亚磷酰化聚己内酯－聚乙二醇嵌段共聚物及其胶束和制备方法

摘要

本发明涉及亚磷酰化聚己内酯－聚乙二醇嵌段共聚物及其制备方法。在微波辐照下，聚乙二醇与亚磷酰化试剂先反应生成亚磷酰化聚乙二醇，其后再与己内酯发生开环插入聚合反应生成两亲性聚己内酯－聚乙二醇嵌段共聚物。这类嵌段共聚物在水中通过自组装即可形成胶束。该方法不仅避免了使用任何含金属的催化剂，而且还避免了小分子催化剂在聚合产物中的残留，提高了聚合产物用作生物医用材料的体内安全性。该方法还避免了聚己内酯均聚物的形成，既避免了纯化聚合产物的繁琐过程又提高了原料的使用率及聚合产物的材料性能。该方法同时还具有高效快速的优点。所得的胶束作为纳米载体在药物控制释放、靶向给药和基因治疗等领域有广泛用途。

说明书

技术领域

本发明涉及一类亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、微波制备方法及胶束，属于高分子化学领域。

背景技术

聚己内酯作为药物传输载体，可实现药物的靶向性和控制性，从而提高药物的利用率，增强疗效。但表面疏水的聚己内酯在体内的循环时间短，故需要对其进行亲水修饰。通常是用聚乙二醇引发己内酯单体开环聚合以形成聚己内酯-聚乙二醇两亲性嵌段共聚物，以共聚物胶束作为纳米级载体用于药物控制释放、靶向给药和基因治疗等方面。聚己内酯-聚乙二醇是一个具有很好的生物相容性和应用安全性的两亲性嵌段共聚物，但是传统方法所得到的嵌段共聚物存在以下不足：

1.传统方法(金属催化剂催化)合成所得的聚己内酯-聚乙二醇中不可避免含有残留的金属催化剂，影响该共聚物作为生物医用材料的安全性。

2.以聚乙二醇引发己内酯单体开环聚合所得的产物中会有均聚的聚己内酯掺杂其中，去除均聚物费时费力，并且难以除尽。

因此，如何避免聚己内酯-聚乙二醇产物中的金属催化剂残留和均聚的聚己内酯的掺杂是一个关键问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非常便捷快速、产物中没有金属催化剂残留和聚己内酯均聚物掺杂的亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其制备方法和胶束。此方法原料绿色化商品化，步骤简便，缩短了反应时间，降低了能量消耗。

本发明提供的技术方案是：

亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其化学结构符合以下通式：

其中，R＝甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苯基，PCL＝聚己内酯，PEG＝聚乙二醇。

根据本发明的技术方案，所述的聚乙二醇的分子量Mn＝500～10000。

本发明还提供了上述亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法：在聚合管中加入聚乙二醇和亚磷酸二烃基酯，抽真空(<50Pa)封管，然后置于微波反应器中在170-680瓦反应10-60分钟，得到分子量为Mn＝1000～30000的亚磷酰化聚乙二醇；再将得到的亚磷酰化聚乙二醇与己内酯单体加入另一聚合管中，抽真空(<50Pa)封管，置于微波反应器中，在170-680瓦反应10-60分钟，从而得到分子量为Mn＝2000～50000的亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物。该嵌段共聚物溶解于水中即得到亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。

所述亚磷酸二烃基酯结构符合以下通式：

其中，R＝甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基或苯基。

根据本发明的技术方案，所用微波频率为2.45GHz。

根据本发明的技术方案，在合成亚磷酰化聚乙二醇的反应中，所用原料聚乙二醇与亚磷酸二烃基酯的摩尔比为1：1～10：1；在亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物制备反应中，亚磷酰化聚乙二醇与己内酯的质量比为2：1～1：10。

根据本发明的技术方案，在胶束制备过程中，亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物与水的质量比为1：1～1：100。

由上述方案可知，本发明提供了一类亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、微波制备方法及胶束。与传统方法相比，本方法直接制得的嵌段共聚物中没有金属催化剂残留和聚己内酯均聚物掺杂，并且，操作简单，采用微波加热方式，缩短了反应时间，降低了能量消耗。本发明方法不仅避免了使用任何含金属的催化剂，而且还避免了小分子催化剂在聚合产物中的残留，提高了聚合产物用作生物医用材料的体内安全性。该方法还避免了聚己内酯均聚物的形成，既避免了纯化聚合产物的繁琐过程又提高了原料的使用率及聚合产物的材料性能。该方法同时还具有高效快速的优点。该方法所制得的胶束作为纳米载体在药物控制释放、靶向给药和基因治疗等领域有广泛用途。

经实验证明，采用本发明提供的方法可便捷地得到没有金属催化剂残留和聚己内酯均聚物混杂的亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束，此胶束可以替代常规的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束用作药物缓释系统载体材料。

附图说明

图1为本发明的实施例1所得亚磷酰化聚乙二醇(图1-a)及亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(图1-b)的凝胶渗透色谱图。

图2为本发明的实施例1所得亚磷酰化聚乙二醇(图2-a)及亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(图2-b)的³¹P核磁谱图。

图3本发明的实施例1所得亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的透射电镜图片。

图4为本发明的实施例1所得亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度图。

图5为本发明的实施例1所得亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的释药—时间图。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明做进一步说明。

实施例1：在玻璃聚合管中加入1.0254克聚乙二醇[数均分子量(下同)2000]和0.0280克亚磷酸二异丙酯(摩尔比3：1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为340瓦启动微波反应器并反应30分钟。再将0.2600克所得产物和1.0011克己内酯(质量比1：4)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为340瓦启动微波反应器并反应30分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：40)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝7500。

由图1-a和图2-b可以看出，亚磷酸二异丙酯与聚乙二醇2000反应得到了亚磷酰化聚乙二醇；由图1-b可以看出，亚磷酰化聚乙二醇与己内酯单体反应所得产物分子量高于聚乙二醇2000和亚磷酰化聚乙二醇。图2，亚磷酰化聚乙二醇(图2-a)和反应所得最终产物(图2-b)的³¹P核磁谱图，说明所得最终产物为亚磷酰化聚己内酯。结合透射电镜图片(图3)和临界胶束浓度图(图4，临界胶束浓度CMC＝24.83毫克)，证明所得最终产物为两亲性嵌段共聚物，即亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物。

实施例2：在玻璃聚合管中加入1.0379克聚乙二醇(500)和0.0230克亚磷酸二甲酯(摩尔比10:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为170瓦启动微波反应器并反应60分钟。再将0.9827克所得产物和0.4983克己内酯(质量比2：1)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为170瓦启动微波反应器并反应60分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：1)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝29.62毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝2140。

实施例3：在玻璃聚合管中加入1.0582克聚乙二醇(10000)和0.0148克亚磷酸二乙酯(摩尔比1:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为680瓦启动微波反应器并反应10分钟。再将0.1183克所得产物和1.1028克己内酯(质量比1：10)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为680瓦启动微波反应器并反应30分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：100)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝35.78毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝48950。

实施例4：在玻璃聚合管中加入1.0282克聚乙二醇(4000)和0.0218克亚磷酸二丙酯(摩尔比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为510瓦启动微波反应器并反应20分钟。再将0.3521克所得产物和1.0632克己内酯(质量比1：3)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为425瓦启动微波反应器并反应40分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：80)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝42.61毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝15210。

实施例5：在玻璃聚合管中加入1.0134克聚乙二醇(6000)和0.0082克亚磷酸二正丁酯(摩尔比4:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为680瓦启动微波反应器并反应20分钟。再将0.2051克所得产物和1.0262克己内酯(质量比1：5)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为340瓦启动微波反应器并反应50分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：90)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝22.03毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝18360。

实施例6：在玻璃聚合管中加入1.0466克聚乙二醇(8000)和0.0128克亚磷酸二异丁酯(摩尔比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为680瓦启动微波反应器并反应40分钟。再将0.1285克所得产物和1.032克己内酯(质量比1：8)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为510瓦启动微波反应器并反应50分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：70)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝32.16毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝26850。

实施例7：在玻璃聚合管中加入1.0158克聚乙二醇(1000)和0.0395克亚磷酸二苯酯(摩尔比6:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为255瓦启动微波反应器并反应40分钟。再将0.5023克所得产物和1.0254克己内酯(质量比1：2)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氩气，反复三次后封管。同样，将封闭的聚合管置于微波反应器中，微波频率为2.45GHz，功率为340瓦启动微波反应器并反应40分钟。最后，将所得产物溶解于水中(产物与水质量比为1：100)即得到聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束。所得聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度CMC＝27.23毫克。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn＝4700。

实施例8：将0.4克实施例1所得亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物与30毫克醋酸泼尼松混合溶解于10毫升N，N-二甲基甲酰胺，于1000毫升水中透析直至N，N-二甲基甲酰胺完全移除，得到包裹有醋酸泼尼松的亚磷酰化聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶束，测定其释药—时间曲线(图5)。

如图5所示，此载药胶束的释药持续时间可达350小时，加之较小的粒径(40±5纳米)(图3)，是一类性能优良的的药物缓释载体材料。