一种局部用复方红霉素醋酸锌凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种局部用凝胶剂及其制备方法，以红霉素和醋酸锌作为活性成分，含有活性成分红霉素和醋酸锌、水性凝胶基质、稳定剂与乙醇。临床用于寻常痤疮的治疗。本凝胶剂制备工艺简单、稳定性高、皮肤舒适性与皮肤渗透性和临床效果好，为临床治疗痤疮提供了一个新的选择。

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及一种局部用复方红霉素醋酸锌凝胶剂，该凝胶临床用于治疗痤疮的治疗。

背景技术：

痤疮是一种慢性毛囊皮脂腺炎症性皮肤病，发病原因与皮脂腺的分泌旺盛、皮肤表面游离脂肪酸增多以及痊疮丙酸杆菌感染有关。痤疮是多因素综合作用的毛囊皮脂腺疾病，包括皮脂分泌过多、毛囊口角化过度、痤疮丙酸杆菌增殖、过度的免疫反应。另外，还与遗传及心理因素有关。治疗时，方案的选择应尽可能针对致病环节。其临床表现主要是在面部出现粉刺、丘疹、脓疱、结节与囊肿，个别患者可形成凹陷或增生性瘢痕，严重影响生活质量。痤疮的治疗包括药物(抗生素、维A酸、过氧苯甲酰、水杨酸偶氮磺胺吡啶、激素)治疗，光疗法，90Sr9-0Y敷贴等。

红霉素通过抗菌及通过抑制丙酸杆菌脂酶的产生和抑制中性粒细胞趋化产生抗炎作用，产生较好的抗座疮效果。近年来随着外用红霉素治疗座疮的应用，其疗效逐渐下降，易产生耐药菌株。醋酸锌对痤疮丙酸杆菌有抑制作用，包括耐红霉素菌株，醋酸锌与红霉素联合应用可以产生协同作用，有研究证实红霉素醋酸锌联合应用能够减少的痤疮炎性皮疹的发生，而单用红霉素的有效率仅为46％。经临床试验证实，红霉素醋酸锌凝胶治疗后痤疮患者的黑头粉刺、白头粉刺、炎性丘疹和脓疙数均有显著下降，其中以脓疙的消失率最高。各组间各种皮损数的下降差异无显著意义，且各组间的基本痊愈率、有效率相近，表明红霉素醋酸锌凝胶对治疗座疮的疗效显著。各组病人用药后实验室检查均未发现有临床意义的异常，皮肤局部不良反应发生率低，未发现有任何严重全身不良反应，表明红霉素醋酸锌凝胶配伍是治疗痤疮的一个新的选择。

Yamanouchi公司在欧洲等国上市的红霉素和醋酸锌复方制剂为溶液剂，用于治疗痤疮，其活性成分为为4％红霉素和1.2％醋酸锌，非活性成分主要为加入了二异丙癸二酸酯的变性乙醇。活性成分红霉素和醋酸锌以混合粉末形式存在，临用时以专用溶剂溶解。该溶液剂存在如下缺点：专用溶剂主要为变性乙醇，长期用于面部有干燥、紧绷感等不适；溶液剂不易涂擦，患者使用不方便，而且溶液剂使用和包装运输均有不便；另外患者需严格按照说明书方法进行配制和使用，对于缺乏专业知识的患者，有可能导致配制错误，同时配制好的溶液剂稳定性低，需在五周之内用完，储存期较短。因此该溶液剂存在临床应用不方便等缺点。

凝胶剂是近年来为满足临床需要而发展起来的一种新型制剂，它是利用一些新型的高分子药用辅料(如卡波姆等)将药物制成凝胶，从而达到提高药物局部浓度、延长药物的释放或扩散过程的目的，具有比其他剂型生物利用度高、稳定性好、不良反应少的特点。将药物溶解或均匀分散于凝胶中即为凝胶剂，它能够较长时间的与作用部位紧密粘附，有较好的生物相容性，制法简单，使用舒适。《中国药典》2005版在二部凡例中界定了凝胶剂：“凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。”在现代药学中以凝胶为基质的缓释、控释剂型，如胃滞留控释系统、凝胶骨架片、外用凝胶剂等得到了全面的研究，适用于凝胶给药系统的药物有亲水性药物、疏水性药物、酸性药物、阳离子药物、大分子药物、细胞组织等，可以从口腔、鼻腔、眼粘膜、消化道粘膜、阴道、直肠、皮肤等多种途径给药，中药凝胶剂一般多为经皮或粘膜给药，目前常用于抗炎镇痛、抗病毒、止痛等方面。

虽然杜东红等人在《红霉素醋酸锌凝胶和软膏治疗寻常型痤疮》(参考文献：中国新药与临床杂志，2006.4，25(4)：286-288)公开了红霉素醋酸锌凝胶和软膏在治疗寻常型痤疮上的应用，但该文献并未公开本发明所公开的凝胶剂的组成。

因此，针对复方红霉素醋酸锌处方，为了解决现有制剂如溶液剂存在的问题，本发明人发现本发明的凝胶剂可以出乎意料地解决上述问题，同时疗效可靠、患者使用舒适、无刺激性、顺从性高、提高产品质量。

发明内容：

本发明要解决的问题是现有复方红霉素醋酸锌溶液剂在临床使用中的不便，提供了一种制备方法简单，使用方便、患者用药顺应性好的凝胶剂，该凝胶剂稳定性高、皮肤舒适性及皮肤渗透性和临床效果好。

凝胶剂通过皮肤(或粘膜)给药能够避免口服给药可能发生的肝脏首过效应和对胃肠道的刺激性，降低全身的血药浓度，减少中枢抑制作用；提高皮肤、粘膜等局部的血药浓度，因此将红霉素、醋酸锌制备成外用凝胶剂，为临床治疗痤疮提供了一个新的选择。

本发明提供的局部用复方红霉素醋酸锌凝胶剂，含有：活性成分红霉素和醋酸锌；水性凝胶基质；稳定剂；乙醇。还可含有药学上可接受的药物辅料。

活性成分红霉素与醋酸锌含量分别在1.0％～6.0％(重量比)与0.5％～2.5％(重量比)之间；

水性凝胶基质选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆中的一种或多种，含量为0.5％～5.0％；

稳定剂为胺类化合物选自二异丙醇胺、二乙胺、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种，含量为0.1％～10.0％，优选为5％～8％。

乙醇含量为适量；

凝胶剂的pH值为7.0～10.0。

药学上可接受的药物辅料选自保湿剂，优选为甘油，含量为8％～12％。

所述的乙醇含量为适量，是指乙醇加入后各组分以重量比计总和为100％。

更具体的讲，本发明提供的优选技术方案为：

一种局部用复方红霉素醋酸锌凝胶剂，其含有：活性成分红霉素和醋酸锌；纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆中的一种或多种；胺类化合物；甘油；乙醇。其中，活性成分红霉素与醋酸锌含量分别在1.0％～6.0％与1.0％～2.0％之间；纤维素衍生物选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素的一种或多种，含量为1.0％～2.0％；胺类化合物选自二异丙醇胺、二乙胺、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种，重量百分比为4％～10.0％；甘油的含量为8％～12％；凝胶剂的pH值为7.0～10.0。

以上所述的含量是以重量比来计算的。

含红霉素和锌盐的局部用制剂，在贮存过程中，因为锌对红霉素有催化分解而不稳定。因此需加入稳定剂，且稳定剂最优选的是一种胺类化合物，其氮原子上连接的12碳以上的长链不超过2个，最好不超过1个。这种胺类化合物可以增加红霉素和锌混合物的稳定性。本发明人经试验发现加入胺类稳定剂能显著提高凝胶剂的稳定性。所述的稳定剂选自二异丙醇胺、二乙胺、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种。其中优选三乙醇胺作为稳定剂，重量百分比为0.1％～10％，优选5％～8％。

已知红霉素在乙醇溶剂和水中均不稳定，但是本发明人经试验意外的发现，在乙醇存在时，在水性凝胶基质特别是纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆以及胺类化合物存在的条件下本发明制备的凝胶剂具有很高的稳定性。经试验发现选用乙醇作为溶媒，溶解活性成分，配制的红霉素、醋酸锌复方溶液，室温放置5天溶液的外观性状均未发生变化，溶液较稳定，稳定性要优于选用特丁醇为溶媒的凝胶。另外乙醇为国内常用溶媒，价格便宜，毒性低。

本发明人经试验发现，红霉素在酸性条件下不稳定，并随着酸度的增大，红霉素的分解也随之增加；在弱碱性条件下显著提高其稳定性，且文献研究显示在碱性条件下红霉素的抗菌作用增强；试验证明凝胶剂pH在7.0～10.0之间红霉素稳定性较好，同时pH在7.0～10.0之间醋酸锌的溶解度及溶解速度显著提高。三乙醇胺作为优选的稳定剂，同时亦可作为pH调节剂，不需另外加入pH调节剂，处方组成更加简单。

本发明的红霉素醋酸锌凝胶剂其制备过程，为常规的凝胶生产制备方法，为药学工作者所熟知，具体如下：(1)将水性凝胶基质加入部分乙醇，使凝胶基质浓度为1.5～4.5％，使充分溶胀；(2)将药物、稳定剂加入剩余乙醇中搅拌溶解，再加入其他药学上可接受的药物辅料搅匀；(3)将(2)步骤药物溶液加入步骤(1)充分溶胀的凝胶基质中，搅拌均匀即成凝胶剂。

本发明的红霉素醋酸锌凝胶剂，主要用于治疗痤疮，具有皮肤局部不良反应发生率低、使用与携带更加方便、制剂更加稳定的优点；同时其生产工艺简单，价格低廉，产品质量稳定，适合工业化生产；另外，本发明通过优化处方，确定合适的辅料及合理的配比，利用凝胶剂与作用部位紧密黏附，具有较好的生物黏附性，增加药物与作用部位的接触，透皮吸收率高，安全性高。皮肤渗透性好，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能；另外，凝胶剂外观美观，当将制剂涂于皮肤时，易于涂布使用，无干燥和紧绷感，不污染衣物，易清洗，舒适度是令人满意的，易于为患者接受，临床试验也显示了良好的治疗效果。

具体实施方式：

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，并不够成对本发明保护范围起限制性的作用，本发明的保护范围不限于此：

实施例1

红霉素           40g

醋酸锌           12g

甘油             120g

羟丙纤维素       12g

三乙醇胺         60g

乙醇             加至1000g

制备工艺：

(1)将羟丙纤维素加入500g乙醇中充分溶胀；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例2

红霉素              40g

醋酸锌              12g

羟丙甲纤维素        16g

甘油                80g

三乙醇胺            80g

乙醇                加至1000g

制备工艺：

(1)将羟丙甲纤维素加入700g乙醇中充分溶胀；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例3

红霉素            30g

醋酸锌            12g

甘油              50g

羟丙纤维素        18g

三乙醇胺          60g

苯扎溴铵          10.0g

乙醇              加至1000g

制备工艺：

(1)将羟丙纤维素加入750g乙醇中充分溶胀；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解，再加入苯扎溴铵搅匀；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例4

红霉素            60g

醋酸锌            18g

羟丙甲纤维素      10g

甘油                140g

三乙醇胺            90g

乙醇                加至1000g

制备工艺：

(1)将羟丙甲纤维素加入500g乙醇中充分溶胀；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例5

红霉素              40g

醋酸锌              10g

卡波姆              16g

三乙醇胺            80g

乙醇                加至1000g

制备工艺：

(1)将卡波姆粉末分散在400g乙醇中；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例6

红霉素              40g

醋酸锌              15g

聚乙烯吡咯烷酮      20g

三乙醇胺            50g

甘油                100g

乙醇                加至1000g

制备工艺：

(1)将聚乙烯吡咯烷酮分散在500g乙醇中；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、三乙醇胺加入剩余量的乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例7

红霉素                40g

醋酸锌                12g

羟丙甲纤维素          16g

甘油                  100g

三乙醇胺              80g

特丁醇                加至1000g

制备工艺：

(1)将羟丙甲纤维素加入500g特丁醇中充分溶胀；

(2)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的特丁醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例8

红霉素                40g

醋酸锌                12g

甘油                  80g

西黄蓍胶              12g

三乙醇胺              20g

乙醇                  400g

特丁醇                加至1000g

制备工艺：

(4)将羟丙纤维素加入乙醇300g中充分溶胀；

(5)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺、特丁醇加入到剩余乙醇中，搅拌溶解；

(6)将(2)液加入(1)液中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例9

红霉素                40g

醋酸锌                12g

甘油                  100g

海藻酸钠              25g

三乙醇胺              30g

特丁醇                加至1000g

制备工艺：

(7)将海藻酸钠加入500g特丁醇中充分溶胀；

(8)上述配比的红霉素、醋酸锌、甘油、三乙醇胺加入剩余量的特丁醇中，搅拌溶解；

(9)将(2)加入(1)中搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例10 稳定性试验

取样品(按实施例1、实施例2、实施例5、实施例7、实施例8、实施例9制备的样品)，按市售包装，长期稳定性试验于25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置，并分别于3、6、9、12月取样分析；以及加速试验于35℃±2℃、相对湿度75％±10％条件下放置，并分别于1、2、3、6月取样分析，以外观性状、含量、有关物质为主要考察指标，并与0月样品比较。结果表明长期稳定性试验中所有样品均为无色透明凝胶，外观无明显变化，而加速试验中，实施例1、2和5外观无明显变化，而实施例7、8、9在加速6个月试验时外观为黄色透明凝胶。

表1 长期稳定性试验结果

表2 加速试验结果

实施例11 透皮试验

对于药物凝胶剂研究的主要考察指标就是其皮肤渗透性，我们进行了红霉素醋酸锌凝胶的透皮试验。在本发明研究中，以活性成分红霉素的累积释放量作为指标，采用常规的透皮试验对不同处方的复方红霉素醋酸锌的透皮吸收进行测试比较。

取Wister鼠皮固定在渗透扩散装置的扩散池和接受池之间。在接受室中注入生理盐水30ml，液面恰与皮肤内层接触，开动电磁搅拌器和恒温水浴，保持恒速和恒温(37℃±1℃)，磁力搅拌子以约100±10r/min的速度搅拌，在0、1、2、4、6、8小时各取样2ml，随即向接受池内补充接受液2ml，过滤、测定含量，并计算累积渗透率Q(ug/cm²)与时间t的相关性。

1.结果

 

组别累积渗透方程J(μg/cm²·h)r实施例1Q＝25.018+23.716t23.716*0.9787实施例2Q＝28.212+24.343t24.343*0.9775实施例5Q＝26.756+21.453t21.453*0.9785实施例6Q＝22.854+21.975t21.975*0.9776实施例7Q＝6.52+7.455t7.4550.9546实施例8Q＝13.341+12.247t12.2470.9656实施例9Q＝22.059+14.323t14.3230.9564

注1：Q为累积渗透量μg/cm²

注2：J为透皮速率常数，显示红霉素的单位时间内单位面积的透皮通过量。

注3：*与其他组分相比p<0.05。

由此可见，实施例1、2、5、6的凝胶的透皮吸收远远好于实施例7、8、9。

实施例12 临床试验

临床有效性研究结果表明：用药后6周，对照组(1％克林霉素磷酸酯凝胶)、实施例1的凝胶二组ITT集(对药物疗效进行意向性分析)的基愈率分别为10％、15％、，有效率分别为58％、84％。黑头粉刺、白头粉刺、丘疹和脓疱数，炎性皮损和非炎性皮损随疗程的进行均逐渐消失、减少，其中以脓疱的消失率最高，实施例1用药2周后脓疱消失率达46％，用药4周后脓疱消失率达70％，用药6周后脓疱消失率达81％。

表明该发明红霉素醋酸锌凝胶对治疗痤疮的炎性皮损和非炎性皮损均有较好的疗效，其疗效优于已上市多年临床应用的1％克林霉素磷酸酯凝胶。

在安全性研究方面，对照组、实施例1二组病人用药后各组病人用药前后血常规、尿常规、肝功能和肾功能均无异常。皮肤局部不良反应发生率低，主要是红斑(5％、0％)、脱屑(5％、0％)、灼痛(5％、5％)和瘙痒(5％、0％、)，其中施例1受试者在临床期间均能较好的耐受，未因皮肤局部的不良反应而中止用药，且未发现有任何严重不良事件。表明红霉素醋酸锌凝胶对治疗痤疮有较好的安全性。

通过与Schachner L等人进行了外用红霉素锌制剂和外用克林霉素制剂的安全性和效果的临床对比试验(文献：Journal of the American Academy of Dermatology 1990，22，489—495)结果表明，本发明的处方在有效性与安全性方面优于上市溶液剂。根据该文献，该溶液剂三周后脓疱消失率不足40％，六周后脓疱消失率不足60％。本实施例1与溶液剂临床治疗的脓包消失率数据对比如下：

 

组别二周三周四周六周实施例1和实施例246％71％81％溶液剂-不足40％-不足60％

由于本发明对红霉素醋酸锌凝胶剂的活性组分和辅料的配比作了设计和优化，这样就大大减少了上述不良反应的出现。

在渗透性研究方面，对比了健康志愿者分别在背部和手臂二处外用市售处方和本实施例1的凝胶剂后的活性成分红霉素的残留量，采用比较用药后6小时表皮和角质层中红霉素残留量的方法。在背部，市售处方和本实施例1凝胶的表皮红霉素的残留量分别为用药的56％和61％，角质层中分别为18％和20％；在手臂部位，这两种处方的皮肤表明残留的红霉素分别为51％和56％，角质层残留的红霉素分别为19％和21％。以上数据表明，本发明实施例1制备的凝胶剂具有更好的皮肤渗透性。复方红霉素/醋酸锌凝胶制剂中的红霉素主要分布在皮肤表面和角质层，二者的总量达80％左右(溶液剂为70％左右)，因此即使有红霉素吸收进入系统循环，也只占少量。红霉素在皮肤表面和角质层的残留，既有利于该药发挥对痤疮的治疗效果，同时保证了对人体的安全性。

结论：采用本发明制备的红霉素醋酸锌凝胶剂质量稳定，渗透性好，临床疗效显著、用药安全性好。