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法律状态
2018-08-17
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D213/02 授权公告日:20130612 终止日期:20170801 申请日:20070801
专利权的终止
2013-06-12
授权
授权
2009-10-28
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-09-02
公开
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相关申请
本申请要求以美序列号为60/835,194的国临时专利申请(2006年8月3 日提交)为优先权的权益。
发明背景
高脂血症和高胆固醇血症是与增加其它病症(例如心脏病发作、动脉粥 样硬化及其它有害疾病)风险具有非常确实关系的病症。可利用许多药剂降 低胆固醇和脂质水平，包括gemfibrizol、普罗布考和近年来的“他汀类 (statins)”，例如洛伐他汀。
可口服使用烟酸(niacin)(烟酸(nicotinic acid)和/或烟酰胺)(水溶 性复合维生素B)来治疗高脂血症。已经证明，烟酸可有效降低总血浆胆固 醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C和极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL-甘油三 酯)，这些都与健康风险有关。同时，烟酸可在患有II、III、IV和V型高脂 蛋白血症的患者中提高血清中高密度脂蛋白(HDL-C)(认为其是“健康的” 脂蛋白)的水平。
尽管还没有充分定义烟酸改变脂质谱(lipid profiles)的机理，但已经 显示，其作用机理包括：抑制从脂肪组织中释放游离脂肪酸(参见Carlson， L.A.，Froberg，S.O.和Nye，E.R.，Nicotinic acid in the rat.11.Acute effects of nicotinic acid onplasma，liver，heart，and muscle lipids，Acta Med Scand 180：571-579，1966)，和增加脂蛋白脂肪酶活性(参见Priego， J.G.，Pina，M.，Armijo，M.，Sunkel，C.和Maroto，M.L.，Action of etofibrate，clofibrate and nicotinic acid on the metabolism of lipids in normolipemic rats.Short term effects and method of action，Arch Farmacol Toxicol 5：29-42，1979)。超过三千万的美国人具有升高的血液 LDL-C水平。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)是治疗LDL-C水平升高患 者的最广泛使用的药物。然而，烟酸是美国心脏协会(American Heart Association)建议的唯一药物，其除了降低LDL-C之外，在心血管疾病的初 期预防中用于HDL的改善。烟酸治疗不仅仅是有成本效益的单疗法，它作 . 为组合治疗也是有利的，因为它可补充其它类的降脂药物的效果。然而，对 于单独的高胆固醇血症，烟酸是第二或第三选择，这是由于口服烟酸治疗相 关的副作用的高发生率。然而，当期望降低LDL-C和甘油三酯两者时，例 如患有严重的混合型高脂血症的患者，它作为单疗法具有治疗优势。
烟酸也可以与其它降低胆固醇药剂例如“他汀类”联合使用，以使降脂 活性最大化。一项研究表明，烟酸/洛伐他汀联合可高效地降低LDL-C、甘 油三酯和脂蛋白a[Lp(a)]，同时保持烟酸提高HDL-C的效力(Kashyap， M.L.，Evans R.，Simmons，P.D.，Kohler，R.M.and McGoven，M.E.， New combination niacin/statin formulation shows pronounced effects on major lipoproteins and well tolerated，J Am Coll Card Suppl.A 35：326， 2000)。
烟酸已经广泛地用于降低血清胆固醇水平，因为认为它是有成本效益的 疗法。人每天口服2-3g剂量的烟酸可将总的-C和LDL-C水平平均降低 20％至30％，将甘油三酯水平降低35％至55％，增加HDL-C 20％至 35％，并且降低Lp(a)。烟酸也可降低冠状动脉疾病的总死亡率以及致死率 (参见The Coronary Drug Project Research Group，JAMA 231：360-381， 1975；和Canner，P.L.，Berge，K.G.，Wenger，N.K.，Stamler，J.， Friedman，L.，Prineas，R.J.和Friedewald，W.，Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients：long-term benefit with niacin，J Am Coll Cardiol 8：1245-1255，1986)，它可帮助减缓或逆转动脉粥样硬化的进 展(参见Blankenhorn，D.H.，Nessim，S.A.，Johnson，R.L.， Samnarco，M.E.，Azen，S.P.和Cashin-Hemphill，L.，Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atheroscloerosis and coronary venous bypass grafts，JAMA 257：3233--3240，1987.；和 Cashin-Hemphill L.；Mack，W.J.，Pogoda，J.M.，Samnarco，M.E.， Azen，S.P.和Blankenhorn，D.H.，Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis.A 4-year follow-up，JAMA 264：3013-3017， 1990)。
不幸的是，口服烟酸治疗具有限制其应用性的副作用。尽管烟酸是维生 素，但它必须以降低胆固醇的治疗剂量使用。在这些剂量下，快速释放和持 续释放烟酸都可能具有一些副作用。烟酸的最常见的副作用是潮红 (flushing)，其是通常与赤热相关且有时与发痒相关的皮肤热感觉。潮红 没有危害，但大部分患者发觉它很不舒服，其严重地限制了患者用烟酸治疗 的适应性。通过用环加氧酶抑制剂预处理，可以大体上减少烟酸诱导的潮 红，这表明血管舒张是由前列腺素介导的机理所引起的(参见Carlson， L.A.，Nicotinic acid and inhibition of fat mobilizing lipolysis.Present status，of effects on lipid metabolism，Adv Exp Med Biol 109：225-238， 1978)。
由于血清转氨酶水平的升高与烟酸治疗有关，并且缓释烟酸制剂与更严 重的肝脏问题相关，所以在摄取烟酸的患者中应始终监控肝功能试验(参见 McKenney，J.M.，Proctor，J.D.，Harris，S.，和Chinchili，V.M.，A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained-vs immediate- release niacin in hypercholesterolemic patients，JAMA 271：672-777， 1994；和Stafford，R.S.，Blumenthal，D.和Pasternak，R.C.，Variations in cholesterol management practices of U.S.physicians，J Am Coll Cardiol 29：139-146，1997)。口服烟酸治疗的其它已知的副作用包括胃溃疡、痛风 和糖尿病控制的恶化。相应地，由于需要仔细的临床监护以及由于化合物的 副作用特性，造成了对口服烟酸治疗的安全性和有效性的潜在削弱。
发明概述
本发明的一个方面涉及活性对抗一系列哺乳动物疾病的取代的吡啶和其 药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述吡啶或其盐在3位或5位包含 取代基，该取代基包含在生理学pH值下基本上是阴离子的官能团。在某些 实施方案中，所述吡啶或其盐在2位或6位包含取代基，该取代基包含给吡 啶环供电子的官能团。在某些实施方案中，所述吡啶或其盐在5位包含取代 基，该取代基包含在生理学pH值下基本上是阴离子的官能团；并在2位包 含取代基，该取代基包含给吡啶环供电子的官能团。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学 上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。本发明的又一个方面涉及药物组 合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；烟酸；以及药学上可 接受的赋形剂。本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合 物或其药学上可接受的盐；选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐 他汀、吉卡宾和普罗布考；以及药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及药物 组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；烟酸；选自下列的 他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐 他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布考；以及药学上 可接受的赋形剂。
本发明还涉及治疗下列疾病的方法：高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥 样硬化、冠状动脉病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心 绞痛、糙皮病、哈特纳普综合症、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、肥胖症、 甲状腺功能减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨 海默氏病、脂肪代谢障碍或血脂异常，该方法包括对需要其的哺乳动物给予 治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一个方面涉及 提高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括对需要其的哺乳动物给予 治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。本发明的又一个方面涉及 降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括对需要其的哺乳动物给予 治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。
附图简述
图1描述了本发明的各种烟酸类似物。
图2列表显示了本发明各种烟酸类似物对PGD2释放和抑制HDL吸收 的效果。
图3描述了本发明的各种烟酸类似物。
发明详述：
现在参考所附实施例来更充分地描述本发明，其中表明了本发明的某些 优选实施方案。然而，可以用许多不同的形式将本发明具体化，但不应该将 其理解为仅限于本文列出的实施方案；相反，提供这些实施方案是为了使本 公开更加全面和完整，并且对本领域技术人员充分地传达本发明的范围。
综述
本发明的一个方面涉及用于提高哺乳动物血清HDL水平的烟酸类似 物。当以足够提高血清HDL水平的剂量使用时，本发明的化合物具有等于 或大于烟酸的HDL提高能力，同时具有较少的或没有诱导潮红(烟酸本身 的不合需要的副作用)的倾向。在某些实施方案中，关键的结构特征看来包 括：在相对于环的空间限制的反式构型中，在与吡啶环的更远距离处放置带 负电的基团，和/或在与烟酸的羧基所占据的类似位置不存在羰基氧。
例如，4-吡啶-3-基-丁-3-烯酸(2035)基本上像烟酸一样可降低Hep-G2 细胞的HDL吸收(其是提高HDL活性的代表试验)，但具有非常小的诱 导THP-1巨噬细胞释放PDG2的能力(其是潮红诱导活性的代表试验)(图 1和表1)，然而结构上十分类似的化合物2040、2038和2230A(图1)却没有 提高HDL的活性，而在诱导潮红方面比烟酸本身更强烈(表1)。结果还表 明，烟酸以及烟酸类似物(例如2235)的提高HDL的活性，可以通过在羧 酸基(carboxylate group)的对位对烟酸环进行取代而得到改进，如2230C所 举例说明(图1和表1)。2030C是在羧酸基的对位具有取代基的烟酸。表1 的结果表明，在提高HDL方面，这种分子比烟酸本身更好。可是它仍旧能 够产生潮红。我们建议：可通过在2230C至2035的对位加入取代基来构建 改进的烟酸类似物，其具有比烟酸更高的HDL提高活性，并且极大地降低 产生潮红的倾向。
本发明的化合物
在某些实施方案中，本发明涉及由结构A表示的化合物或其药学上可 接受的盐：
其中
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟(fluoride)、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫 酰基(sulfoxyl)、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂 芳烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺 酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧 基、炔氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、烯硫基、炔 硫基、甲酰基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、 烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、 炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、羧酸根(carboxylate)、烷氧羰基、芳氧 羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、 烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷 基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、 杂芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；或两个R′一起表 示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R＂在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；和
n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制(attendant limitations)，其中R在每 次出现时独立地表示H、烷基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷 氧基、硫醇、烷硫基、甲酰基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰 基硫基、氨基、烷基氨基、甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或 烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、 烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表 示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、 烷基或芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5- 或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐以及附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)2-、- (CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；n是 2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基；R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、- (CH2)5-或-(CH2)6-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构A表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构B表示的化合物或其药学上可接 受的盐：
其中
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基；
R＂在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；和
m是1、2或3。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H；R′” 表示H或烷基；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H；R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H；R＂表示H或烷基；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构B表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′在 每次出现时独立地表示H；R＂表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构C表示的化合物或其药学上可 接受的盐：
其中
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯硫基、炔硫基、甲酰基、酰 基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R＂在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；
R3在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；
n是1、2、3或4；和
m是1、2或3。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基或芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或- (CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3- 、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R3在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R3在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R3在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 在每次出现时独立地表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 在每次出现时独立地表示H；R3在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H 或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；R3在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H 或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；R3在每次出现时独立地表示H；n是 2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R3在每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H或烷基；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H；R3在每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H 或烷基；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；R3在每次出现时独立地表示H；m是 1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；R3在每次出现时独立地表示H 或烷基；n是2；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构C表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；R3在每次出现时独立地表示H；n是 2；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构D表示的化合物或其药学上可 接受的盐：
其中
X表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、- CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、- CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH＝CH-；
Y表示-CO2R＂、-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯硫基、炔硫基、甲酰基、酰 基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R＂在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；和
n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基或芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或- (CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3- 、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；n是 2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂ 表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基；R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、- (CH2)5-或-(CH2)6-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每 次出现时独立地表示H；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每 次出现时独立地表示H；两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每 次出现时独立地表示H；两个R′一起表示-(CH2)4-；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；R＂表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H或烷基；R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、 芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3- 、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H或烷基；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构D表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；两个R′一起表示-(CH2)4-；R＂表示H；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构E表示的化合物或其药学上可接 受的盐：
其中
X表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、- CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、- CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH＝CH-；
Y表示-CO2R＂、-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R＂在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；和
n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷基 或芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；n是 2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基；R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每次 出现时独立地表示H；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独 立地表示H；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独立 地表示H；R＂表示H或烷基；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构E表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R在每次出现时独立 地表示H或烷基；R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳 基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构F表示的化合物或其药学上可接 受的盐：
其中
X表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、- CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、- CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH＝CH-；
Y表示-CO2R＂、-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R＂表示独立地在每次出现时H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R＂表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R＂表 示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每次 出现时独立地表示H、烷基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧 基、硫醇、烷硫基、甲酰基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基 硫基、氨基、烷基氨基、甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每次 出现时独立地表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H；R在每次 出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构F表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中Y表示-CO2R＂；R＂表示H或烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构G表示的化合物或其药学上可 接受的盐：
其中
Y表示-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；和
n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基或芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或- (CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3- 、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；n是 2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构G表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两 个R′一起表示-(CH2)4-；n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构H表示的化合物或其药学上可 接受的盐：
其中
Y表示-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基；和
m是1、2或3。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′ 在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构H表示的上述化合物或其 药学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R′ 在每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及由结构I表示的化合物或其药学上可接 受的盐：
其中
Y表示-SO3H、-SO2NH2、-B(OH)2、-PO3H2或5-四唑基；
R在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、磺酸、烷基亚硫酰基、芳 基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳烷基亚硫酰基、烯基 亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、甲酰基、 酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、芳氨 基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、甲酰 氨基、酰基氨基、羧酸根、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基 氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、羧酰氨基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；
R′在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰 基、杂芳烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、甲酰基、酰基、氨 基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烯基氨 基、炔基氨基、甲酰氨基、酰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳基氧基羰 基、芳烷基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基或杂芳烷基氨基羰基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R3在每次出现时独立地表示H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；
n是1、2、3或4；和
m是1、2或3。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H、烷 基、氟、氯、溴、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、甲酰 基、酰基、甲酰氧基、酰氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、氨基、烷基氨基、 甲酰氨基、酰基氨基或羧酸根。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或两个R′一起表示- (CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R′在每次出现时独立地表示H、烷基 或芳烷基；或两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或- (CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、- (CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中两个R′一起表示-(CH2)4-。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R3在每次出现时独立地表示H或烷 基。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R3在每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R3在 每次出现时独立地表示H。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；R3在 每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两个 R′一起表示-(CH2)4-；R3在每次出现时独立地表示H；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两个 R′一起表示-(CH2)4-；R3在每次出现时独立地表示H或烷基；n是2；m是 1。
在某些实施方案中，本发明涉及任何由结构I表示的上述化合物或其药 学上可接受的盐和附带的限制，其中R在每次出现时独立地表示H；两个 R′一起表示-(CH2)4-；R3在每次出现时独立地表示H；n是2；m是1。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；烟酸；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐 他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；烟酸；选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他 汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、 辛伐他汀、吉卡宾和普罗布考；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述药物组合物和附带的限制，其 中所述他汀类是洛伐他汀或阿托伐他汀。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；选自下列的格列酮类：曲格列酮、罗格列酮和吡格列 酮；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；烟酸；选自下列的格列酮类：曲格列酮、罗格列酮和 吡格列酮；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；选自下列的贝特类(fibrate)：非诺贝特和苯扎贝 特；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐；烟酸；选自下列的贝特类：非诺贝特和苯扎贝特；以 及药学上可接受的赋形剂。
本发明的方法
治疗下列疾病的方法：高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状 动脉病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮 病、哈特纳普综合症、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、肥胖症、甲状腺功能 减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、 脂肪代谢障碍或血脂异常，该方法包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
治疗高脂血症的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
提高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
降低血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
治疗下列疾病的方法：高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状 动脉病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮 病、哈特纳普综合症、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、肥胖症、甲状腺功能 减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、 脂肪代谢障碍或血脂异常，该方法包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的烟酸。
治疗高脂血症的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的烟酸。
提高哺乳动物的血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的烟酸。
降低哺乳动物的血清低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的烟酸。
降低哺乳动物的血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的烟酸。
治疗下列疾病的方法：高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状 动脉病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮 病、哈特纳普综合症、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、肥胖症、甲状腺功能 减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、 脂肪代谢障碍或血脂异常，该方法包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布 考。
治疗高脂血症的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布 考。
提高哺乳动物的血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布 考。
降低哺乳动物的血清低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布 考。
降低哺乳动物的血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；和治疗有效 量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、吉卡宾和普罗布 考。
治疗下列疾病的方法：高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状 动脉病、充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮 病、哈特纳普综合症、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、肥胖症、甲状腺功能 减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、 脂肪代谢障碍或血脂异常，该方法包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；治疗有效量 的烟酸；和治疗有效量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考。
治疗高脂血症的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物治疗共同给予有效量的本发明化合物；治疗有效量 的烟酸；和治疗有效量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考。
提高哺乳动物的血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；治疗有效量 的烟酸；和治疗有效量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考。
降低哺乳动物的血清低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括下列步 骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；治疗有效量 的烟酸；和治疗有效量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考。
降低哺乳动物的血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物；治疗有效量 的烟酸；和治疗有效量的选自下列的他汀类：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他 汀、吉卡宾和普罗布考。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中所述 他汀类是洛伐他汀或阿托伐他汀。
治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐；和选自下列的格列酮类：曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。
治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐；烟酸；和选自下列的格列酮类：曲格列酮、罗格列酮和吡格列 酮。
治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐；和选自下列的贝特类：非诺贝特和苯扎贝特。
治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括下列步骤：
对需要其的哺乳动物共同给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐；烟酸；和选自下列的贝特类：非诺贝特和苯扎贝特。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中所述 哺乳动物是灵长类、牛、羊、啮齿类、马、犬或猫。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中所述 哺乳动物是人。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中通过 吸入给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中口服 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中静脉 内给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中舌下 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中经眼 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中透皮 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中经直 肠给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中经阴 道给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中局部 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中肌肉 内给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中皮下 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中经颊 给予所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何上述方法和附带的限制，其中经鼻 给予所述化合物。
定义
为方便起见，将说明书、实施例和随附权利要求中使用的某些术语收集 在这里。
本文使用的冠词“一个”和“一种”指该冠词的一个/种或超过一个/种 (即至少一个/种)语法对象。例如，“一种成分”指一种成分或超过一种成 分。
术语“共同给予”和“共同给药”既指同时给予(同时给予两种或更多 种治疗剂)又指不同时间(time varied)给予(在不同于给予一种或多种其它 治疗剂的时间给予一种或多种治疗剂)，只要在某种程度上治疗剂在患者中 同时存即可。
术语“吸电子基”是本领域公认的，并且表示取代基吸引相邻原子的价 电子的倾向，即，相对于相邻原子，该取代基是电负性的。通过Hammett sigma(σ)常数给出吸电子能力的量化水平。在许多参考文献中描述了这种众 所周知的常数，例如J.March，Advanced Organic Chemistry，McGraw Hill Book Company，New York，(1977版)pp.251-259。Hammett常数值对 于给电子基团一般是负的(对于NH2，σ[P]＝-0.66)，对于吸电子基团则是正 的(对于硝基，σ[P]＝0.78)，σ[P]显示对位取代基。示例性的吸电子基包括硝 基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、氯化物等等。示例性的给电 子基团包括氨基、甲氧基等等。
术语“脂族”是本领域公认的术语，包括直链、支链和环状的烷烃、烯 烃或炔烃。在某些实施方案中，在本发明中的脂族基是直链或支链的，并且 具有1至大约20个碳原子。
术语“烷基”是本领域公认的，并且包括饱和脂族基，包括直链烷基、 支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某 些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有大约30个或更少的碳原子 (例如C1-C30直链烷基，C3-C30支链烷基)，或者具有大约20个或更少的碳 原子。同样，环烷基在它们的环状结构中具有大约3至大约10个碳原子， 或者在环结构中具有大约5、6或7个碳。
除非另外具体说明碳数目，否则“低级烷基”指如上定义的烷基，但在 其骨架结构中具有1至10个碳，或者1至大约6个碳原子。同样，“低级 烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。
本文使用的术语“二环环”指桥环体系，例如奎宁环(如下所示)。
术语“芳烷基”是本领域公认的术语，包括被芳基(例如芳香基或杂芳 基)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的，包括不饱和脂族基，其在长 度和可能的取代方面与如上所述烷基类似，但分别含有至少一个双键或三 键。
术语“杂原子”是本领域公认的，包括非碳或氢的任何元素的原子。说 明性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
术语“芳基”是本领域公认的，包括5、6和7元单环芳族基，其可以 包含0至4个杂原子，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、 噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。环结构中具有杂 原子的那些芳基还可以称为“杂芳基”或“杂芳环”。芳香环可以在一个或 多个环位置上被诸如上述的此类取代基取代，例如，卤素、叠氮、烷基、芳 烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、 酰氨基、膦酸根、亚膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香部分(aromatic moieties)或杂 芳香部分(heteroaromatic moieties)、氟代烷基(例如三氟甲基)、氰基等 等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多核环系统，其中两个或多 个碳为两个邻接环所共有(环是“稠环”)，其中至少一个环是芳香环，例 如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语邻(o-)、间(m-)和对(p-)是本领域公认的，分别适用于1，2-、1，3-和 1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯、邻二甲苯和o-二甲苯是同义的。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的，包括3元至大约10 元环结构，例如3至大约7元环，该环结构包含1至4个杂原子。杂环还可 以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡 喃、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁 唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹 嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔 啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、 吡咯烷、氧杂环戊烷(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、噁唑、哌啶、哌 嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内 酯等等。杂环可以在一个或多个位置上被诸如上述的此类取代基取代，例如 卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚 氨基、酰氨基、膦酸根、亚膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、 磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香部分或杂芳香部分、氟代烷基(例如三 氟甲基)、氰基等等。
术语“多环”和“多环基团”是本领域公认的，包括具有两个或更多个 环的结构(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或更 多个碳为两个邻接环所共有，例如环是“稠环”。通过非邻接原子连接的环 (例如三个或更多个原子为两个环所共有)称为“桥联”环。多环的每个环 可以被诸如上述的此类取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔 基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、亚膦酸 根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、 芳香部分或杂芳香部分、氟代烷基(例如三氟甲基)、氰基等等。
术语“碳环”是本领域公认的，包括芳香或非芳香环，其中环的每个原 子是碳。下面的本领域公认术语具有下列含义：“硝基”指-NO2；术语“卤 素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH； 术语“磺酰基”指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，包括未取代的和取代的胺，例 如可以由下列通式表示的部分：
其中R50、R51和R52各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m- R61，或R50和R51与它们所连接的N原子一起构成环结构中具有4至8 个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1 至8范围内的整数。在某些实施方案中，只有一个R50或R51可以是羰 基，例如R50、R51和氮一起不形成酰亚胺。在其它实施方案中，R50和 R51(和任选的R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。由此， 术语“烷基胺”包括如上定义的氨基，具有连接在其中的取代的或未取代的 烷基，即，R50和R51中的至少一个是烷基。
术语“酰基氨基(acylamino)”是本领域公认的，包括可以由下列通 式表示的部分：
其中R50如上所定义，R54表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中 m和R61如上所定义。
术语“酰氨基(amido)”在本领域公认为氨基-取代的羰基，包括可以 由下列通式表示的部分：
其中R50和R51如上所定义。在本发明中，酰胺的某些实施方案不包 括不稳定的酰胺。
术语“烷硫基”是本领域公认的，包含如上所定义的烷基，具有与之连 接的硫原子团。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由下列之一表示：-S- 烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。代 表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等等。
术语“羰基”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中X50是键，或表示氧或硫，R55表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m- R61或药学上可接受的盐，R56表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中 m和R61如上所定义。当X50是氧且R55不是氢时，该式表示“酯”。当 X50是氧且R55如上面第一个定义时，该部分在本文中指的是羧基，尤其是 当R55是氢时，该式表示“羧酸”。当X50是氧且R56是氢时，该式表示 “甲酸酯”。通常，当上式的氧原子被硫置换时，该式表示“硫代羰基”基 团。当X50是硫且R55或R56不是氢时，该式表示“硫酯”。当X50是硫 且R55是氢时，该式表示“硫代羧酸”。当X50是硫且R56是氢时，该式 表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X50是键且R55不是氢时，上式表示 “酮”基团。当X50是键且R55是氢时，上式表示“醛”基团。
术语“肟”和“肟醚”是本领域公认的，指的是可以由下列通式表示 的部分：
其中R75是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m- R61。当R在每次出现时独立地表示H时，该部分是“肟”；当R是烷 基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61时，它是“肟 醚”。
术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公认的， 并且包含如上所定义的烷基，具有与之连接的氧基。代表性的烷氧基包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。“醚”是通过氧共价连接的两个 烃。因此，使该烷基成为醚的烷基的取代基是烷氧基或类似于烷氧基，例如 可以由下列之一表示：-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61，其中 m和R61如上所述。
术语“磺酸根”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
术语“硫酸根”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中R57如上所定义。
术语“磺酰氨基”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中R50和R56如上所定义。
术语“氨磺酰基”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中R50和R51如上所定义。
术语“磺酰基”是本领域公认的，包括可以由下列通式表示的部分：
其中R58是下列之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳 基或杂芳基。
术语“亚硫酰基(sulfoxido)”是本领域公认的，包括可以由下列通式 表示的部分：
其中R58如上所定义。
术语“磷酰基”是本领域公认的，并且通常可以由下式表示：
其中Q50表示S或O，R59表示氢、低级烷基或芳基。当用于取代例 如烷基时，磷酰基烷基中的磷酰基可以由下列通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上所定义，Q51表示O、S或N。当 Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸根(phosphorothioate)”。
术语“磷酰胺(phosphoramidite)”是本领域公认的，包括可以由下 列通式表示的部分：
其中Q51、R50、R51和R59如上所定义。
术语“膦酰胺(phosphonamidite)”是本领域公认的，包括可以由下 列通式表示的部分：
其中Q51、R50、R51和R59如上所定义，R60表示低级烷基或芳基。
术语“硒代烷基(selenoalkyl)”是本领域公认的，指具有连接在其 中的取代硒基的烷基。可以在烷基上取代的示例性“硒醚 (selenoethers)”选自下列之一：-Se-烷基、-Se-烯基、-Se-炔基和-Se- (CH2)m-R61，m和R61如上所定义。
术语“三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、甲磺酰基 (mesyl)和九氟丁磺酰基(nonaflyl)”是本领域公认的，分别指三氟甲磺 酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语“三氟甲磺酸酯 (triflate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)和九氟丁磺 酸酯(nonaflate)”是本领域公认的，分别指三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸 酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能团和包含所述基团的分子。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、 三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰和甲磺酰基。本领域的普通有机 化学技术人员使用的更详细的缩写表列于Journal of Organic Chemistry每 卷的第一期中；该列表典型地在称作标准缩写表的表中提供。
包含在本发明组合物中的某些化合物可以存在特定的几何或立体异构 形式。此外，本发明的聚合物还可以是旋光性的。本发明考虑所有此类化合 物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、 (L)-异构体、其外消旋混合物及其落入本发明范围内的其它混合物。在取代 基例如烷基中，可以存在另外的不对称碳原子。所有此类异构体及其混合物 有意包括在本发明中。
如果(例如)希望得到本发明化合物的具体对映体，则可以通过不对 称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中将所得的非对映体混合物分离， 将辅助基团裂解，以提供纯的所需对映体。或者，当分子包含碱性官能团 (例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，与合适的光学活性酸或碱形成 非对映体的盐，而后将通过本领域众所周知的分级结晶或色谱方法所形成的 非对映体进行拆分，随后回收纯对映体。
将理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即，此类取代 符合被取代原子和取代基的容许化合价，而且该取代可产生稳定化合物(例 如其不能例如通过重排、环化、消去或其它反应自发地进行转化)。
术语“取代的”还预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义 的方面，所述允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和直链 的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括例如本文 以上所描述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多 个，并且可以是相同或不同的。对本发明来说，杂原子(例如氮)可以具有 氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任何允许的取代基，只要其满足杂 原子的原子价即可。本发明无意以任何方式通过有机化合物的可容许的取代 基来受到限制。
可以对烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如氨基烯基、氨基炔基、 酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔 基、羰基-取代的烯基或炔基。
当各个表达例如烷基、m、n等等在任何结构中出现不止一次时，其定 义有意与它在相同结构中的其它地方的定义无关，除非另有明确说明或通过 上下文另有陈述。
对本发明来说，化学元素是按照元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，封二)确定的。
药物组合物
另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一 种或多种如上所述的化合物，该化合物与一种或多种药学上可接受的载体 (添加剂)和/或稀释剂一起配制。如下面所详述，可以特别配制本发明的药物 组合物，用于以固体或液体形式给药，所述形式包括适用于以下的那些形 式：(1)口服，例如顿服药(drenches)(水或非水溶液或混悬液)、片剂(例 如以面颊、舌下和全身吸收为目标的那些)、大丸剂、散剂、颗粒剂、应用 于舌头的糊剂；(2)胃肠外给药，例如，皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射 形式，例如无菌溶液或混悬液，或缓释制剂；(3)局部施用，例如，施用于 皮肤的乳膏、油膏或控制释放的贴片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药， 例如阴道栓、乳膏或泡沫；(5)舌下给药；(6)经眼给药；(7)透皮给药；(8)经 鼻给药；(9)经肺给药；或(10)鞘内给药。
本文使用的短语“治疗有效量”指包含本发明化合物的化合物、物质或 组合物的量，其在动物的至少一种细胞子群(sub-population)中可以以适 用于任何治疗的合理的益处/风险比率，有效产生某些所需要的治疗效果。
本文使用的短语“药学上可接受的”指那些化合物、物质、组合物和/ 或剂型，在可靠的医学判断范围内，其适合与人和动物的组织接触使用而没 有过多的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风 险比率相称。
本文使用的短语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合 物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、制备助剂(例如润滑 剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)、或包胶囊材料 的溶剂，涉及从身体的一个器官或部分将目标化合物携带或运输至身体的另 一个器官或部分。在与制剂的其它组分相容并且不伤害患者方面，每种载体 必须是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些例子包括：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3) 纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4) 粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓 剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油 和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、 甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14) 缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗 盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/ 或聚酐；和(22)药学制剂中使用的其它无毒的相容物质。
如上文列出的，本发明化合物的某些实施方案可以包含碱性官能团，例 如氨基或烷基氨基，并由此能够与药学上可接受的的酸形成药学上可接受的 盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、 无机和有机酸加成盐。这些盐可以在引入赋形剂或剂型的制造工艺过程中原 位制备，或通过游离碱形式的纯的本发明化合物与合适有机或无机酸单独反 应，在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸 盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸 盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺 酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲 磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。(参见例如，Berge等 人(1977)＂Pharmaceutical Salts＂，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括该化合物的常规无毒盐或季铵盐， 例如无毒的有机或无机酸盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的那些盐；和从下列有机 酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨 酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺 酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等等。
在其它情况下，本发明化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并由此 能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这种情况下，术语“药 学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱加成盐。同 样，这些盐可通过在引入赋形剂或剂型的制造工艺过程中原位制备，或通过 游离酸形式的纯的本发明化合物与合适碱(例如药学上可接受的金属阳离子 的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲 胺或叔胺单独反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、 钙、镁和铝盐等等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙 胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。(参见例如，Berge等人，见 上)。
在组合物中，还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸 钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣材料、甜味剂、调味剂和香料、 防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏 血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等；(2)油溶性 抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵 磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙 二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直 肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。制剂可以方便地存在于单位剂型中，并 且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体材料混合以产生 单一剂型的活性成分的量可根据所治疗的宿主、具体给药模式而变化。可以 与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合 物的量。通常，从百分之百当中，该数量在大约0.1％至大约99％活性成分 的范围，优选大约5％至大约70％，最优选大约10％至大约30％。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含赋形剂和本发明化合物，所述赋 形剂选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和高分子载 体(例如聚酯和聚酐)。在某些实施方案中，上述制剂可以使本发明化合物 具有口服生物利用率。
制备这些制剂或组合物的方法包括下列步骤：使本发明的化合物与载体 和任选的一种或多种助剂成分结合。通常，通过如下方式制备制剂：使本发 明化合物与液体载体和/或细分的固体载体均匀和密切地结合，而后，如果 需要的话，使产品成形。
适合于口服的本发明制剂可以是下列形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片 剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒 剂、或在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水型乳 液、或酏剂或糖浆、或锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿 拉伯胶)和/或漱口剂等等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。 也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式给予本发明化合物。
在用于口服的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗 粒剂、锭剂等等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如 柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或任何下列成分混合：(1)填料或填充剂，例如淀 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)结合剂，例如羧甲纤维 素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂， 例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季 铵化合物和表面活性剂(例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠)；(7)湿润剂， 例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸附剂，例如高岭 土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二 醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色 剂；和(11)控制释放剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或乙基纤维素。在胶囊、 片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。在软壳和硬壳明胶胶 囊(使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂)中，还可以使用 相似类型的固体组合物作为填料。
片剂可以任选与一种或多种助剂成分通过压制或模制来制备。可以使用 结合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩 解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂来制 备。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉 末化合物进行模压。
可以任选地将本发明药物组合物的片剂及其它固体剂型(例如糖衣丸、 胶囊、丸剂和颗粒剂)进行刻痕，或用包衣和壳(例如肠溶衣及药学配制领 域众所周知的其它包衣材料)制备。还可以将它们进行配制，以便提供在其 中使用的减缓释或控释的活性成分，例如，提供所需的释放特性的变化比例 的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。可以将它们 配制为快速释放形式，例如冷冻干燥形式。可以用下列方式将它们消毒：例 如，通过细菌截留过滤器进行过滤，或通过在无菌固体组合物中混入灭菌 剂，可以在紧邻使用前将其溶于无菌水或其它无菌的注射介质的中，而后使 用。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以只是或优先在胃肠道的 某一部分释放活性成分的组合物，任选以延迟方式释放。可以使用的包埋组 合物的例子包括聚合物质和蜡。活性成分，与一种或多种上述赋形剂(适当 时)还可以是微胶囊包封形式。
本发明化合物的口服液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶 液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以包含本领域 通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、 异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二 醇、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝 麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的 混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂 和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八 烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润 土、琼脂和黄蓍胶，和其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以以栓剂形式存在， 其可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或 载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，其在 室温下是固体，但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道腔中熔化，并释 放活性化合物。
适于阴道给药的本发明制剂还包括含有本领域已知的合适载体的阴道 栓、塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、油膏、糊 剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条 件下与药学上可接受的载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混 合。
除了本发明的活性化合物之外，油膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可以包含 赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、链烷烃、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍 生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物之外，散剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，例如乳 糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合 物。喷雾剂还可以包含常用的推进剂，例如含氯氟烃和挥发性未取代的烃， 例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有给身体提供控制递送本发明化合物的额外优势。可以通过 将化合物溶解或分散在合适介质中来制备这种剂型。吸收增强剂还可以用于 增加化合物穿过皮肤的通量。通过提供速度控制膜或将化合物分散在聚合基 质或凝胶中，可以控制这种通量的速度。
眼用制剂、眼膏、散剂、溶液等等也包括在本发明的范围之内。
适合于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与 一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性的溶液、分散体、混悬液 或乳液或无菌粉末的组合，所述无菌粉末在使用之前可以重构为无菌注射溶 液或分散体，其可以包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(其可 使制剂与接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
可以在本发明药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的例子包括 水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)及其合适的混合物； 植物油，例如橄榄油；和可注射有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣 材料(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面 活性剂，可以保持合适的流动性。
这些组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。 通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、 酚、山梨酸等等，可以确保主题化合物对微生物的预防作用。还合乎需要的 是，组合物中包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。此外，通过包含延迟吸 收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以引起注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物效果，使皮下或肌肉注射的药物延缓吸收 是合乎需要的。这种效果可以通过使用具有水溶解性差的结晶或无定形物质 的悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速度，溶解速度又取决于 晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中实现胃肠 外给予的药物形式的延迟吸收。
长效注射剂型可通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯) 中形成主题化合物的微胶囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和所使用 具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的 例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物收集在与体组织相容的 脂质体或微乳液中来制备长效注射制剂。
当本发明化合物作为药物给予人和动物时，可以给予其本身，或以药物 组合物形式给予，所述药物组合物包含例如0.1至99％(更优选10至30％) 活性成分，以及与之组合的药学上可接受的载体。
可以口服、胃肠外、局部或经直肠给予本发明的制剂。当然以适合于各 自给药途径的形式给予它们。例如，可以片剂或胶囊、注射液、吸入剂、洗 眼剂、油膏、栓剂形式，通过注射、输注或吸入给予它们；通过洗剂或油膏 来局部给药；和通过栓剂进行直肠给药。口服是优选的。
本文使用的短语“胃肠外给予”和“胃肠外给药”指不同于肠内和局部 给予的给药模式，通常通过注射给药，非限制性地包括静脉内，肌内、动脉 内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、 关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和输注。
本文使用的短语“全身给予”、“全身给药”、“外周给予”和“外周 给药”指非直接地将化合物、药物或其它物质给予中枢神经系统，以使它进 入患者的系统中，并由此进行代谢及其它类似的过程，例如皮下给药。
可通过任何合适的给药途径给予人及其它动物化合物，用于治疗，所述 给药途径包括口服、经鼻(例如利用喷雾剂)、经直肠、阴道内、胃肠外、 脑池内和局部给予形式，利用散剂、油膏或滴剂给予形式，包括经颊和舌下 给药。
与所选择的给药途径无关，利用本领域技术人员已知的常规方法，可以 将本发明化合物(可以使用合适水合形式)和/或本发明药物组合物配制为 药学上可接受的剂型。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可以变化，以便获得一 定量的活性成分，其对具体患者、组合物和给药模式有效实现所需的治疗反 应，同时不会对患者有毒害。
选择的剂量水平取决于各种因素，包括所使用的具体的本发明化合物或 其酯、盐或酰胺，给药途径，给药时间，所使用的具体化合物的排泄或代谢 速度，吸收的速度和程度，治疗的持续时间，与所使用的具体化合物联合使 用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗患者的年龄、性别、体重、病 症、一般健康状况和先前的病史，以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和规定所需要药物组 合物的有效量。例如，医师或兽医可以将药物组合物中使用的本发明化合物 的起始剂量定得比为实现所需治疗效果而要求的水平低，并且逐渐增加剂 量，直到实现预期效果为止。
通常，本发明化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化 合物量。这种有效剂量通常取决于如上所述的因素。通常，当用于标明的止 痛效果时，对于患者，本发明化合物的口服、静脉内、侧脑室内和皮下用的 剂量在每天每公斤体重大约0.0001至大约100mg的范围。
需要时，可以以两、三、四、五、六或更多个子剂量的形式给予活性化 合物的有效日剂量，在全天以合适的间隔单独给予，任选地，以单位剂型形 式给予。优选的剂量是每天给药一次。
尽管可以单独给予本发明化合物，但优选以药物制剂(组合物)的形式给 予化合物。
与其它药物类似，可以用任何便利方式配制用于给药的本发明化合物， 用于人或兽用药物。
另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一 种或多种如上所述的主题化合物，以及与之一起配制的一种或多种药学上可 接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。如下面所详述的，可以特别配制本发明的 药物组合物，用于以固体或液体形式给药，所述形式包括适用于以下的那些 形式：(1)口服，例如顿服药(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、 散剂、颗粒剂，应用于舌头的糊剂；(2)胃肠外给药，例如皮下、肌注或静 脉注射形式，例如无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如施用于皮肤、肺 或粘膜的乳膏、油膏或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内给药，例如阴道栓、 乳膏或泡沫；(5)舌下或经颊给药；(6)经眼给药；(7)透皮给药；或(8)经鼻给 药。
术语“治疗”意在包括预防、治疗和治愈。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，一般包括灵长类，尤其是 人，及其它哺乳动物，例如马、牛、猪和羊；以及禽类和宠物。
本发明化合物可以直接给予，或以与药学上可接受的载体的混合物给 予，还可以与抗菌剂(例如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷和糖肽)联合给 予。由此，联合治疗包括以给予随后的活性化合物时，首先给予的活性化合 物的治疗效果还没有完全消失的方式顺序、同时和单独给予活性化合物。
胶束(micelle)
微乳化技术提高了一些亲脂性的(不溶于水的)药学试剂的生物利用率。 实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等人，Drug Development and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991)和REV 5901(Sheen，P.C. 等人，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，通过优先直接吸收到淋 巴系统(而非循环系统)中，由此绕过肝，微滴乳化作用可提供提高的生物 利用率，并避免化合物在肝胆循环中的破坏。
尽管预期所有合适的两亲载体，但目前优选的载体通常是那些具有公认 安全(GRAS)状态的载体，以及能够溶解本发明化合物，并在后面的阶段当 溶液与复合水相(例如在人胃肠道中发现的)接触时能使其微乳化的载体。通 常，满足这些要求的两亲成分具有2-20的HLB(亲水亲脂平衡)值，并且它 们的结构含有C-6至C-20范围内的直链脂族基。实例是聚乙二醇化脂肪酸 甘油酯和聚乙二醇。
可商购的两亲尤其包括：Gelucire系列、Labrafil、Labrasol或 Lauroglycol(全部由Gattefosse Corporation，Saint Priest，France制备和 销售)、PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和PEG-二月桂 酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美国和世界范围内的许多公司生产和销 售)。
聚合物
适合用于本发明的亲水性聚合物是容易溶于水、可以与形成囊泡的脂质 共价结合的、具有体内耐受性而没有有毒影响(即为生物相容的)的那些聚合 物。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚孔酸(还称为聚交酯)、聚二醇酸 (还称为聚乙交酯)、聚孔酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是那 些分子量为大约100或120道尔顿直至大约5,000或10,000道尔顿，更优选 大约300道尔顿至大约5,000道尔顿的聚合物。在尤其优选的实施方案中， 聚合物是分子量为大约100至大约5,000道尔顿的聚乙二醇，更优选具有大 约300至大约5,000道尔顿的分子量。在尤其优选的实施方案中，聚合物是 750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。还可以用其中的单体数目来定义聚合 物；本发明的优选实施方案使用至少大约三个单体的聚合物，这种PEG聚 合物由三个单体组成(大约150道尔顿)。
可适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑 啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙 烯酰胺和衍生化纤维素，例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的生物相容性聚合物： 聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基(polyalkylenes)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯 的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯和其共聚物、纤 维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和羟基乙酸的聚合物、聚酐、聚 (原酸)酯(poly(ortho)esters)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共聚-已内 酯)、多糖、蛋白质、聚玻尿酸(polyhyaluronic acids)、聚氰基丙烯酸 酯，和它们的掺混物、混合物或共聚物。
环糊精
环糊精是环状低聚糖，由6、7或8个葡萄糖单元组成，分别由希腊字 母α、β和γ表示。葡萄糖单元是由α-1，4-糖苷键连接的。由于糖单元的椅 型构象，所有的仲羟基(在C-2、C-3处)位于环的一侧，而C-6处的所有的 伯羟基位于另一侧。结果，外表面是亲水性的，使得环糊精呈水溶性。相 反，环糊精的空腔是疏水性的，这是因为它们由原子C-3和C-5的氢和醚样 氧(ether-like oxygens)所覆盖(lined)。这些基质可以与各种相对疏水的 化合物络合，所述化合物包括例如甾体化合物，例如17-β-雌二醇(参见例 如，van Uden等人Plant Cell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994))。通过范德 华相互作用和氢键形成来进行络合。对于环糊精的化学综述，参见Wenz， Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.，33：803-822(1994)。
环糊精衍生物的理化性质强烈地取决于取代类型和取代度。例如，它们 在水中的溶解度在不可溶(例如三乙酰-β-环糊精)至147％溶解度(w/v)(G-2- β-环糊精)的范围。此外，它们可溶于许多有机溶剂。通过提高或降低它们 的溶解度，环糊精的性能能够控制各种制剂组分的溶解度。
已经描述了许多环糊精和它们的制备方法。例如，Parmeter(I)等人(U.S. 专利No.3,453,259；通过引用并入)和Gramera等人(U.S.专利No. 3,459,731；通过引用并入)描述了电中性的环糊精。其它衍生物包括具有阳 离子性能的环糊精(Parmeter(II)，U.S.专利No.3,453,257；通过引用并 入)，不溶性交联环糊精(Solms，U.S.专利No.3,420,788；通过引用并 入)，和具有阴离子性能的环糊精(Parmeter(III)，U.S.专利No. 3,426,011；通过引用并入)。在具有阴离子性能的环糊精衍生物之中，羧 酸、亚磷酸、亚膦酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸(thiophosphonic)、硫代亚 磺酸(thiosulphinic)和磺酸与母体环糊精连接(参见，Parmeter(III)，上 文)。此外，Stella等人(U.S.专利No.5,134,127；通过引用并入)描述了硫 代烷基醚环糊精衍生物。
脂质体
脂质体由至少一个密封含水内腔的脂双层膜组成。脂质体可以以膜类型 和大小为特征。小单层脂质体(SUVs)具有单一膜，直径典型为0.02～0.05 m；大单层脂质体(LUVS)通常比0.05m寡层大脂质体大，多层脂质体具 有多个通常同心的膜层，并且典型地比0.1m大。具有若干非同心膜的脂 质体(即包含在大脂质体之内的若干较小脂质体)称为多泡状脂质体。
本发明的一个方面涉及包含脂质体的制剂，所述脂质体含有本发明化合 物，其中将脂质体膜进行配制，以提供具有高承载容量的脂质体。另选地或 此外，本发明化合物可包含在脂质体的脂质体双层之内或吸附到其上。本发 明化合物可以与脂质表面活性剂聚集，并且携带于脂质体的内部空间内；在 这些情况下，对脂质体膜进行配制，以阻止活性剂-表面活性剂聚集体的破 坏作用。
根据本发明的一个实施方案，脂质体的脂双层含有用聚乙二醇(PEG)衍 生的脂质，以使PEG链从脂双层的内表面延伸入被脂质体包封的内部空 间，并从脂双层的外部延伸入周围环境。
包含在本发明脂质体内的活性剂是溶解形式。可以将表面活性剂和活性 剂的聚集体(例如含有感兴趣的活性剂的乳液或胶束)捕获在本发明的脂质体 的内部空间之内。表面活性剂起分散和溶解活性剂的作用，可以选自任何合 适的脂族、环脂族或芳族表面活性剂，包括但不限于不同链长(例如从大约 C14至大约C20)的生物相容性溶血磷脂酰胆碱(LPCs)。聚合物衍生的脂质 例如PEG-脂质也可以用于胶束形成，因为它们起抑制胶束/膜融合的作用， 并且当向表面活性剂分子中加入聚合物时，以降低表面活性剂的CMC并帮 助胶束形成。优选的是具有微摩尔范围的CMCs的表面活性剂；可以使用 较高CMC的表面活性剂，以制备胶束(捕获在本发明的脂质体内)，然 而，胶束表面活性剂单体可以影响脂质体双层的稳定性，是设计具有所需稳 定性的脂质体的一个因素。
可以利用任何本领域已知的各种技术来制备本发明中使用的脂质体。参 见例如，U.S.专利No.4,235,871；公布的PCT申请WO 96/14057；New RRC，Liposomes：A practical approach，IRL Press，Oxford(1990)，33- 104页；Lasic DD，Liposomes from physics to applications，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，1993。
例如，可以通过如下方式制备本发明中有用的脂质体：将用亲水性聚合 物衍生化的脂质扩散到预先形成的脂质体中，例如，在相当于衍生化脂质 (其在脂质体中是需要的)的最终摩尔百分数的脂质浓度下，将预先形成的 脂质体与由脂质接枝的聚合物组成的胶束接触。包含亲水性聚合物的脂质体 还可以由本领域已知的均质化、脂质水合(lipid-field hydration)或挤压技 术形成。
在本发明的一方面，在所选择的尺寸范围内，脂质体具有基本均匀的尺 寸。一种有效的筛分方法涉及将脂质体的水悬浮液挤压通过一系列聚碳酸酯 膜(具有所选择的均匀孔径)；膜的孔径大致与挤压通过该膜所产生的脂质 体的最大尺寸相当。参见例如，U.S.专利No.4,737,323(1988年4月12 日)。
释放调节剂
本发明制剂的释放特征取决于包封材料、被包封药物的浓度和释放调节 剂的存在。例如，使用pH敏感性包衣材料，可以使释放具有pH依赖性， 当在胃中时，只在低pH值下释放，或当在肠中时，在较高的pH值下释 放。肠溶衣可用于防止出现释放，直到通过胃之后为止。包封在不同材料中 的氨腈的多包衣或混合物可用于实现在胃中初始释放，而后在肠中随后释 放。还可以通过包含盐或造孔剂来操作释放，其可以通过从胶囊中扩散来提 高药物的吸水或释放。还可以使用调节药物溶解度的赋形剂，以控制释放速 度。还可以引入可提高基质降解或从基质中释放的试剂。可以将它们加入到 药物中，取决于化合物，以单独相(即微粒形式)加入，或可以共同溶于聚合 物相中。在所有情况下，数量应该在0.1至30％(w/w聚合物)。降解增强剂 的类型包括无机盐，例如硫酸铵和氯化铵；有机酸，例如柠檬酸、苯甲酸和 抗环血酸；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌；以 及有机碱，例如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺 和表面活性剂(例如和)。以微粒形式加入可增加基质 微结构的造孔剂(即，水溶性化合物，例如无机盐和糖)。其范围应该在1至 30％(w/w聚合物)。
还可以通过改变颗粒在肠管中的停留时间来控制吸收。这可以例如通过 用粘膜粘附聚合物或选择粘膜粘附聚合物作为包封材料，将颗粒包衣来实 现。实例包括大部分带有自由羧基的聚合物，例如壳聚糖、纤维素，尤其是 聚丙烯酸酯(本文使用的聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基团和改性的丙烯酸 酯基团(例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)的聚合物)。
实施例
参考下列实施例，可更容易地理解一般性描述的本发明，实施例仅仅用 于本发明的某些方面和实施方案的举例说明目的，并无意限制本发明。
实施例1
4-吡啶-3-基-丁-3-烯酸(化合物2035)的合成
反应条件：(a)丙烯酸乙酯，Ph3P，正己醇，140℃，4hr，55％；(b)： NaOH，MeOH-H2O，98％。
从市售的3-吡啶甲醛起始，通过两步制备目标化合物4-吡啶-3-基-丁-3- 烯酸(化合物2035)。在密封管中，于140℃，该醛与丙烯酸乙酯和三苯基膦 反应4小时，得到4-吡啶-3-基-3-丁烯酸乙酯，产率55％。Kirby，Anthony J.；Walwyn，David R.Effective molarities for intramolecular hydride transfer。用1，4-二氢吡啶还原相邻的α-酮酯基团。Gazzetta Chimica Italiana(1987)，117(11)，667-80。该反应是自启Wittig反应，并且产率并 非最佳。Gilbert Stork，R.A.Kretchmer，R.H.Schlessinger.The Stereospecific Total Synthesis of dl-Lycopodine.J.Am.Chem.Soc.(1968)， 90，1647。使用常规条件将酯水解，随后用制备HPLC纯化，得到目标化 合物2035，具有几乎定量的产率。
实施例2
4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-丁-3烯酸(化合物2035B)的合成
反应条件：(a)LiAlH4，THF，0℃，4hr，80％；b)MnO2，CH2Cl2， r.t.，18hr，60％；c)丙烯酸乙酯，Ph3P，正己醇，140℃，4hr； d)NaOH，MeOH-H2O，两步产率4％。
从市售的6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶1起始，通过四个步骤制备目标 化合物4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-丁-3-烯酸(化合物2035B)。首 先，在THF中，于0℃，用氢化铝锂将酸1还原4小时，提供醇2，产率 80％。然后使用氧化锰(IV)作为反应剂，将化合物2氧化为相应的醛3，产 率60％。Delarue，S.；Girault，S.；Maes，L.；Debreu-Fontaine，M.- A.；Labaeid，M.；Grellier，P.；Sergheraert，C.Synthesis and in Vitro and in Vivo Antimalarial Activity of New 4-Anilinoquinolines.J.Med.Chem. 2001，44(17)，2827-2833。在密封管中，使该醛与丙烯酸乙酯和三苯基膦于 140℃反应4小时，得到乙基4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-丁-3-烯 酸，随后使用常规条件将其水解，而后用制备HPLC纯化，得到目标化合 物2035B的TFA盐，产率4％。Kirby，Anthony J.；Walwyn，David R. Effective molarities for intramolecular hydride transfer。用1，4-二氢吡啶 还原相邻的α-酮酯基团。Gazzetta Chimica Italiana(1987)，117(11)，667- 80。然而，产率并非最佳。
实施例3
化合物2035C的合成
试剂：i)丙酮酸乙酯；ii)(-)-8-苯基薄荷醇；iii)L-Selectride；iv)碱。
2035C的LC/MS数据--7.3分钟处的峰显示：180[M+H]。
梯度：0-5min：0％ ACN；5-15min：0-5％ ACN；15-25min：5-98％ ACN。
实施例4
化合物2035D的合成
试剂：i)Ph3PCH2CH2CO2H。
C10H11N1O2
MW＝179
2035D的LC/MS数据--17.4min处的峰显示：178[M+H]。
梯度：0-5min：2％ ACN；5-20min：2-15％ ACN；20-30min：15- 98％ ACN。
实施例5
化合物2805的合成
试剂：i)甲基硼酸，16％；ii)丙烯酸乙酯；iii)NaOH，最后两步的产率 35％。
2805的LC/MS数据--计算的MW是177；观测值(在11.2min处的 峰，TIC)：178[M+H]。
梯度：0-5min：5％ ACN；5-20min：5-10％ ACN；20-30min：10- 98％。
实施例6
化合物2805B的合成
试剂：i)1-乙基硼酸，43％；ii)丙烯酸乙酯；iii)NaOH，最后两步的产 率30％。
2805B的LC/MS数据--证实制备了目标化合物。
梯度：0-5min：5％ ACN；5-20min：5-15％ ACN；20-30min：15- 98％ ACN。
实施例7
化合物2805C的合成
试剂：i)1-丙基硼酸，31％；ii)丙烯酸乙酯；iii)NaOH，两步的总产率 约24％。
2805C的LC/MS数据--计算的MW是205；观测值(在13.4min处的 峰，TIC)：206[M+H]。梯度：0-5min：10％ ACN；5-20min：10-30％ ACN。
实施例8
化合物2805D的合成
试剂：i)1-丁基硼酸，55％；ii)丙烯酸乙酯；iii)NaOH，两步的总产率 约60％。
2805D的LC/MS数据--计算的MW是219；观测值(在20.9min处的 峰)：220[M+H]。
梯度：0-5min：2％ ACN；5-20min：2-30％ ACN；20-35min：30- 98％ ACN。
实施例9
Hep G2细胞试验的实验规程概述
·在24孔板中将HepG2细胞裂解2～3天，然后用烟酸处理，每孔加 入0.5mL完整DMEM培养基
·将细胞用烟酸(1mM)预培养24～48小时
·用PBS洗涤HepG2细胞3次
·在250mL培养基C(DMEM，含有5mg/mL脂肪酸，不含BSA)中培 养HepG2细胞16小时，该培养基C包含125I标记的HDL(5～10mg/mL， 对300-500cpm/ng HDL蛋白具有特异性)
·吸出培养基，用0.5mL的0.1mg/mL BSA-PBS洗涤细胞两次，用 PBS洗涤两次
·在室温下，在250mL的1N NaOH中将细胞消化过夜
·将100mL的细胞溶胞产物用于γ-计数
·将100mL的细胞溶胞产物用于蛋白质试验(用BCA方法)
·HDL吸收活性表示为：“125I-HDL吸收(cpm)/mg细胞蛋白质”。
实施例10
PGD2试验的实验规程概述
·使THP-1细胞在RPMI完全培养基中生长
·在24孔瓶中，将2 x 106个细胞/孔接种在不含血清的培养基(含有16 nM/mL的PMA)中。使细胞分化为巨噬细胞，保持12小时
·用完全RPMI培养基代替该培养基，继续培养5小时
·培养之后，吸出培养基，在1mL不含血清的RPMI培养基中用烟酸 和烟酸类似物处理细胞。
·培养30分钟，收集100mL培养基，PGD2分泌物衍生为稳定的 MOX衍生物。
·使用PGD2试验试剂盒(得自于Cayman chemicals)来试验样品中的 PGD2。
通过引用并入
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等效内容
仅仅使用常规实验，本领域技术人员可以认知或能够确定本文所描述的 本发明具体实施方案的许多等效内容。此类等效内容有意通过随附权利要求 来包括。
机译： 药物组合物，预防或治疗个体烟酸引起的潮红，减少个体中至少一种烟酸治疗相关的潮红症状，减少个体中与前列腺素相关的副作用，降低烟酸停药率的方法个体治疗，增加患者对烟酸治疗的依从性，治疗患者的动脉粥样硬化，治疗与患者低水平的hdl相关的疾病，改良分配的烟酸制剂，药物组合物的使用以及阿司匹林微胶囊
机译： 药物组合物，预防个体中烟酸潮红的方法，减少个体中至少一种烟酸疗法相关的潮红症状，减少个体中与前列腺素相关的副作用，降低烟酸治疗中断率的方法个体，以增加患者对烟酸治疗的依从性，治疗患者的动脉粥样硬化，治疗与患者低hdl谱相关的疾病，改良的分配烟酸制剂，药物组合物的使用以及阿司匹林微胶囊
机译： 开始单日剂量烟酸治疗前用潮红抑制剂预处理高脂血症患者的方法，以减少烟酸引起的潮红
