发现。在验尸时没有 观察到肉眼可见的损害。在任何接受处理的兔的眼附件中没有观察到与测 试样品相关的变化。

实施例5

溶蚀研究

通过制备每个在20ml盐水溶液中含0.5g聚合物的重复样品经重量分 析地评价CAPA-4101的溶蚀速率。在给定的时间点(对于每个时间点，n ＝2)干燥聚合物并称重，将重量损失记录在图2中。如图2所示，结果表 明聚合物经数月缓慢溶蚀。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

根据本发明的公开内容，无需过度试验就能够制备和实施本说明书中 公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经通过优选实施方案描述 了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以 在不脱离本发明概念、主旨和范围的情况下，对本文描述的组合物和/或方 法以及方法的步骤或步骤的顺序进行改变。更具体而言，显然可以用某些 化学和生理学上均相关的某些活性剂替代本文描述的活性剂，而能够获得 相同或相似的结果。认为所有这些对于本领域技术人员显而易见的相似的 替代和变化都在由后附权利要求书所定义的本发明的主旨、范围和概念内。

参考文献

下述参考文献为本说明书提供了示例性操作或其他细节补充，被特别 引入作为参考。

美国专利2,798,053

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