作为香草酸受体拮抗剂的新化合物或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及作为香草酸受体(香草酸受体－1，VR1，TRPV1)拮抗剂的新型化合物、其异构体或其药物学可接受的盐，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明所提供的药物组合物可用于预防或治疗例如以下疾病：疼痛、偏头痛、关节痛、神经痛、神经病、神经损伤、皮肤病、尿道膀胱过敏、肠易激综合征、便急、呼吸道疾病、对皮肤、眼或粘膜的刺激、胃十二指肠溃疡、炎性疾病、耳病、心脏病等。

说明书

技术领域

本发明涉及作为TRPV1拮抗剂的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐，以及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

所述香草酸受体-1(VR1，或瞬时受体电位香草酸-1，TRPV1)是辣椒中的一种刺激性成分--辣椒碱(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体。TRPV1的分子克隆在1997年已有报道(Caterina等人，1997，Nature，389，pp816-824)，其属于非选择性阳离子通道的TRP通道家族。TRPV1被诸如辣椒碱、树脂大戟毒素、热、酸、花生四烯酸乙醇胺、脂质代谢物等的刺激激活或致敏，因此，其在哺乳动物中作为有害刺激的分子整合体起到关键性的作用(Tominaga等人，1998，Neuron，21 pp531-543；Hwang等人，2000，PNAS，97，pp6155-6160)。TRPV1主要是在原传入感觉神经元中被表达，而且有报道称还在例如以下各种器官和组织中被表达：膀胱、肾、肺、肠、皮肤、中枢神经系统(CNS)、以及非神经元组织(Mezey等人，2000，PNAS，97，pp3655-3660；Stander等人，2004，Exp.Dermatol.13，pp129-139；Cortright等人，2001，BBRC，281，pp1183-1189)，而且TRPV1蛋白在疼痛疾病情况下被上调。内源/外源性刺激对TRPV1的激活不仅导致有害刺激的传递，而且还导致诸如物质P、CGRP(降钙素基因相关肽)的神经肽在神经元中的释放，由此诱发神经原性炎症。TRPV1失效小鼠在包括有害机械刺激和急性热刺激的宽范围行为测试中表现出正常的应答，但是在炎症状态下几乎不表现热过敏性(thermal hypersensitivity)(Caterina等人，2000，Science，288，pp306-313；Davis等人，2000，Nature，405，pp183-187；Karai等人，2004，J.Clin.Invest.，113，pp1344-1352)。

如上所述，TRPV1失效小鼠对热或有害刺激表现出降低的应答，这已得到TRPV1拮抗剂在数个动物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin.Cell.Dev.Biol.，17(5)，pp582-91；Ma等人，2007，Expert Opin.Ther.Targets，11(3)，pp307-20)。已知的TRPV1拮抗剂—capsazepine在数种炎性疼痛和神经性疼痛的模型中降低由物理性刺激导致的痛觉过敏(Walker等人，2003，JPET，304，pp56-62；Garcia-Martinez等人，2002，PNAS，99，2374-2379)。另外，用TRPV1激动剂辣椒碱等处理传入感觉神经元的原代培养物，导致神经功能的损伤以及神经细胞的死亡。TRPV1拮抗剂对此等神经功能的损伤以及神经细胞死亡起到防御作用(Holzer P，1991，Pharmacological Reviews，43，pp143-201；Mezey等人，2000，PNAS，97，3655-3660)。TRPV1在分布于胃肠道的所有区域中的感觉神经元上被表达，而且在炎性疾病如肠易激综合征和炎性肠疾病中被高度表达(Chan等人，2003，Lancet，361，pp385-391；Yiangou等人，2001，Lancet，357，pp1338-1339)。另外，激活TRPV1会刺激感觉神经，这又会导致神经肽的释放，而神经肽已知在胃肠道疾病中扮演着关键的角色，所述胃肠道疾病例如是胃-食管回流疾病(GERD)以及胃十二指肠溃疡(Holzer P，2004，Eur.J.Pharmacol.500，pp231-241；Geppetti等人，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320)。

表达TRPV1的传入神经丰富地分布在气道粘膜中，而且支气管过敏性与痛觉过敏具有非常类似的机理。质子和脂氧化酶已知是TRPV1的内源性配体，众所周知它们是对哮喘和慢性阻塞性肺病的发展负责的关键因素(Hwang等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp235-242；Spina等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp264-272)。另外，有报道称，空气污染物质，一类导致哮喘的物质，即颗粒物，特异性地作用在TRPV1上，而且该作用能够被capsazepine抑制(Veronesi等人，2001，NeuroToxicology，22，pp795-810)。尿道膀胱过敏和尿失禁是由各种中枢/周围神经疾病或损伤导致的，而且在传入神经和尿道上皮细胞中表达的TRPV1在膀胱炎症中扮演着重要的角色(Birder等人，2001，PNAS，98，pp13396-13401)。再者，TRPV1失效小鼠在解剖方面是正常的，但是与野生型小鼠相比，具有更高频率的、低幅度的、不可避免的膀胱收缩以及膀胱灌注期间降低的反射性排空(reflex voiding)，这因此表明TRPV1影响膀胱的功能(Birder等人，2002，Nat.Neuroscience，5，pp856-860)。TRPV1分布在人表皮角质形成细胞以及原传入感觉神经中(Denda等人，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.，285，pp1250-1252；Inoue等人，2002，Biochem.Biophys.Res.Commun.，291，pp124-129)，并且由于神经/非神经因素，其涉及各种有害刺激以及疼痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与皮肤疾病和病变如皮肤炎症的病因学具有密切的相关性。这得到以下报道的支持：TRPV1拮抗剂—capsazepine抑制人皮肤细胞中的炎性介质(Southall等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)。在近几年中，对于TRPV1的其他作用也已有了证据的积累。TRPV1有可能通过感觉血管活性神经肽的释放而牵涉于血流/压力的调节，而且还牵涉于血浆葡萄糖水平的调节和I型糖尿病的发病机理中(Inoue等人，Cir.Res.，2006，99，pp119-31；Razavi等人，2006，Cell，127，pp1123-35；Gram等人，2007，Eur.J.Neurosci.，25，pp213-23)。另外，有报道称，TRPV1失效小鼠与其野生型小鼠相比表现出更少的焦虑相关行为，在行动上没有差异(Marsch等人，2007，J.Neurosci.，27(4)，pp832-9)。

基于上述信息，已有人正在研制各种TRPV1拮抗剂，而且一些涉及TRPV1拮抗剂的专利和专利申请已被公开(Szallasi等人，2007，Nat.Rev.Drug Discov.，6，pp357-72；Appendino等人，2006，Progress in Medicinal Chemistry，44，pp145-180；Rami等人，2004，Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，1，pp97-104；Correll等人，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，pp783-795；Kyle等人，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，pp977-996)。

本发明的化合物用于预防和治疗与TRPV1活性有关的疾病(Nagy等人，2004，Eur.J.Pharmacol.500，351-369)，包括但不限于：疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、风湿性过节痛、骨关节痛、带状疱疹后神经痛、神经痛、头痛、牙疼、骨盆痛、偏头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛(Petersen等人，2000，Pain88，pp125-133；Walker等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp56-62；Morgan等人，2005，J.Orofac.Pain，19，pp248-60；Dinis等人，2005，Eur.Urol.，48，pp162-7；Akerman等人，2004，Br.J.Pharmcol.，142，pp1354-1360；Ghilardi等人，2005，J.Neurosci.，25，3126-31；Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神经相关疾病，如神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性和中风(Park等人，1999，Arch.Pharm.Res.22，pp432-434；Kim等人，2005，J.Neurosci.25(3)，pp662-671)；糖尿病神经病变(Kamei等人，2001，Eur.J.Pharmacol.422，pp83-86)；便急；肠易激综合征(Chan等人，2003，Lancet，361，pp385-391)；炎性肠疾病(Yiangou等人，2001，Lancet357，pp1338-1339)；胃肠道疾病，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指肠溃疡和克罗恩病(Holzer P，2004，Eur.J.Pharm.，500，pp231-241；Geppetti等人，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320)；呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp235-242；Spina等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp264-272；Geppetti等人，2006，Eur.J.Pharmacol.，533，pp207-214；McLeod等人，2006，Cough，2，10)；尿失禁(Birder等人，2002，Nat.Neuroscience 5，pp856-860)；尿道膀胱过敏(Birder等人，2001，PNAS，98，pp13396-13401)；神经性/变应性/炎性皮肤病，如牛皮癣、瘙痒、痒疹和皮炎(Southall等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)；皮肤、眼或粘膜的刺激(Tominaga等人，1998，Neuron 21 pp531-543)；听觉过敏；耳鸣；前庭过敏(Balaban等人，2003，Hear Res.175，pp165-70)；心脏病，如心肌缺血(Scotland等人，2004，Circ.Res.95，pp1027-1034；Pan等人，2004，Circulation 110，pp1826-1831)；出血性休克(Akabori等人，2007，Ann.Surg.，245(6)，pp964-70)；有关毛发生长的疾病，如多毛症、脱发、秃发(Bodó等人，2005，Am.J.Patho.166，pp985-998；Bíró等人，2006，J.Invest.Dermatol.pp1-4)；鼻炎(Seki等人，2006，Rhinology，44，pp128-34)；胰腺炎(Hutter等人，2005，Pancreas，30，pp260-5)；膀胱炎(Dinis等人，2004，J.Neurosci.，24，pp11253-63；Sculptoreanu等人，2005，Neurosci.Lett.381，pp42-6)；外阴痛(Tympanidis等人，，2004，Eur.J.Pain，8，pp12-33)；心理疾病，如焦虑或恐惧(Marsch等人，2007，J.Neurosci.，27(4)，pp832-9)。

与VR1活性有关的化合物例如在以下文献中得到讨论：WO 02/61317，WO02/090326，WO 02/16318，WO 02/16319，WO 03/053945，WO 03/099284，WO 03/049702，WO 03/049702，WO 03/029199，WO 03/70247，WO 04/07495，WO 04/72068，WO04/035549，WO 04/014871，WO 04/024154，WO 04/024710，WO 04/029031，WO04/089877，WO 04/089881，WO 04/072069，WO 04/111009，WO 05/03084，WO05/073193，WO 05/051390，WO 05/049613，WO 05/049601，WO 05/047280，WO05/047279，WO 05/044802，WO 05/044786，WO 06/097817，WO 06/098554，WO06/100520，WO 06/101321，WO 06/102645，WO 06/103503，WO 06/111346，WO06/101321，WO 06/101318，WO 06/1113769，WO 06/116563，WO 06/120481，WO06/122250，WO 06/122799，WO 06/129164，WO 06/51378，WO 06/95263，WO 07/42906，WO 07/45462，WO 07/50732，WO 07/54474，WO 07/54480，WO 07/63925.WO 07/65663，WO 07/65888，WO 07/67619，WO 07/67710，WO 07/67711，WO 07/67756，WO 07/67757，WO 07/63925，WO 07/65662，WO 07/65663，WO 07/65888，WO 07/69773，US20070149517，或US20070149513。

更具体而言，WO06/101321和WO06/101318涉及具有联苯基部分结构的VR1调节剂。经过广泛且深入的研究，本发明的发明者用一个经取代的杂环替代一个苯基环，继而合成了具有VR1拮抗活性的新化合物。另外，本发明的发明者还惊奇地发现，如上所述替换一个苯基环能够改进其物理化学特性，如代谢稳定性或者药物代谢动力学特性。

因此，本发明的目的是提供作为TRPV1强效拮抗剂的新化合物、其异构体及其药物学可接受的盐；而且还提供包含上述化合物的药物组合物。

发明内容

本发明提供以下式(I)的新化合物、或其异构体或药物学可接受的盐：

其中，

X是CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂，或者C≡C，其中R₁₁和R₁₂，如

果存在，则独立地是氢，卤素，或C1-C10烷基；

Y和Z独立地是CH，CR₆或N，使得Y和Z中至少一个是N；

R₁是氢，卤素或烷基(优选C1-C10烷基)；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，烷基(优选C1-C10烷基)，烷氧基(优选C1-C10烷氧基)，卤代烷基(优选卤代(C1-C10)烷基)，烯基(优选C2-C10烯基)，炔基(优选C2-C10炔基)，羧基，烷氧基羰基(优选C1-C10烷氧基羰基)，或烷硫基(优选C1-C10烷硫基)；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，烷基(优选C1-C10烷基)，烷氧基(优选C1-C10烷氧基)，烯基(优选C2-C10烯基)，炔基(优选C2-C10炔基)，烷硫基(优选C1-C10烷硫基)，烷基磺酰基(优选C1-C10烷基磺酰基)，烷基羰基(优选C1-C10烷基羰基)，烷氧基羰基(优选C1-C10烷氧基羰基)，烯氧基(优选C2-C10烯氧基)，烷氧基烷氧基(优选C1-C10烷氧基(C1-C10)烷氧基)，烷氧基烷氧基烷基(优选C1-C10烷氧基(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基)，哌啶基，哌嗪基，烷氧基烷基氨基(优选C1-C10烷氧基(C1-C10)烷基氨基)，烷基氨基(优选C1-C10烷基氨基)，二烷基氨基(优选二(C1-C10烷基)氨基)，环烷基(优选C3-C8环烷基)，环烷基氨基(优选C3-C8环烷基氨基)，环烷氧基(优选C3-C8环烷氧基)，氧杂环烷基氧基(优选C3-C8氧杂环烷基氧基)，N-烷氧基烷基-N-烷基氨基(优选N-(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基-N-(C1-C10)烷基氨基)，N-环烷基-N-烷基氨基(优选N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C10)烷基氨基)，N-芳基-N-烷基氨基(优选N-芳基-N-(C1-C10)烷基氨基，更优选为N-苯基-N-(C1-C10)烷基氨基)，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，杂芳基、优选吡啶基或噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基或吗啉基，其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基、未取代的C1-C5烷氧基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代；

以及

R₁₀为烷基(优选C1-C10烷基)，卤代烷基(优选卤代(C1-C10)烷基)，或烯基(优选C2-C10烯基)。

本发明提供以下式(I)的新化合物、或其异构体或药物学可接受的盐：

其中，

X是CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂，或C≡C，其中，R₁₁和R₁₂，如果存在，独立地是氢，卤素或C1-C5烷基；

Y和Z独立地是CH，CR₆或N，使得Y和Z中至少一个是N，

R₁为氢，卤素或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，哌嗪基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基、优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，杂芳基、优选吡啶基或噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，

其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基、未取代的C1-C5烷氧基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代；

以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，或C2-C5烯基，

而且其中，在一个实施方案中，优选的是，Z为N，Y是CR₆，而R₇是C3-C6烷基或卤代(C1-C5烷基)，如三氟甲基，以及其中，在另一个实施方案中，在所述式I的化合物中，优选X为CR₁₁＝CR₁₂或C≡C，Z是N，Y是CR₆，R₆不为氢，而R₇是卤代(C1-C5烷基)，特别优选三氟甲基。

本发明提供以下式(I)的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐：

其中，

X是CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂，如果存在，独立地是氢，卤素，或C1-C5烷基；

Y和Z独立地是CH，CR₆或N，使得Y和Z中至少一个是N；

R₁是氢或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，哌嗪基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，

其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可以作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基或羟基的取代基取代；

以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基。

本发明还提供以下式(I)的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐，以及包含该化合物的药物组合物；

其中，

X是CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂，或C≡C，其中，R₁₁和R₁₂，如果存在，则独立地是氢，卤素，或C1-C5烷基；

Y和Z独立地是CH，CR₆或N，使得Y和Z中至少一个是N；

R₁是氢或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羟基(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，C2-C5烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，二(C1-C5烷基)氨基，未取代或被一个或多个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，吡咯烷基，苯基或吗啉基，其中所述苯基可以是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1-C5烷基和卤代(C1-C5)烷基的取代基取代；以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，或C2-C5烯基。

本发明的另一个方面是上述式(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐：其中，

X是CR₁₁＝CR₁₂，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，或C1-C3烷基；

R₁为氢或C1-C3烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，或甲氧基羰基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羟基(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，C2-C5烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，二(C1-C3烷基)氨基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，吡咯烷基，苯基或吗啉基，其中所述苯基可以是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1-C5烷基和卤代(C1-C5)烷基的取代基取代；以及

R₁₀是C1-C3烷基或C2-C3烯基。

根据本发明的一个实施方案，在所述的式I化合物中，R₆不是氢，而R₇为卤代(C1-C5)烷基，优选卤代(C1-C4)烷基，更优选卤代(C1-C2)烷基，如CF₂Cl或CF₂CF₃，特别优选R₇是CF₃。

根据本发明的另一个实施方案，在所述的式(I)化合物中，

-Z是N；

-Y是CR₆；

-X是CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂或C≡C；

-R₇是C3-C6烷基或卤代(C1-C5)烷基；而且R₇更优选为叔丁基、异丙基、异丁基或三氟甲基；以及

R₆不是吡啶基，吡啶基氧基，哌嗪基，羟基取代的烷基氨基，或取代的吡咯烷。在一些实施方案中，R₆也不是氢。在另一个实施方案中，R₆不是氢，而且也不是苯硫基。

因此，本发明的一个实施方案是式(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐：

其中，

-X是CR₁₁＝CR₁₂或C≡C；其中，R₁₁和R₁₂，如果存在，则独立地是氢，卤素，或C1-C5烷基；

-Z是N；

-Y是CR₆；

R₁是氢，卤素，或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆是羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基、优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，吡咯烷基，或吗啉基，条件是：R6不是羟基取代的烷基氨基；

R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，哌嗪基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基、优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，杂芳基、优选吡啶基或噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基、未取代的C1-C5烷氧基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代；

R₇是卤代(C1-C5)烷基；以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，或C2-C5烯基。

在另一个实施方案中，在所述的式I化合物中，

X是-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-，-CH＝C(CH₃)-，-C(CH₃)＝C(CH₃)-，-C(C₂H₅)＝CH-，-CH＝C(C₂H₅)-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，或C≡C；

R₁是氢，氟，甲基或乙基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，或甲氧基羰基；

R₆是羟基，氟，溴，氯，羟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C2-C6烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C3烷氧基(C1-C5)烷基氨基，未取代或者被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，未取代或者被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基氨基，C3-C6环烷氧基，C3-C6氧杂环烷氧基，N-(C1-C2)烷氧基(C1-C3)烷基-N-(C1-C3)烷基氨基，N-(C3-C6)环烷基-N-(C1-C3)烷基氨基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，卤代苯基，苯基，苯氧基，苯基氨基，卤代苯氧基，吗啉基；C1-C2烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C3)烷基，苯基(C2-C3)烯基，C1-C3烷氧基炔基，二(C1-C3)烷基氨基炔基，(C1-C3)烷氧基苯基，噻吩基，(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基，苯基(C1-C3)烷氧基，C1-C5烷硫基，苯基(C1-C3)烷基氨基，芳基氨基，N-苯基-N-(C1-C3)烷基氨基，(C1-C3)烷氧基羰基，或哌啶基；

R₇是卤代(C1-C5)烷基，如CF₂Cl，CF₂CF₃，或者特别优选CF₃；

R₈和R₉独立地是氢，卤素或三氟甲基；以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基。

本发明还提供以下式(II)的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

R₁是氢或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R9独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，羟基(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，C2-C5烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，二(C1-C5烷基)氨基，未取代或者被一个或多个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，吡咯烷基，苯基或吗啉基，其中所述苯基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、C1-C5烷基和卤代(C1-C5)烷基的取代基取代；

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；以及

R₁₁和R₁₂独立地是氢，C1-C5烷基或卤素。

本发明的一个优选方面是式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

R₁是氢，卤素或C1-C10烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，烷基(优选C1-C10烷基)，烷氧基(优选C1-C10烷氧基)，卤代烷基(优选卤代(C1-C10)烷基)，烯基(优选C2-C10烯基)，炔基(C2-C10炔基)，羧基，烷氧基羰基(优选C1-C10烷氧基羰基)，或烷硫基(优选C1-C10烷硫基)；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，烷基(优选C1-C10烷基)，烷氧基(优选C1-C10烷氧基)，烯基(优选C2-C10烯基)，炔基(优选C2-C10炔基)，烷硫基(优选C1-C10烷硫基)，烷基磺酰基(优选C1-C10烷基磺酰基)，烷基羰基(优选C1-C10烷基羰基)，烷氧基羰基(优选C1-C10烷氧基羰基)，烯基氧基(优选C2-C10烯基氧基)，烷氧基烷氧基(优选C1-C5烷氧基(C1-C10)烷氧基)，烷氧基烷氧基烷基(优选C1-C5烷氧基(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基)，哌啶基，哌嗪基，烷氧基烷基氨基(优选C1-C10烷氧基(C1-C10)烷基氨基)，烷基氨基(优选C1-C10烷基氨基)，二烷基氨基(优选二(C1-C10烷基)氨基)，环烷基(优选C3-C8环烷基)，环烷基氨基(优选C3-C8环烷基氨基)，环烷氧基(优选C3-C8环烷氧基)，氧杂环烷基氧基(优选C3-C8氧杂环烷基氧基)，N-烷氧基烷基-N-烷基氨基(优选N-(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基-N-(C1-C10)烷基氨基)，N-环烷基-N-烷基氨基(优选N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C10)烷基氨基)，N-芳基-N-烷基氨基(优选N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，更优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基)，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，杂芳基、优选吡啶基或噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，

其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基、未取代的C1-C5烷氧基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代；

R₁₀是烷基(优选C1-C10烷基)，卤代烷基(优选卤代(C1-C10)烷基)，或烯基(优选C2-C10烯基)；以及

R₁₁和R₁₂独立地是氢，C1-C5烷基，或卤素。

式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

R₁是氢，卤素或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，哌嗪基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，杂芳基、优选吡啶基或噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，

其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基、未取代的C1-C5烷氧基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代；

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；以及

R₁₁和R₁₂独立地是氢，C1-C5烷基或卤素，其中在一个实施方案中，R₆优选不是氢，而R₇是卤代(C1-C5)烷基。

本发明的一个优选方面是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

R₁是氢或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，哌嗪基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，杂芳基氧基、优选吡啶基氧基，吡咯烷基，或吗啉基，其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基或羟基的取代基取代；

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；以及

R₁₁和R₁₂独立地是氢，C1-C5烷基或卤素。

本发明的一个优选方面是式(I)或(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

R₁为氢或C1-C5烷基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，或C1-C5烷硫基；

R₆，R₇，R₈和R₉独立地是氢，羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，羟基(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，C2-C5烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，二(C1-C5烷基)氨基，未取代的或者被一个或多个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基，吡咯烷基，苯基或吗啉基，其中所述苯基可以是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1-C5烷基和卤代(C1-C5)烷基的取代取代；

R₁₀为C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；以及

R₁₁和R₁₂独立地是氢，C1-C5烷基或卤素。

本发明的一个优选方面是在此定义的式(I)、(II)或(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中X是CR₁₁＝CR₁₂或C≡C，特别优选CR₁₁＝CR₁₂，其中R₁₁和R₁₂优选为氢、卤素或C1-C3烷基，并更优选为氢或甲基。

因此，本发明的一个优选方面是在此定义的式(I)、(II)或(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中X选自-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-，-CH＝C(CH₃)-，-C(CH₃)＝C(CH₃)-，-C(C₂H₅)＝CH-，-CH＝C(C₂H₅)-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，或C≡C，更优选-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-，或-CH＝C(CH₃)-，并且特别优选-CH＝CH-。

本发明的一个方面是在此定义的式(I)、(II)或(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R₇是未取代的或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，或任选被一个或多个选自氯、溴或优选氟的基团卤化的C1-C5烷基。例子是甲基环丙基、CF₃、异丙基、叔丁基和异丁基。

在本发明的优选实施方案中，在此进一步定义的式(III)的化合物中，R₇是C3-C6烷基或卤代(C1-C5烷基)，而且R₇更优选为叔丁基，异丙基，异丁基或三氟甲基。在本发明的一个优选实施方案中，在此进一步定义的式(III)的化合物中，R₇是卤代(C1-C5)烷基或卤代(C1-C4)烷基，如CF₂Cl、F₂CF₃或特别优选的CF₃。

在本发明的另一个实施方案中，在式(III)的化合物中，R₆不是吡啶基氧基，苯硫基，或取代的吡咯烷。在本发明另一个优选的方面中，R₆不是氢。

在另一个实施方案中，在如上定义的式(III)化合物中，-R₇是C3-C6烷基或卤代(C1-C5烷基)，而R₇更优选为叔丁基，异丙基，异丁基，或三氟甲基；以及

-R₆不是吡啶基，吡啶基氧基，哌嗪基，羟基取代的烷基氨基，或取代的吡咯烷。在一些实施方案中，R₆也不是氢和/或苯硫基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₆选自氢，溴，氯，正丁基，甲氧基，异丁基氧基，仲丁基氧基，甲氧基乙氧基，二乙基氨基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-吗啉基，环戊基氨基，正丁基氨基，苯氧基，正丁基氧基，和甲氧基乙基氨基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₃选自氢，氟，溴，氯，甲基，乙基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基和氰基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁₀是甲基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁₁和R₁₂，如果存在，则都是氢。在另一个实施方案中，R₁₁和R₁₂之一是氢，而另一个选自甲基、乙基和丙基。在一个实施方案中，R₁₁可以是氢，而R₁₂可以是氢、甲基、乙基或丙基，优选氢。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₄是氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基或三氟甲基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁和R₂都是氢。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁、R₂，以及R₁₁和R₁₂，如果存在，都是氢。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁、R₂，以及R₁₁和R₁₂，如果存在，则都是氢，R₁₀是甲基，而R₃选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、和氰基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁₁和R₁₂，如果存在，则都是氢，R₁₀是甲基或乙基，R₃选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基，以及R₄选自氢、氟、氯、溴、甲基、氰基或三氟甲基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁₁和R₁₂，如果存在，都是氢，R₁₀是甲基或乙基，R₃选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基，而R₇是任选被一个或多个选自氯、溴、或优选氟的基团卤化的环丙基甲基或C1-C5烷基。

本发明的另一个方面是如上所述的式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中R₁₁和R₁₂，如果存在，都是氢，R₁₀是甲基或乙基，R₂、R₅和R₈是氢，R₃选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、氰基，而R₇是任选被一个或多个选自氯、溴、或优选氟的基团卤化的C1-C5烷基。

本发明的一个优选方面是式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢，甲基或乙基；

R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或甲氧基羰基；

R₆，如果存在，则是氢，羟基，氟，溴，氯，羟甲基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，C2-C5烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，二(C1-C3烷基)氨基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，卤代苯基，苯基或吗啉基，其中R₆优选不是氢；

R₇是C1-C5烷基，卤代(C1-C4)烷基，卤素，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，C2-C5烯基，其中R₇优选是卤代(C1-C4)烷基；

R₈和R₉独立地是氢，卤素或三氟甲基；

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；以及

R₁₁和R₁₂，如果存在，则独立地是氢或甲基。

本发明的另一个优选实施方案是式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁、R₂和R₅是氢；

R₃是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基或三氟甲基；

R₆，如果存在，则是氢，羟基，氟，溴，氯，甲基，羟甲基，甲氧基，三氟甲基，二乙基氨基，哌啶基，吡咯烷基，三氟苯基，苯基或吗啉基，其中R₆优选不是氢；

R₇是甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，氯，溴，环丙基，甲基环丙基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基，而R₇优选是三氟甲基；

R₈是氢；

R₁₁和R₁₂，如果存在，则是氢；

R₉是氢或三氟甲基；以及

R₁₀是甲基。

本发明的另一个优选实施方案是式(I)、(II)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基或三氟甲基；

R₆，如果存在，则是氢，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，哌啶基或吗啉基；

R₇是异丙基，叔丁基，或优选三氟甲基；

R₈是氢；

R₁₁和R₁₂，如果存在，则是氢；

R₉是氢或三氟甲基；以及

R₁₀是甲基。

本发明的另一个优选实施方案是式(I)或(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

其中，

X是-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-，-CH＝C(CH₃)-，-C(CH₃)＝C(CH₃)-，-C(C₂H₅)＝CH-，-CH＝C(C₂H₅)-，-CF＝CH-，-CH＝CF-或C≡C；

R₁是氢，氟，甲基或乙基；

R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或甲氧基羰基；

R₆是氢，羟基，氟，溴，氯，羟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C2-C6烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C3烷氧基(C1-C5)烷基氨基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基氨基，C3-C6环烷氧基，C3-C6氧杂环烷氧基，N-(C1-C2)烷氧基(C1-C3)烷基-N-(C1-C3)烷基氨基，N-(C3-C6)环烷基-N-(C1-C3)烷基氨基，C1-C3烷基哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，卤代苯基，苯基，苯氧基，吡啶基氧基，苯基氨基，卤代苯氧基或吗啉基；

R₇是C1-C5烷基，卤代(C1-C4)烷基，卤素，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，C2-C5烯基；

R₈和R₉独立地是氢，卤素或三氟甲基；以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基。

本发明的另一个优选实施方案是式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁、R₂和R₅是氢；

R₃是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基或三氟甲基；

R₆是氢，羟基，氟，溴，氯，甲基，丙基，丁基，戊基，羟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，三氟甲基，二乙基氨基，甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，N，N-二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基N，N-二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丁基氨基，N-甲基-N-甲氧基甲基氨基，N-甲基-N-甲氧基乙基氨基，N-甲基-N-甲氧基丙基氨基，N-甲基-N-环丁基氨基，N-甲基-N-环戊基氨基，N-甲基-N-环己基氨基，苯氧基，卤代苯氧基，哌啶基，吡咯烷基，三氟苯基，苯基或吗啉基，其中R6优选不是氢；

R₇是甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，氯，溴，环丙基，甲基环丙基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基，并优选为三氟甲基；

R₈是氢；

R₁₁和R₁₂是氢；

R₉是氢或三氟甲基；以及

R₁₀是甲基。

本发明的另一个优选实施方案是式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基或三氟甲基；

R₆是氢，氟，氯，溴，甲基，正丁基，甲氧基，正丁基氧基，异丁基氧基，仲丁基氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙基氨基，二乙基氨基，正丁基氨基，环戊基氨基，苯氧基，N-吡咯烷基，N-哌啶基或N-吗啉基，其中在一个方面R₆不是氢；

R₇是异丙基，叔丁基，或优选三氟甲基；

R₈是氢；

R₁₁和R₁₂是氢；

R₉是氢或三氟甲基；以及

R₁₀是甲基。

本发明的另一个优选实施方案是式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，乙烯基或乙炔基；

R₄是氢或氟；

R₅是氢；

R₆是氢，羟基，氟，溴，氯，甲基，丙基，丁基，戊基，羟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲基，N，N-二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基N，N-二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丁基氨基，甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基，N-甲基-N-甲氧基甲基氨基，N-甲基-N-甲氧基乙基氨基，N-甲基-N-甲氧基丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N-甲基-N-环丁基氨基，N-甲基-N-环戊基氨基，N-甲基-N-环己基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，苯氧基，卤代苯氧基，N-哌啶基，N-吡咯烷基，三氟苯基，苯基或N-吗啉基，其中R6在一个方面中不是氢；

R₇是异丙基，叔丁基，或优选三氟甲基；

R₈是氢；

R₉是氢或三氟甲基；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明的另一个优选实施方案是式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢；

R₂是氢；

R₃是氢，乙烯基或乙炔基；

R₄是氢或氟；

R₅是氢；

R₆是氢，溴，氯，正丁基，甲氧基，异丁基氧基，仲丁基氧基，甲氧基乙氧基，二乙基氨基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-吗啉基，环戊基氨基，正丁基氨基，苯氧基，正丁基氧基，甲氧基乙基氨基，其中R₆在一个方面中不是氢；

R₇是异丙基，叔丁基，或优选三氟甲基；

R₈是氢；

R₉是氢或三氟甲基；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明的另一个方面是在此所述的式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基，其中，如果R₁是甲基，则所述化合物可以是纯的对映异构体或者可以是(R)和(S)-对映异构体的混合物，并且R₁所连接的碳原子优选为(R)构型；

R₂和R₅之一是氢，而另一个为氢，甲基或卤素，优选氟；

R₃选自氢，氟，溴，氯，甲基，乙基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基和氰基，优选氢，氟，氯，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基或氰基；

R₄是氢，氟，氯，氰基，甲基或乙基；

R₆为本申请各实施方案中进一步描述的；

R₇为C1-C5烷基，或更优选为C1-C4烷基或C1-C3烷基，其是被选自氯、溴或优选氟中的一个或多个卤化，其中R₇特别优选为CF₃；

R₈和R₉之一为氢，而另一个为卤素，CF₃，或优选氢；

R₁₀是甲基，乙基或乙烯基，并优选为甲基，

R₁₁是氢；

R₁₂是氢，甲基，乙基或丙基，并优选为氢。

本发明的另一个方面是在此所述的式(III)的化合物、或其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₆是卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，芳硫基、优选苯硫基，噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，吡咯烷基，或吗啉基，条件是R₆不为羟基取代的烷基氨基，其中优选的是，

R₆为氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，三氟甲基，乙氧基甲基，甲氧基丙基，苯基乙基，苯基乙烯基，乙炔基，甲氧基丙炔基，二乙基氨基丙炔基，苯基，卤代苯基，甲氧基苯基，噻吩基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，三氟乙氧基，环戊氧基，环丙基甲氧基，甲氧基乙氧基，四氢吡喃基氧基，苯氧基，卤代苯氧基，苄基氧基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N，N-二甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丁基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，乙氧基羰基N-哌啶基，或N-吗啉基，其中优选的是，

R₆为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，乙氧基甲基，2-苯基乙基，苯基乙烯基，苯基，氟苯基，噻吩基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2，2-三氟乙氧基，环戊氧基，环丙基甲氧基，苯氧基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，环戊基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，或乙氧基羰基N-哌啶基，其中更优选的是，

R₆为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，苄基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基，其中更优选的是，

R₆为正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，苄基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基，其中还更优选的是，

R₆为C2-C5烷基，C1-C4烷基氨基，或甲氧基乙基氨基，其中特别优选的是，

_R6为C3-C5烷基或C2-C4烷基氨基；其中特别优选的是，

R₆为C2-C4烷基或C1-C3烷基氨基；其中特别优选的是，

R₆为直连或支链C3烷基、直连C4烷基，或直连(C2-C3)烷基氨基。

本发明化合物的优选例子选自以下组中：

3-(2-二乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-二乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(吡啶-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，和

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

本发明化合物的优选例子选自以下组中：

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-基)-丙烯酰胺，

3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，和N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-基)-丙烯酰胺。

特别优选的本发明化合物是：

3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，和

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

特别优选的本发明化合物是：

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-基)-丙烯酰胺，

3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，和

3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺。

本发明另一个优选的实施方案是式(I)或(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

X是-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-，-CH＝C(CH₃)-，-C(CH₃)＝C(CH₃)-，-C(C₂H₅)＝CH-，-CH＝C(C₂H₅)-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，或C≡C；

R₁是氢，氟，甲基或乙基；

R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或甲氧基羰基；

R₆是C1-C2烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C3)烷基，苯基(C2-C3)烯基，C1-C3烷氧基炔基，二(C1-C3)烷基氨基炔基，(C1-C3)烷氧基苯基，噻吩基，吡啶基，卤代吡啶基，(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基，苯基(C1-C3)烷氧基，C1-C5烷硫基，苯硫基，苯基(C1-C3)烷基氨基，芳基氨基，N-苯基-N-(C1-C3)烷基氨基，羟基(C1-C3)烷基N-吡咯烷基，C1-C2烷氧基N-吡咯烷基，(C1-C3)烷氧基羰基哌啶基，哌嗪基，或C1-C3烷基哌嗪基，其中R₆在一个实施方案中不是氢；

R₇是C1-C5烷基，卤代(C1-C4)烷基，卤素，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，未取代或被一个或多个甲基取代的C3-C6环烷基，C2-C5烯基，其中R₇优选为卤代(C1-C4)烷基；

R₈和R₉独立地是氢，卤素或三氟甲基；以及

R₁₀是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基。

本发明另一个优选的实施方案是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，甲基，乙基，氰基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄是氢，氟，氯或甲基；

R₅是氢；

R₆是氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，三氟甲基，乙氧基甲基，甲氧基丙基，苯基乙基，苯基乙烯基，乙炔基，甲氧基丙炔基，二乙基氨基丙炔基，苯基，卤代苯基，甲氧基苯基，噻吩基，吡啶基，卤代吡啶基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，三氟乙氧基，环戊氧基，环丙基甲氧基，甲氧基乙氧基，四氢吡喃基氧基，苯氧基，卤代苯氧基，苄基氧基，吡啶基氧基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，苯硫基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N，N-二甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-乙基-N-丁基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-吡咯烷基，甲氧基N-吡咯烷基，羟甲基N-吡咯烷基，N-哌啶基，乙氧基羰基N-哌啶基，哌嗪基，或N-吗啉基；

R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；

R₈是氢；

R₉是氢或三氟甲基；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明另一个优选的实施方案是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，氰基，甲基或乙基；

R₆是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基；

R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；

R₈是氢或氯；

R₉是氢或三氟甲基；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明另一个优选的实施方案是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₄是氢，氟，氯或甲基；

R₃是氢，氟，甲基，氰基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；

R₅是氢；

R₆是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，乙氧基甲基，2-苯基乙基，苯基乙烯基，苯基，氟苯基，噻吩基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2，2-三氟乙氧基，环戊氧基，环丙基甲氧基，苯氧基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，苯硫基，乙基氨基，正丙基氨基异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，环戊基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-吡咯烷基，甲氧基N-吡咯烷基，N-哌啶基，或乙氧基羰基N-哌啶基；

R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；

R₈是氢或氯；

R₉是氢或三氟甲基；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明另一个优选的实施方案是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，甲基，氰基，乙烯基或乙炔基；

R₄是氢，氟或甲基；

R₅是氢；

R₆是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，苄基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基；

R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；

R₈和R₉是氢；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明另一个优选的实施方案是式(III)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

当R₄为氟，则R₃是氢，氟，甲基或乙炔基，或者当R₄为氢，则R₃是甲基；

R₅是氢；

R₆是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，苄基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基；

R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；

R₈和R₉是氢；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

在本发明的一个优选方面中，在如上所述的式III化合物中，R₇是CF₃基团。本发明的另一个实施方案是其中R₇为CF₂Cl或CF₂CF₃的在此所述的式III化合物。

本发明化合物的优选例子选自以下组中：

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-环丙基甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲基-丁氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(甲基-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(甲基-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-乙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-[2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，以及

(S)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

包括其异构体、外消旋混合物和药物学可接受的盐。

本发明化合物的优选例子选自以下组中：

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，以及

(R)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

包括其异构体、外消旋混合物和药物学可接受的盐。

本发明化合物的优选例子选自以下组中：

(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(R)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，

3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-1-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙烯基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺，

3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺，

N-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

N-(4-乙烯磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

(Z)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺，

(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺，

(Z)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺，

(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺，以及

N-(3-乙烯基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，

包括其异构体、外消旋混合物和药物学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及式III的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中，

R₁是氢或甲基；

R₂是氢；

R₃是氢，氟，氯，甲基，氰基，乙烯基或乙炔基；

R₄是氢

R₅是氟，氯或甲基，优选氟；

R₆是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，乙氧基甲基，2-苯基乙基，苯基乙烯基，苯基，氟苯基，噻吩基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2，2-三氟乙氧基，环戊氧基，环丙基甲氧基，苯氧基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，乙基氨基，正丙基氨基异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，环戊基氨基，苄基氨基，苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，或乙氧基羰基N-哌啶基，而且其中R₆优选为正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正戊基，2-苯基乙基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，甲氧基乙基氨基，乙氧基乙基氨基，苄基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，或N-甲基-N-苯基氨基；

R₇是卤代(C1-C3)烷基，优选CF₃；

R₈和R₉独立地是氢，卤素或三氟甲基，其中R₈优选代表氢或氯，而R₉为氢；

R₁₀是甲基；以及

R₁₁和R₁₂是氢。

本发明的另一个方面是式IV的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

                        式IV

其中，

R₁是氢，甲基或乙基；

R₁₂是氢或C1-C3烷基，优选氢或丙基；

R₆是C2-C6烷基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基，2，2，2-三氟(C1-C3)烷氧基，C1-C3烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，苯氧基，苯基氨基，苯基(C1-C3)烷基氨基，苯基(C1-C3)烷基，N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，甲氧基-N-吡咯烷基，或C1-C6烷硫基；

R₇是CF₃，CF₂Cl或CF₂CF₃；以及

R₈和R₉独立地是氢，CF3或卤素。

在本发明公开的具体方面中，该式IV的化合物如上所述，其中，

R₁是氢或甲基；

R₆是C2-C5烷基，C1-C4烷基氨基，甲氧基或甲氧基乙基氨基；

R₇是CF₃；

R₈和R₉都是氢；以及

R₁₂是氢。

本发明的另一个方面是式V的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

式V

其中，

R₁是氢，甲基或乙基；

R₃是氢，氟或氯；

R₆是C2-C6烷基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基，2，2，2-三氟(C1-C3)烷氧基，C1-C3烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，苯氧基，苯基氨基，苯基(C1-C3)烷基氨基，苯基(C1-C3)烷基，或N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基；

R₇是CF₃，CF₂Cl或CF₂CF₃；

R₈和R₉独立地是氢，CF3或卤素；以及

R₁₂是氢或C1-C3烷基，优选为氢或丙基。

在本发明的一个具体的方面中，该式V的化合物如上所述，其中，

R₁是氢或甲基；

R₃是氢或氟；

R₆是C2-C5烷基，C1-C4烷基氨基，甲氧基或甲氧基乙基氨基；

R₇是CF₃；

R₈和R₉都是氢；以及

R₁₂是氢。

本发明的另一个方面涉及式VI的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，

其中，

W是氢或氟；

X是-CR₁₁＝CR₁₂-或-C≡C-；

R₁选自氢和C1-C3烷基；

R₆是羟基，卤素，硝基，羧基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷硫基，C1-C10烷基磺酰基，C1-C10烷基羰基，C1-C10烷氧基羰基，C2-C10烯基氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，哌啶基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C10烷基氨基，二(C1-C10烷基)氨基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氨基，C3-C8环烷氧基，C3-C8氧杂环烷基氧基，N-(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-(C3-C8)环烷基-N-(C1-C5)烷基氨基，N-芳基-N-(C1-C5)烷基氨基，优选N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，芳基、优选苯基，芳基氨基、优选苯基氨基，杂芳基、优选噻吩基，杂芳基氨基，芳基氧基、优选苯氧基，吡咯烷基，或吗啉基；

R₁₁和R₁₂，如果存在，则独立地选自氢和C1-C3烷基，优选为氢或丙基；

R₇是CF₂CF₃，CF₂Cl或优选CF₃；

R₈和R₉独立地选自氢，卤素或CF₃；

其中，

-各烷基、烯基和炔基，也可以作为如烷氧基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷基氨基或烯基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自以下组中的取代基取代：卤素，羟基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷氧基，未取代的或被一个或两个卤素和/或甲基取代的(C3-C8)环烷基，未取代的或卤素取代的(C1-C5)烷基氨基，未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基的取代基取代的苯基，或者未取代的或卤素取代的二(C1-C5)烷基氨基，

-各芳基或杂芳基，也可以作为如芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基氧基的基团中的一部分，可独立地是未取代的或者被一个或多个选自卤素、未取代的C1-C5烷基或卤代(C1-C5)烷基的取代基取代，

-各环烷基，也可以作为如环烷氧基或环烷基氨基的基团中的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟甲基、羟基、甲氧基或氨基的取代基取代，以及

-各哌啶基或吗啉基可以是未取代的或者被一个或多个选自未取代或卤素取代的C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或羟基的取代基取代。

本发明的另一个方面是如上所述的通式VI的化合物，其中

·R₈和R₉都是氢，和/或

·X是-CH＝CH-，和/或

·X是-CH＝CH-，而W、R₈和R₉都是氢，和/或

·R₁是氢或甲基；和/或

·R₆选自C2-C6烷基，二(C1-C6烷基)氨基，2，2，2-三氟(C1-C3)烷氧基，C1-C3烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，苯基，苯基氨基，苯基(C1-C3)烷基氨基，苯基(C1-C3)烷基，或N-苯基-N-(C1-C5)烷基氨基，其中每个苯基可被一个或多个卤素取代；和/或

·R₇是CF₃。

本发明的另一个方面是在此描述的式VI化合物，其中

·R₁是氢或甲基；和/或

·R₆选自C2-C5烷基，C1-C4烷基氨基，或甲氧基乙基氨基；优选R₆为-NH-(C1-C4)烷基，或直链或支链C2-C5烷基；和/或

·R₇是CF₃；和/或

·R₁₂是氢。

本发明的另一个优选实施方案是在此描述的式VI化合物，其中

·W、R₈和R₉都是氢；

·X是-CH＝CH-；

·R₆选自C2-C5烷基，C1-C4烷基氨基或甲氧基乙基氨基；优选R₆为-NH-(C1-C4)烷基，或直连或支链C2-C5烷基；

·R₁是氢或甲基；以及

·R₇是CF₃。

本发明的另一个方面涉及在此描述的式I、III、IV、V或VI化合物，其中R₁是氢、甲基或乙基，优选氢或甲基。在更具体的实施方案中，其中如果R₁是甲基或乙基，则R₁所连接的原子优选为(R)构型。

本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物可通过以下反应合成路线进行化学合成。然而，这些路线仅是用于说明本发明，而绝非是对其进行限制。

【合成路线1】

合成路线1显示了用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物的建议方法。用DMTMM{4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉}，使取代的苄基胺(1)与吡啶基丙烯酸(2)反应，形成苄基吡啶基丙烯酰胺(3)(Tetrahedron Lett.，1999，40，5327)。

【合成路线2】

合成路线2显示了用于合成带有各种取代基的吡啶基丙烯酸(9)的建议方法。取代的吡啶甲醛(7)是根据已知的方法制备的。取代的烟酸(4)或烟酸酯(5)通过吡啶基甲醇(6)被转化为相应的吡啶甲醛(7)。吡啶基甲醇通过Swern氧化被转化为吡啶甲醛(7)。吡啶甲醛(7)通过Wittig反应被转化为吡啶基丙烯酸甲酯(8)。吡啶基丙烯酸甲酯(8)用氢氧化钾进行水解，得到吡啶基丙烯酸(9)。

【合成路线3】

合成路线3显示了用于合成具有叔丁基的吡啶基丙烯酰胺(16)的建议方法。取代的带有叔丁基的吡啶甲醛(12)通过还原并随后通过自由基取代法进行制备(J.Heterocyclic Chem.，1989，25，45-48)。取代的烟酸酯(10)被转化为相应的吡啶-3-甲醇(11)。吡啶基-3-甲醇与新戊酸和硝酸银反应，经过Tada’s自由基取代反应形成吡啶甲醛(12)。化合物(14)由化合物(12)按照与合成路线2类似的方法进行合成。4-叔丁基吡啶基丙烯酸(14)与化合物(15)反应，得到化合物(16)。

【合成路线4】

合成路线4显示了用于合成在吡啶上具有三氟甲基的吡啶基丙烯酰胺(22)的建议方法。2-氯-6-三氟甲基-烟酸酯(17)与环状仲胺反应，形成化合物(18)。化合物(18)按照与合成路线2类似的方法转化为化合物(21)。化合物(21)与化合物(15)反应，形成化合物(22)。

【合成路线5】

合成路线5显示了用于合成吡啶基丙烯酰胺(28)的建议方法。2-氯-烟酸化合物(23)与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，形成化合物(24)。化合物(24)与LAH反应，形成化合物(25)，其通过Wittig反应被转化为吡啶基丙烯酸甲酯(26)。化合物(26)用LiOH进行水解，得到吡啶基丙烯酸(27)，其接着与化合物(15)反应，得到化合物(28)。

【合成路线6】

合成路线6显示了用于合成在吡啶上分别具有2-烷基氨基或2-烷氧基的吡啶基丙烯酸酯或吡啶基丙烯酸(30)或(31)的建议方法。用或者不使用碱如K₂CO₃或NaH，化合物(29)与各种胺或者醇反应，形成化合物(30)或化合物(31)。

【合成路线7】

合成路线7显示了用于合成在吡啶上分别具有烷基氨基(或芳基氨基)或烷氧基的吡啶基丙烯酰胺(32)或(33)的建议方法。用或者不使用碱如K₂CO₃或NaH，化合物(28)与各种胺或者醇反应，形成化合物(32)或化合物(33)。

【合成路线8】

合成路线8显示了用于合成在吡啶上具有2-烷基的吡啶基丙烯酰胺(40)的建议方法。酮基酯(34)与化合物(35)反应，形成2-烷基-6-三氟甲基-烟酸烷基酯(36)，其用氢化铝锂进行还原，形成醇化合物(37)。化合物(37)进行Swern氧化，然后进行Wittig反应，得到3-(2-烷基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(38)。化合物(38)用LiOH进行水解，得到3-(2-烷基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(39)，其与胺化合物(1)反应，形成在吡啶上具有2-烷基的吡啶基丙烯酰胺(40)。

【合成路线9】

合成路线9显示了用于合成在吡啶上具有2-芳基或2-杂芳基的吡啶基丙烯酰胺(44)的建议方法。使用微波辐射，使化合物(41)与各种硼酸化合物进行Suzuki偶联反应，由此得到的化合物(42)用LiOH进行水解，得到丙烯酸(43)。丙烯酸(43)接着与化合物(1)反应，形成在吡啶上具有2-芳基或2-杂芳基的吡啶基丙烯酰胺(44)。

【合成路线10】

合成路线10显示了用于合成在吡啶上具有2-烷基的吡啶基丙烯酰胺(49)的建议方法。使用微波辐射，使化合物(45)与各种炔类化合物进行Sonogashira偶联反应，由此得到的化合物(46)通过氢化反应进行还原，得到Weireb酰胺(47)。该酰胺(47)被还原为醛，而所得的醛进行Wittig反应，接着用LiOH进行水解，得到丙烯酸(48)。丙烯酸(48)接着与化合物(1)反应，得到在吡啶上具有2-烷基的吡啶基丙烯酰胺(49)。

【合成路线11】

合成路线11显示了用于合成在吡啶上具有2-烷基亚硫酰基或2-芳基亚硫酰基的吡啶基丙烯酰胺(53)的建议方法。使用NaH使化合物(45)与各种烷基硫醇或芳基硫醇化合物反应，所得的化合物(50)用氢化铝锂还原，形成醛，而所得的醛进行Wittig反应，形成化合物(51)。化合物(51)用LiOH进行水解，得到丙烯酸(54)。丙烯酸(54)接着与化合物(1)反应，得到在吡啶上具有2-烷基亚硫酰基或2-芳基亚硫酰基的吡啶基丙烯酰胺(55)。

【合成路线12】

合成路线12显示了用于合成在吡啶上具有2-烷基磺酰基或2-芳基磺酰基的吡啶基丙烯酰胺(56)的建议方法。化合物(55)用mCPBA进行氧化，得到在吡啶上具有2-烷基磺酰基或2-芳基磺酰基的吡啶基丙烯酰胺(56)。

【合成路线13】

合成路线13显示了用于合成在吡啶上具有2-苯乙烯基的吡啶基丙烯酰胺(59)的建议方法。用微波辐射使化合物(41)进行Heck反应，由此得到的化合物(57)用LiOH进行水解，得到丙烯酸(58)。丙烯酸(58)接着与化合物(1)反应，得到在吡啶上具有2-苯乙烯基的吡啶基丙烯酰胺(59)。

【合成路线14】

合成路线14显示了用于合成吡啶基丙烯酰胺(64)的建议方法。2-氯-烟酸化合物(23)与各种的胺反应，形成具有2-烷基氨基、2-二烷基氨基、2-芳基氨基或2-N-烷基-N-芳基-氨基的烟酸(60)，其进行类似于合成路线5的反应，形成吡啶基丙烯酸(63)。接着使吡啶基丙烯酸(63)与胺化合物(1)反应，由此得到吡啶基丙烯酰胺(64)。

【合成路线15】

合成路线15显示了另一种用于合成2-烷基-6-三氟甲基-烟酸烷基酯(36)的建议方法。3-氨基-烷烃-2-烯酸烷基酯(65)与化合物(66)反应，形成2-烷基-6-三氟甲基-烟酸烷基酯(36)。

【合成路线16】

合成路线16显示了另一种用于合成3-(2-烷基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲基酯(38)的建议方法。2-烷基-6-三氟甲基-烟酸烷基酯(36)与诸如LiOH的碱反应，得到相应的酸，其与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，形成酰胺化合物(67)。该化合物(67)用LAH进行还原，得到相应的醛，其通过Wittig反应转化为3-(2-烷基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲基酯(38)。

【合成路线17】

合成路线17显示了用于合成3-吡啶-3-基-丙炔酸苄基酰胺(71)的建议方法。Weinreb酰胺(67)用LAH进行还原，得到相应的醛，其再被转化为二溴化合物(68)。该化合物(68)用BuLi处理，然后用氯甲酸甲酯处理，得到3-吡啶-3-基-丙炔酸甲酯(69)，其接着用LiOH转化为3-吡啶-3-基-丙炔酸(70)。使丙炔酸(70)与胺化合物(1)反应，由此得到3-吡啶-3-基-丙炔酸苄基酰胺(71)。

【合成路线18】

合成路线18显示了用于合成吡啶基丙烯酰胺(76)的建议方法。双酮(72)与化合物(35)反应，形成吡啶基酮化合物(73)，其通过与氰基甲基膦酸二乙基酯和NaH反应而被转化为吡啶基丙烯腈化合物(74)。该吡啶基丙烯腈化合物(74)用KOH进行水解，由此得到的3-(2-烷基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(75)与胺化合物(1)反应，得到吡啶基丙烯酰胺(76)。

【合成路线19】

合成路线19显示了用于合成具有各种取代基的丙烯酰胺化合物的建议方法。用DMTMM使取代的苄基胺(77)与吡啶基丙烯酸(2)反应，形成苄基吡啶基丙烯酰胺(78)。

本发明还提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，它们用于预防或治疗与香草酸受体的病理学刺激和/或异常表达有关的疾病，其中所述组合物包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，以及药物学可接受的载体。

在一个优选的方面中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，它们用于治疗选自以下组中的病症：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、糖尿病神经病变、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、心脏病如心肌缺血、偶发性眩晕、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、出血性休克、以及心理疾病如焦虑或恐惧。

在一个特别优选的方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中所述疼痛是或者与选自以下组中的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、关节强直性脊椎炎、糖尿病神经病痛、术后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛。

本发明还提供包含作为活性成分的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐、以及药物学可接受的载体的药物组合物。

本发明还提供用于治疗与香草酸受体的病理学刺激和/或异常表达有关的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐、以及药物学可接受的载体。

在一个优选的方面中，本发明提供用于治疗以下病症的药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，所述病症选自以下组中：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、糖尿病神经病变、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、心脏病如心肌缺血、偶发性眩晕、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、出血性休克、以及心理疾病如焦虑或恐惧。

在一个特别优选的方面中，本发明涉及用于治疗如上所述的疼痛的药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中所述疼痛是或者与选自以下组中的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、关节强直性脊椎炎、糖尿病神经病痛、术后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛。

本发明还提供包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐的药物组合物，其特征在于其为用于口服给药。

在另一个方面中，本发明涉及用于在患者中抑制香草酸配体与香草酸受体结合的方法，其包括使该患者中表达香草酸受体的细胞与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐相接触。

在另一个方面中，本发明还提供用于预防或治疗选自以下组中的疾病的方法：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、糖尿病神经病变、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、心脏病如心肌缺血、偶发性眩晕、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、出血性休克、以及心理疾病如焦虑或恐惧，其包括向有此需要的包括人的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐。

在特别优选的方面中，本发明涉及通过给药如上所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐来治疗疼痛的方法，其中所述疼痛是或者与选自以下组中的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、关节强直性脊椎炎、糖尿病神经病痛、术后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备用于预防或治疗与香草酸受体的异常表达和/或异常活化有关的病症的药物中的应用。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备用于预防或治疗选自以下组中的病症的药物中的应用：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、糖尿病神经病变、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、心脏病如心肌缺血、偶发性眩晕、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、出血性休克、以及心理疾病如焦虑或恐惧。

在一个特别优选的方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备用于预防或治疗如上所述的疼痛的药物中的应用，其中所述疼痛是或者与选自以下组中的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、关节强直性脊椎炎、糖尿病神经病痛、术后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛。

本发明还提供制备式(III)所示化合物的方法，

其包括使式(IIIa)所代表的化合物

与式(IIIb)所代表的化合物反应，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如任一前述实施方案中所述。

本发明的另一个优选方面是制备式(III)化合物的方法，其中所述反应在偶联剂存在下进行。

本发明的另一个优选方面是制备式(III)化合物的方法，其中所述偶联剂选自以下组中：DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)、EDCI{1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)}、以及DMTMM{4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉}。

本发明还提供制备式(IIIc)化合物的方法，

其包括还原式(III)化合物的步骤。

本发明的一个优选方面是制备式(IIIc)化合物的方法，其中所述还原步骤是在氢气和钯披碳存在下进行的。

本发明的另一个优选方面是制备式(III)或(IIIc)化合物的方法，其中R₁、R₁₁和R₁₂为氢。

本发明的另一个优选方面是制备式(III)或(IIIc)化合物的方法，其中R₁、R₂、R₈、R₁₁和R₁₂是氢；R₃是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基或三氟甲基；R₄和R₅独立地是氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基或三氟甲基；R₆是氢，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，二乙基氨基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；R₇是异丙基，叔丁基或三氟甲基；R₉是氢或三氟甲基；以及R₁₀是甲基。

本发明还提供式(IIId)的新化合物

式(IIId)

其中，

W是氢或氟；

R₁是氢或C1-C3烷基，优选甲基；以及

R₁₀是C1-C3烷基，C2-C3烯基或卤代C1-C3烷基，优选甲基；

条件是：如果R₁为氢且R₁₀为甲基，则W为氟。

式(IIId)化合物的具体例子是：

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐，

N-(4-氨甲基-2，3，6-三氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，3，6-三氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，3，6-三氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐，

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-乙烯磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐，

N-(4-氨甲基-2，3，6-三氟-苯基)-乙烯磺酰胺，HCl盐，

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，3，6-三氟-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐，或

(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，3，6-三氟-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐。

本发明的另一个方面是如上所述的式(IIId)化合物作为制备本申请中所述的VR1配体化合物的中间体的应用，优选制备通式I、III或最优选VI化合物，其中W是氢或氟。

本发明的另一个实施方案是制备式(IIId)化合物的方法，其中R₁是C1-C3烷基，优选甲基，

所述方法包括：

(a)式(IIIe)的化合物在酸存在下在溶剂中与式(IIIf)的化合物反应，

式(IIIe)

其中W如上所定义，

式(IIIf)

其中A是I或Br，

以得到式(IIIg)的化合物，

式(IIIg)

其中W和A如上所定义，

(b)在催化剂和配体存在下，使式(IIIg)的化合物在溶剂中与式(IIIh)的化合物反应，

式(IIIh)

其中R₁₃是氢或C1-C2烷基，优选氢，

得到式(IIIi)的化合物；

式(IIIi)；

其中W和R₁如上所定义，

(c)在碱存在下，使式(IIIi)的化合物在溶剂中与式(IIIj)的化合物反应，

式(IIIj)

其中R₁₀如上所定义，

接着在溶剂中用NaOH处理，得到式(IIIk)的化合物，

式(IIIk)

其中W、R₁和R₁₀如上所述；

(d)在酸存在下，使式(IIIk)的化合物在溶剂中与(R)-(+)-2-甲基-2-丙磺酰胺反应，然后在溶剂中用NaBH₄处理，接着在溶剂中用HCl处理，得到式(IIId)的化合物，其中W和R₁₀如上所述，而R₁为C1-C3烷基，优选甲基。

本发明的另一个实施方案是制备式(IIId)化合物的方法，其中R₁为氢，

所述方法包括：

(a)在溶剂中使式(IIIg)的化合物与CuCN反应，

式(IIIg)

其中W和A如上所定义，

得到式(IIIm)的化合物，

式(IIIm)

其中W如上所定义，

(b)在碱存在下使式(IIIm)化合物在溶剂中与式(IIIj)的化合物反应，

式(IIIj)

其中，R₁₀如上所定义，

接着在溶剂中用NaOH处理，得到式(IIIn)的化合物，

式(IIIn)

其中W和R₁₀如上所定义，；

c)使式(IIIn)的化合物在催化剂和酸的存在下在溶剂中与氢反应，得到式(IIId)的化合物，

式(IIId)

其中W和R₁₀如上所定义，而R₁是氢。

以下将描述配制方法以及赋形剂的种类，但是本发明绝不仅限于这些。

根据本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐可以制成药物组合物的形式，该组合物可包含药物学可接受的载体、佐剂、稀释剂等。例如，本发明的化合物可溶解在油、丙二醇或者常用于制备注射液的其他溶剂中。载体的合适例子包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙基酯等。对于局部给药，本发明的化合物可配制成软膏或者乳膏的形式。

根据本发明的化合物也可以药物学可接受的盐的形式使用，并且还可单独给药或者与其他药物活性化合物联合或者混合给药。

本发明的化合物可溶解、悬浮或者乳化在水溶性溶剂如盐水溶液和5％葡萄糖溶液，或者非水溶性溶剂如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、和丙二醇中，由此配制成注射剂。本发明的制剂可包含常规的添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

本发明化合物的优选给药量可根据各种因素变化，所述因素包括患者的健康状况和体重、具体疾病的严重程度、药物的剂型、给药途径和时间，但是本领域技术人员可适当地进行选择。本发明化合物的优选日给药剂量为0.001—100mg/kg体重，更优选为0.01-30mg/kg体重。该剂量可每日一次给药或者每日分数次给药。本发明的化合物在药物组合物中的使用量，以该组合物的总重量计，为0.0001～10重量％，并优选0.001～1重量％。

本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物个体，包括大鼠、小鼠、家畜、人等。可容易预期的给药方法包括口服和直肠给药、静脉内、肌肉内、皮下、阴道内、硬脑膜(duramatral)或者脑室内(intracerbroventricular)注射。

具体实施方式

在描述本发明的化合物、包含该化合物的药物组合物、使用这些化合物及组合物的方法、以及这些化合物及组合物的应用时，本申请中所用的所有术语应具有本领域技术人员如药物化学家、药学家或者医生通常使用的含义。例如，以下给出具体基团的一些定义：

＂烷基＂包括单价饱和的脂族烃基。烃链可为直链或分支的。“烷基”优选具有1-15个碳原子(“C1-C15烷基”)，更优选1-10个碳原子(“C1-C10烷基”)，还更优选1-8个碳原子(“C1-C8烷基”)或1-6个碳原子(“C1-C6烷基”)，而且在一些情况下，甚至更优选1-5个碳原子(“C1-C5烷基”)、1-4个碳原子(“C1-C4烷基”)、或者仅仅1-3个碳原子(“C1-C3烷基”)。该术语例如是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、叔戊基等。

＂烷氧基＂包括基团-OR，其中R为如上进一步定义的“烷基”。具体的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1，2-二甲基丁氧基等。

“烷氧基烷氧基”是指基团-OROR’，其中R和R’是相同或不同的如上进一步定义的“烷基”基团。

“烷氧基烷氧基烷基”是指基团-ROR’OR”，其中R、R’和R”是相同或不同的如上进一步定义的“烷基”基团。

“烷氧基烷基氨基”是指基团-NH(ROR’)，其中R和R’是相同或不同的如上进一步定义的“烷基”基团。

“N-烷氧基烷基-N-烷基氨基”是指基团-NR(R’OR”)，其中R、R’和R”是相同或不同的如上进一步定义的“烷基”基团。

“烷氧基炔基”是指基团-C≡C-(CH₂)_nOR，其中n是0-8的整数，而R是如上进一步定义的“烷基”基团。

“二烷基氨基炔基”是指基团-C≡C-(CH₂)_nNRR′，其中n是0-8的整数，而R和R’是相同或不同的如上进一步定义的“烷基”基团。

“烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)-O-R，其中R是在此定义的烷基基团。

＂烯基＂包括单价的烯键不饱和的脂族烃基，可为直链或分支的，并具有至少一个双键。“烯基”优选具有2-15个碳原子(“C2-C15烯基”)，更优选2-10个碳原子(“C2-C10烯基”)，还更优选2-8个碳原子(“C2-C8烯基”)或2-6个碳原子(“C2-C6烯基”)，而在一些情况下，甚至更优选2-5个碳原子(“C1-C5烯基”)、2-4个碳原子(“C2-C4烯基”)、或者仅仅2-3个碳原子(“C2-C3烯基”)。具体的烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(C(CH₃)＝CH₂)等。优选的“烯基”是乙烯基(乙烯基)。包括单价的烯键不饱和的脂族烃基，可为直链或分支的，并具有至少一个双键。

＂炔基＂包括单价的炔键式不饱和烃基，可为直链或分支的，并具有至少一个叁键。“炔基”优选具有2-15个碳原子(“C2-C15炔基”)，更优选2-10个碳原子(“C2-C10炔基”)，还更优选2-8个碳原子(“C2-C8炔基”)或2-6个碳原子(“C2-C6炔基”)，而且在一些情况下，甚至更优选2-5个碳原子(“C1-C5炔基”)、2-4个碳原子(“C2-C4炔基”)、或仅仅2-3个碳原子(“C2-C3炔基”)。优选的炔基是乙炔基(acetylenyl)。

＂烷基氨基＂包括基团-NHR′，其中R′是在此定义的烷基。

＂二烷基氨基＂包括基团-NR′R＂，其中R′和R＂是在此定义的烷基。

＂烷基磺酰基＂包括基团-S(O)₂R，其中R是在此定义的烷基。代表性的例子包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。

＂烷硫基＂包括基团-S-R，其中R是在此定义的烷基，而且该烷基可任选地如上所述被取代。代表性的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

＂氨基＂是指基团-NH₂。

“芳基”是指芳香烃基。“芳基”的例子是苯基、萘基、茚基、甘菊环基、芴或蒽，其中苯基是优选的。

“芳基氨基”是指基团-NHAr，其中Ar是如上定义的“芳基”。

“芳基氧基”是指基团-OAr，其中Ar是如上定义的“芳基”。

＂羧基＂是指基团-C(＝O)OH。

“环烷基”是指环状饱和脂族烃基。特定环烷基中所标称的碳原子叔相应于成环的碳原子的数量，例如，“C3-C6环烷基”是指具有3-6个成环碳原子的环烷基。“环烷基”的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果指明，“环烷基”可以是未取代的或者被一个或多个烷基取代，例如C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，特别优选甲基。如果“环烷基”携带1个以上的烷基取代基，则这些取代基可以连接在相同或者不同的成环碳原子上。

＂环烷氧基＂是指基团-OR，其中R是如上进一步定义的“环烷基”。

“环烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上进一步定义的“环烷基”。

“N-环烷基氨基-N-烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R是如上进一步定义的相同或不同的“烷基”，而R’是如上进一步定义的“环烷基”。

“N-芳基-N-烷基氨基”是指基团-NRAr，其中Ar是如上定义的“芳基”，而R是如上进一步定义的“烷基”。

“氧杂环烷基”是指在环中的任意位置处具有氧原子的环状饱和脂族烃基。氧杂环烷基所指的碳原子数相应于成环碳原子的数量，例如“C3-C6氧杂环烷基”是指具有3-6个成环碳原子以及1个氧原子的氧杂环烷基。“氧杂环烷基”的例子是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。如果指明，“氧杂环烷基”可以是未取代的或者被一个或多个烷基取代，如被C1-C6烷基取代，优选被C1-C3烷基取代，特别优选被甲基取代。如果“氧杂环烷基”带有1个以上的烷基取代基，则这些取代基可以连接在相同或不同的成环碳原子上。

“氧杂环烷基氧基”是指基团-OR，其中R是如上进一步定义的“氧杂环烷基”。

＂氰基＂是指基团-C≡N。

＂乙烯基＂是指基团-CH＝CH₂，其在本申请中也称为“乙烯基”。

＂乙炔基＂指-C≡CH。

＂卤代＂或＂卤素＂是指氟、氯、溴和碘。优选的卤代基团是氟或氯。

“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的如上进一步描述的“烷基”，所述卤素基团可相同，例如三氟甲基或五氟乙基，或者可以是不同的。

“杂芳基”是指包含至少一个诸如O、S或N的杂原子的芳香环系。杂芳基的例子是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，四嗪基，二氢吲哚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，蝶啶基，咔唑基，其中一个环系是优选的，而且特别优选吡啶基和咪唑基。

“杂芳基氨基”是指基团-NHAr’，其中Ar’是如上定义的“杂芳基”。

“杂芳基氧基”是指基团-OAr’，其中Ar’是如上定义的“杂芳基”。

＂羟基＂是指基团-OH。

“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的如上进一步定义的“烷基”。

＂硝基＂是指基团-NO₂。

“烷基哌嗪基”是指携带“烷基”作为取代基的哌嗪环，其中所述哌嗪环优选连接在所述“烷基”上而且第二个连接位置是通过其氮原子。

“哌嗪基”包括可通过任意碳原子以及通过氮原子连接的哌嗪环，其中优选通过其一个氮原子进行的连接。

“吡咯烷基”包括可通过任意碳原子以及通过氮原子连接的吡咯烷环，其中优选通过其一个氮原子进行的连接。

“吗啉基”包括可通过任意碳原子以及通过氮原子连接的吗啉环，其中优选通过其一个氮原子进行的连接。

“吡啶基”包括可通过任意碳原子以及通过氮原子连接的吡啶环。

任意的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“环烷基”、“哌嗪基”、“哌啶基”、“吗啉基”或“吡咯烷基”，也可以是更大基团如“烷氧基”、“烷基磺酰基”、“烯基氧基”、“芳基氧基”、“杂芳基氧基”、“环烷基氨基”等的一部分，可以是未取代的或者被一个或多个基团取代。合适的取代基例如是卤素，羟基，未取代或卤素取代的C1-C5烷氧基，未取代或者一次或多次被甲基和/或被卤素取代的C3-C8环烷基，C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，氨基，氰基，或硝基。除非另有说明，任意的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“环烷基”、“哌嗪基”、“哌啶基”、“吗啉基”、或吡咯烷基”，(也可以是更大基团的一部分)优选是未取代的。

“异构体”特别包括旋光异构体(例如基本纯的对映异构体、基本纯的非对映体、以及它们的混合物)以及构型异构体(即、仅至少一个化学键的角度不同的异构体)、位置异构体(特别是互变异构体)以及几何异构体(即cis-trans异构体)。

“基本纯的”，例如在与对映异构体或非对映体有关时，意味着至少约90％，优选至少约95％，更优选至少约97或至少约98％，甚至更优选至少约99％，并且特别优选至少约99.5％(w/w)的具体化合物，如具体的对映异构体或非对映体。

“药物学可接受的”意味着在通常用于药物制剂进行给药时没有实质性的毒性作用，且因此得到批准或优选得到联邦或州政府的管理机构批准或者列于美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他通常被认可的药典中，以用于动物，尤其是人。

“药物学可接受的盐”是指是药物学可接受的而且具有母体化合物所希望的药理活性的本发明化合物的盐。此等盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂即硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)替换母体化合物中存在的酸性质子时所形成的盐。

“药物学可接受的载体”是指与本发明的化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。

“预防”是指降低患病的风险(如，在暴露或易感于所述疾病但尚未经历或表现该疾病的症状的个体中使所述疾病的至少一种临床症状不再发展)。

“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本申请中可互换使用。

“治疗有效量”是指在给药于需要治疗疾病的个体时，该化合物的量足以有效地治疗该疾病。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗个体的年龄、体重等来改变。

“治疗”任意的疾病或病症，在一个实施方案中，是指改善所述疾病或病症(如，使所述疾病或其至少一种临床症状停止或减弱)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种物理参数，而所述个体有可能对此尚未察觉。在另一个实施方案中，“治疗”是指在物理上(如，稳定可察觉的症状)、生理上(如，稳定物理参数)或者这两个方面上调节所述疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟所述疾病或病症的启动。

发明方式

本发明通过以下实施例和实验例进行更为具体地解释。但是应认识到，本发明的范围不限于以下实施例和实验例。

实施例1：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向根据已知方法制备的6-叔丁基-吡啶-3-甲醛(1.34g，8.75mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(2.93g)，所得的混合液在90℃下加热3小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有几层在无水MgSO4上干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝4/1)，得到酯产物(1.56g，81％)。所得的酯溶解在1，4-二噁烷中，用水和KOH处理，搅拌，然后在回流下加热18小时。反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用醚洗涤。含水相用1N HCl进行酸化，然后用CHCl₃萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水MgSO₄上干燥，减压浓缩，得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.00g，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.78(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝16.2Hz)，1.40(s，9H)

步骤2：合成3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(50mg，0.20mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(40mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(75mg，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.70(d，1H，J＝2.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.1和8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.48(m，1H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(m，2H)，6.77(s，1H)，6.51(d，1H，J＝15.6Hz)，6.43(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.02(s，3H)，1.38(s，9H)

ESI[M+H]⁺：406.2.

实施例2：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.35mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(110mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.66(d，1H，J＝2.1Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.1和8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(d，1H，J＝2.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.1 and 8.7Hz)，6.82(s，1H)，6.48(d，1H，J＝15.6Hz)，6.42(t，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.00(s，3H)，1.37(s，9H)

ESI[M+H]⁺：422.2.

实施例3：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.25mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(52mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(63mg，64％)。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)：δ 8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.4和8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝16.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝2.1和11.0Hz)，6.64(s，1H)，6.52(d，1H，J＝16.0Hz)，6.47(t，1H)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，3.45(s，1H)，3.24(s，3H)，1.38(s，9H)

ESI[M+H]⁺：430.1.

实施例4：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙烯基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.28mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(52mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺(62mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.66(d，1H，J＝1.8Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝16.0Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.36(m，2H)，7.23(m，2H)，6.90(dd，1H，J＝11.0和17.0Hz)，6.70(s，1H)，6.48(d，1H，J＝16.0Hz)，6.40(t，1H)，5.70(d，1H，J＝17.0Hz)，5.43(d，1H，J＝11.0Hz)，4.54(d，2H，J＝5.7Hz)，2.98(s，3H)，1.37(s，9H)

ESI[M+H]⁺：414.2.

实施例5：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.40mmol)与按照已知方法制备的3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(121mg)反应，在柱色谱纯制(CH₂Cl₂/MeOH＝20/1)后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(118mg，66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 9.13(s，1H)，8.32(t，1H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，7.56(t，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(m，2H)，6.80(d，1H，J＝15.9Hz)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，3.98(m，4H)，3.46(m，4H)，3.13(s，3H)

ESI[M+H]⁺：503.1.

实施例6：N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙烯基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.27mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(81mg)反应，在柱色谱纯制(CH₂Cl₂/MeOH＝20/1)后得到N-(4-甲磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(55mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 8.92(s，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83(d，1H，J＝16.0Hz)，7.73(s，1H)，7.44(m，3H)，7.33(dd，1H，J＝11.0和17.0Hz)，6.83(d，1H，J＝16.0Hz)，5.93(d，1H，J＝17.0Hz)，6.55(d，1H，J＝11.0Hz)，4.69(d，2H，J＝5.1Hz)，4.01(m，4H)，3.50(m，4H)，3.09(s，3H)

ESI[M+H]⁺：511.1.

实施例7：N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(62mg，0.22mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg)反应，在柱色谱纯制(CH₂Cl₂/MeOH＝20/1)后得到N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(93mg，91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 8.37(s，1H)，8.27(t，1H)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝15.9Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.9Hz)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz)，4.04(m，4H)，3.52(m，4H)，3.19(s，3H)

ESI[M+H]⁺：519.1.

实施例8：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.35mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(116mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(120mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.24(m，3H)，6.42(d，1H，J＝15.6Hz)，6.32(s，1H)，6.06(t，1H)，4.59(d，2H，J＝6.3Hz)，3.85(m，4H)，3.34(m，4H)，3.05(s，3H)，2.25(d，3H，J＝2.1Hz)

ESI[M+H]⁺：517.1.

实施例9：3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(17.8mg，0.052mmol)与3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸(12mg)DMTMM(1.1eq，16mg)和NMP(1.2eq，90μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到标题化合物(14mg，61.8％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.70(d，1H，J＝15.6Hz)7.61(d，1H，J＝9.3Hz)7.51(m，1H)7.13(m，2H)6.90(d，1H，J＝7.8Hz)6.84(d，1H，J＝15.6Hz)6.61(bs，1H)6.10(bs，1H)4.54(d，2H，J＝6Hz)4.01(s，3H)3.02(s，3H)1.33(s，9H)

ESI[M+H]⁺：436.1.

实施例10：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(84mg，0.30mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(62mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺(34mg，26％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 8.68(d，1H，J＝2.4Hz)，8.09(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H，J＝15.9Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝14.8和18.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝1.8和10.2Hz)，6.60(d，1H，J＝15.9Hz)，5.73(d，1H，J＝18.0Hz)，5.33(d，1H，J＝11.4Hz)，4.46(d，2H，J＝6.0Hz)，2.97(d，3H，J＝0.9Hz)，1.34(s，9H)

ESI[M+H]⁺：432.2.

实施例11：3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(82.4mg，0.30mmol)与3-(6-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸(66mg)、DMTMM(1.1eq，90mg)和NMP(1.2eq，40μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(51.2mg，37.6％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.70(d，1H，J＝15.9Hz)7.62(d，1H，J＝8.4Hz)7.30(s，1H)7.17(m，1H)6.91(d，1H，J＝7.8Hz)6.69(d，1H，J＝15.6Hz)6.41(s，1H)6.02(bs，1H)4.53(d，2H，J＝6Hz)4.02(s，3H)3.47(s，1H)3.26(s，3H)1.34(s，9H)

ESI[M+H]⁺：460.1.

实施例12：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.22mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(108mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(190mg，100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 9.31(s，1H)，8.73(t，1H)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H，J＝10.8Hz)，6.71(d，1H，J＝15.6Hz)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，4.14(s，1H)，3.76(m，4H)，3.22(m，4H)，3.04(s，3H)

ESI[M+H]⁺：527.2.

实施例13：2-(2-哌啶-1-基-6-氯-吡啶基-3-基氧基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

将N-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(32mg，0.12mmol)和NMP(0.05ml)添加至20ml的THF中。该混合物搅拌10分钟。向该混合物中添加DMTMM(51mg，0.18mmol)和2-(2-哌啶-1-基-6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(20mg，0.092mmol)。该反应混合物搅拌过夜。真空除去反应溶剂。残留物用乙酸乙酯(30ml x 3)和H₂O(30ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃(30ml)洗涤，然后再用盐水(30ml)洗涤，用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。残留物用柱色谱纯制，得到白色固体(11mg)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ 7.87(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(t，j＝7.8Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.39(br，1H)，6.51(d，J＝9.0Hz，1H)，6.20(d，J＝15.6Hz)，6.00(br，1H)，5.53(d，J＝6.3Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.01(s，3H)，1.65(m，6H)

ESI[M+H]⁺：467.1.

实施例14：3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

向6-氯-吡啶-3-甲醛(300mg，2.12mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(708mg，2.12mmol)，然后该溶液回流6小时。该反应混合物用EtOAc稀释，接着用H₂O、盐水洗涤三次，在Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(380mg，90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.51(d，1H，J＝2.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，7.65(d，1H，J＝15.9Hz)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(d，1H，J＝15.9Hz)，3.83(s，3H).

步骤2：3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸

将3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(107mg，0.541mmol)在THF中的溶液添加至0.5N-LiOH(2eq)溶液中，然后该混合物在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在H₂O中，接着用Et₂O洗涤三次，用1N HCl中和至pH 5～7。所得的固体过滤并用水洗涤，然后真空干燥，得到3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸(80mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 8.64(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，1H，J＝16.8Hz)，7.50(d，1H，J＝9.9Hz)，6.63(d，1H，J＝15.9Hz).

步骤3：3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

将N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(78.3mg，0.272mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(30mg，0.299mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.272mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(82mg，0.299mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，然后在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(26mg，23％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.54(s，1H)，8.74(t，1H，J＝6.0Hz)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝15.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝12.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝15.9Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]⁺；408.0.

实施例15：3-(6-溴-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

向6-溴-吡啶-3-甲醛(300mg，1.61mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(647mg，1.942mmol)，然后该溶液回流6小时。该反应混合物用EtOAc稀释，接着用H₂O、盐水洗涤三次，在Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(380mg，97％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.60(d，1H，J＝15.9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.49(d，1H，J＝15.9Hz)，3.81(s，3H).

步骤2：3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸

将3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(120mg，0.495mmol)在THF中的溶液添加至0.5N-LiOH(2eq)溶液中，然后该混合物在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在H2O中，接着用Et₂O洗涤三次，用1N HCl中和至pH 5～7。所得的固体过滤并用水洗涤，然后真空干燥，得到3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，88％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 8.67(d，1H，J＝2.1Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝15.9Hz)，6.71(d，1H，J＝15.9Hz).

步骤3：3-(6-溴-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

将N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(63mg，0.219mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(25mg，0.241mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.219mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(66mg，0.241mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，然后在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(EtOAc/n-己烷)，得到标题化合物(71mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.42(s，1H)，8.77(t，1H，J＝6.0Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝15.9Hz)，7.28(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝15.9Hz)，4.50(s，1H)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H).

ESI[M+H]⁺；452.0.

实施例16：3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

将3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(51mg，0.201mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(23mg，0.22mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸(37mg，0.201mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(61mg，0.22mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，接着在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到标题化合物(74mg，96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.54(s，1H)，8.74(t，1H，J＝6.0Hz)，8.62(d，1H，J＝2.4Hz)，8.07(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝15.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝12.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝15.9Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]⁺；384.0.

实施例17：3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(41.2mg，0.162mmol)与3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.0eq，44.2mg)、DMTMM(1.0eq，44.8mg)和NMP(1.2eq，22μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(48mg，62.6％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.84(s，1H)7.93(d，1H，J＝15.3Hz)7.57(s，1H)7.52(t，1H)7.14(m，1H)6.60(bs，1H)6.45(d，1H，J＝15.6Hz)6.24(bs，1H)6.50(bs，1H)4.54(d，2H，J＝6.0Hz)3.03(s，3H)1.39(s，9H)

ESI[M+H]⁺：474.2.

实施例18：3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(11.2mg，0.04mmol)与3-(6-叔丁基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.0eq，11.0mg)、DMTMM(1.0eq，11.1mg)和NMP(1.2eq，6μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到标题化合物(6mg，30.2％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.85(s，1H)7.95(d，1H，J＝13.5Hz)7.58(s，1H)7.32(bs，1H)7.20(d，1H，J＝12.6Hz)6.05(bs，1H)4.54(d，1H，J＝6.0Hz)3.49(s，1H)3.27(s，3H)1.40(s，9H)

ESI[M+H]⁺：498.2

实施例19：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-哌啶-1-基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(6-哌啶-1-基-吡啶基-3-基)-丙烯酸甲酯

将3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(180mg，0.74mmol)添加在哌啶(1ml)中，该混合物在室温下搅拌1.5小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H₂O、盐水洗涤三次，在Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(6-哌啶-1-基-吡啶基-3-基)-丙烯酸甲酯(60mg，33％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.25(d，1H，J＝2.1Hz)，7.63(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，7.58(d，1H，J＝15.9Hz)，6.62(d，1H，J＝9.3Hz)，6.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.78(s，3H)，3.64-3.61(m，4H)，1.66-1.60(m，6H).

步骤2：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-哌啶-1-基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺

将3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(25.2mg，0.099mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(11mg，0.108mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加3-(6-哌啶-1-基-吡啶基-3-基)-丙烯酸(23mg，0.099mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(30mg，0.108mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，然后在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(15mg，35％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.25(d，1H，J＝2.7Hz)，7.59(dd，1H，J＝6.0，2.7Hz)，7.52(d，1H，J＝15.9Hz)，7.15(t，1H，J＝6.0Hz)，6.62(d，1H，J＝9.0Hz)，6.21(d，1H，J＝15.3Hz)，6.01(s，1H，br)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.62-3.59(m，4H)，3.01(s，3H)，1.65-1.64(m，6H).

ESI[M+H]⁺：433.2.

实施例20：3-(6-溴-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

将3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(183mg，0.719mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(80mg，0.791mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(164mg，0.719mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(218mg，0.791mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，接着在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(225mg，65％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.54(s，1H)，8.75(t，1H，J＝6.0Hz)，8.59(d，1H，J＝2.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝15.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝12.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝15.9Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]⁺：428.0.

实施例21：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(50mg，0.22mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(37mg，39％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.78(d，1H，J＝8.1Hz)，7.75(d，1H，J＝15.3Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，6.46(d，1H，J＝15.3Hz)，6.15(s，1H)，6.10(t，1H)，4.38(d，2H，J＝6.6Hz)，3.85(m，4H)，3.35(m，4H)，3.21(s，3H)

ESI[M+H]⁺：521.1.

实施例22：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg，0.25mmol)与3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(76mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(56mg，39％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.71(s，1H)，8.21(t，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H，J＝9.9Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝15.6Hz)，4.36(d，2H，J＝6.0Hz)，3.67(m，4H)，3.18(m，4H)，3.02(s，3H)

ESI[M+H]⁺：571.

实施例23：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

将3-(6-溴-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(100mg，0.413mmol)添加在哌啶(1ml)中，该混合物在室温下搅拌1.5小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H₂O、盐水洗涤三次，在Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(40mg，21％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.27(d，1H，J＝2.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，7.59(d，1H，J＝15.9Hz)，6.62(d，1H，J＝9.3Hz)，6.25(d，1H，J＝15.3Hz)，3.82-3.78(m，7H)，3.61-3.57(m，4H).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

将N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(20mg，0.072mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(11mg，0.108mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(17mg，0.072mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(22mg，0.08mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x2)、盐水洗涤，接着在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(8mg，24％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.39(s，1H)，8.52(t，1H，J＝5.4Hz)，8.24(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34(d，1H，J＝15.9Hz)，7.22-7.19(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.3Hz)，6.45(d，1H，J＝15.9Hz)，4.46(s，1H)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，3.63-3.62(m，4H)，3.48-3.47(m，4H)，3.01(s，3H).

ESI[M+H]⁺：459.

实施例24：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酸

类似于前述方法，由2-氯-6-三氟甲基烟酸制备3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酸(720mg)，总收率为54％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz)，6.45(d，1H，J＝16.2Hz)，3.31(m，4H)，1.72(m，6H)

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(139mg，0.50mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酸(150mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺(132mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.72(m，2H)，7.30(s，1H)，7.16(m，2H)，6.44(s，1H)，6.43(d，1H，J＝15.6Hz)，6.10(s，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.30(m，4H)，3.26(s，3H)，1.65(m，6H)

ESI[M+H]⁺：525.

实施例25：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

将3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(15mg，0.413mmol)添加至吡咯烷(0.5ml)中，然后该混合物在90℃下搅拌12小时。所得的残留物溶解EtOAc中，接着用水洗涤3次，然后用1N HCl中和至pH 5～7。所得的溶液用盐水洗涤，接着在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(4mg，24％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ，8.41(t，1H，J＝6.0Hz)，8.15(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝16.8Hz)，7.26(d，1H，J＝16.5Hz)，7.10(d，1H，J＝11.7Hz)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，6.43(d，1H，J＝9.3Hz)，6.36(d，1H，J＝15.6Hz)，4.29(d，2H，J＝5.7Hz)，3.85-3.75(m，4H)，2.92(s，3H)，3.48-3.47(m，4H).

ESI[M+H]⁺：419.

实施例26：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(127mg，0.50mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酸(150mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺(175mg，70％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.70(m，2H)，7.50(t，1H，J＝8.1Hz)，7.12(m，3H)，6.65(s，1H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.14(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.29(m，4H)，3.02(s，3H)，1.70(m，6H)

ESI[M+H]⁺：501.

实施例27：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺

N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(32mg，0.069mmol)和10％Pd/C(3mg)在MeOH中的悬浮液在40psi压力的氢中反应。反应混合物通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(22mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.61(d，1H，J＝6.9Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.51(s，1H)，6.21(s，1H)，4.42(d，2H，J＝5.1Hz)，3.86(m，4H)，3.20(m，4H)，3.07(m，2H)，3.03(s，3H)，2.63(m，2H)，2.22(d，3H，J＝2.4Hz)

ESI[M+H]⁺：519.

实施例28：2-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(72mg，0.25mmol)与(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(64mg)、DMTMM(1.2eq，83mg)和NEt₃(2.5eq，90μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(71mg，58.2％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.56(m，1H)7.24(m，2H)7.11(m，3H)6.48(bs，1H)4.58(s，2H)4.55(d，2H，J＝6Hz)3.03(s，3H)1.33(s，9H)

ESI[M+H]⁺：488.

实施例29：2-(6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(158mg，0.62mmol)与(6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(130mg)、DMTMM(1.2eq，206mg)和NEt₃(2.5eq，220μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/3)后得到标题化合物(165mg，65％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.33(d，1H，J＝0.6Hz)7.38(m，1H)7.21(bs，1H)6.96(m，2H)6.88(m，2H)4.71(s，2H)4.52(d，2H，J＝6Hz)2.99(s，3H)1.47(s，9H)

ESI[M+H]⁺：409.

实施例30：2-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(21mg，0.08mmol)与(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(1.0eq，20mg)、DMTMM(1.2eq，27mg)和NMM(1.5eq，14μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(10mg，28.2％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.55(m，1H)7.23(s，1H)7.16(s，1H)7.13(m，2H)7.10(bs，1H)6.50(bs，1H)4.59(s，2H)4.54(d，2H，J＝6.3Hz)3.03(s，3H)1.33(s，9H)

ESI[M+H]⁺：444.

实施例31：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺

步骤1：合成(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸

按照类似上述的方法，由2，6-二甲基吡啶-2，3-二醇制备(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(200mg)，总收率为51％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，4.73(s，2H)，4.54(s，2H)，2.40(s，3H)

步骤2：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(270mg，1.00mmol)与(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(200mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝10/1)后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(2-羟甲基-6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺(350mg，88％)。

¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)：δ 8.69(t，1H)，7.29(m，2H)，7.09(m，3H)，5.10(t，1H)，4.66(s，2H)，4.60(d，2H，J＝5.4Hz)，4.31(d，2H，J＝6.3Hz)，2.99(s，3H)，2.40(s，3H)

ESI[M+H]⁺：398.

实施例32：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺

步骤1：合成(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸

按照类似上述的方法，由2-三氟甲基-5-羟基吡啶制备(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(410mg)，总收率为93％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.29(d，1H，J＝2.7Hz)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.7 and 8.7Hz)，4.33(s，2H)

步骤2：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(270mg，1.00mmol)与(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(221mg)反应，在由Hex/EtOAc中重结晶后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺(54mg，88％)。

¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)：δ 9.52(s，1H)，8.80(t，1H)，8.49(d，1H，J＝2.7Hz)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60(dd，1H，J＝2.7 and 9.0Hz)，7.32(m，1H)，7.11(m，2H)，4.80(s，2H)，4.33(d，2H，J＝6.3Hz)，2.99(s，3H)

ESI[M+H]⁺：422.

实施例33：2-(6-叔丁基-5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(192mg，0.751mmol)与(6-叔丁基-5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(183mg)、DMTMM(1.1eq，229mg)和NMM(1.2eq，100μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(102mg，30.6％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.18(d，1H，J＝1.8Hz)7.56(t，1H)7.10(m，2H)7.07(m，1H)6.71(bs，H)6.50(bs，1H)4.60(s，2H)4.54(d，2H，J＝6Hz)3.03(s，3H)1.38(s，9H)

ESI[M+H]⁺：444.

实施例34：2-(6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(120mg，0.43mmol)与(6-叔丁基-吡啶-3-基氧基)-乙酸(90mg)、DMTMM(1.1eq，131mg)和NMP(1.2eq，60μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(62mg，33.3％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.36(d，1H，J＝1.8Hz)7.22(bs，1H)7.18(m，1H)7.06(m，1H)6.89(ts，1H)6.64(s，1H)4.68(s，2H)4.51(d，2H，J＝6Hz)3.46(s，1H)3.23(s，3H)1.47(s，9H)

ESI[M+H]⁺：434.

实施例35：2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

步骤1：(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯

向6-氯-吡啶-3-醇(1000mg，7.72mmol)和溴代乙酸乙酯(1933mg，11.57mmol)在CH₃CN中的悬浮液内添加Cs₂CO₃(3772mg，11.57mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用EtOAc稀释，接着用H₂O和盐水洗涤3次，然后在MgSO₄上干燥，过滤，并减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制，得到(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯(1.5g，90％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.07(dd，1H，J＝2.7，0.9Hz)，7.27-7.23(m，2H)，4.65(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸

将(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯(800mg，3.71mmol)在THF中的溶液添加至0.5N-LiOH(2eq)溶液中，该混合物在室温下搅拌1.5小时。所得的残留物溶解在H₂O中，接着用Et₂O洗涤3次，然后用1N HCl中和至pH 5～7。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水Na₂SO₄上干燥，接着真空浓缩，得到(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(300mg，36％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(d，1H，J＝3.3Hz)，7.43-7.35(m，2H)，4.74(s，2H).

步骤3：2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺

将N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺(74.3mg，0.266mmol)悬浮在THF中，然后用三乙胺(27mg，0.266mmol)处理，所得的混合物接着搅拌10分钟。向该反应混合物中添加(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酸(50mg，0.266mmol)，接着在10分钟后添加DMTMM(62.5mg，0.266mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。所得的溶液顺序地用水、饱和NaHCO₃(x3)、盐水洗涤，然后在无水MgSO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物重结晶(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(25mg，25％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.13(dd，1H，J＝3.0，0.9Hz)，7.34-7.24(m，3H)，7.14(dd，1H，J＝10.5，2.1Hz)，6.90(s，1H，br)，6.44(s，1H)，4.58(s，2H)，4.53(s，1H)，4.50(d，2H，J＝6.3Hz)，3.26(s，3H).

ESI[M+H]⁺：412.

实施例36：3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(116mg，0.454mmol)与3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.0eq，129mg)、DMTMM(1.0eq，126mg)和NMP(1.2eq，60μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(72mg，32.8％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.89(d，1H，J＝12.9Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)7.56(m，1H)7.29(d，1H，J＝8.4Hz)7.15(m，2H)6.46(bs，1H)6.36(d，1H，J＝15.3Hz)6.01(bs，1H)4.56(d，2H，J＝6.3Hz)3.03(s，3H)1.35(s，9H)

实施例37：3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(41.2mg，0.148mmol)与3-(2-溴-6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.0eq，42mg)、DMTMM(1.0eq，41mg)和NMP(1.2eq，20μl)在THF中反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到标题化合物(42mg，55.8％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.90(d，1H，J＝15.9Hz)，7.73(d，1H，J＝7.5Hz)7.31(m，1H)7.28(s，1H)，7.17(dd，1H，J＝2.1Hz and 1.5Hz)6.41(s，1H)，6.37(d，1H，J＝15.7Hz)6.09(bs，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.27(s，3H)1.35(s，9H)

实施例38：3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺

向2-氯-6-三氟甲基-烟酸(200mg，0.88mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(95mg，0.97mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(0.106ml，0.97mmol)。该混合物搅拌5分钟，向其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(185mg，0.97mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc和水稀释。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。产物进行真空干燥，得到2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(220mg，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，3.52(s，3H)，3.42(s，3H).

步骤2：2-二乙氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺

向2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(400mg，1.489mmol)和二乙胺(0.773ml，7.44mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液内添加K₂CO₃(1.02g，7.44mmol)。该混合物在110℃下搅拌4小时。该反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，接着用1N-HCl(30ml)和盐水洗涤2次，在MgSO₄上干燥，过滤并减压浓缩。粗的残留物进行色谱纯制，得到2-二乙氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(400mg，88％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，3.54-3.41(m，7H)，3.29(s，3H)，1.71(t，6H，J＝7.2Hz).

步骤3：2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛

在-78℃下，向2-二乙氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(66mg，0.216

mmol)在THF(2mL)中的悬浮液内滴加1.0M LiAlH₄(0.108ml，0.108mmol)。该混合物温热至-20℃共30分钟。该反应混合物用Et₂O稀释，然后用1N KHSO₄和盐水洗涤2次，在无水MgSO₄上干燥，过滤，并减压浓缩。产物进行真空干燥，得到2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛(43mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.98(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，3.54(q，4H，J＝7.2Hz)，1.27(t，6H，J＝7.2Hz).

步骤4：3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

向2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛(39mg，0.147mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(73.8mg，0.221mmol)，而所得的混合物在90℃下加热3小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水MgSO₄上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝10/1)，得到3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(40mg，90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.73(d，1H，J＝16.2Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，6.36(d，1H，J＝16.2Hz)，3.82(s，3H)，3.38(q，4H，J＝7.2Hz)，1.78(t，6H，J＝7.2Hz).

步骤5：3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(40mg，0.132mmol)在THF(1ml)中的悬浮液内添加0.5N-LiOH(0.3ml)溶液，所得的混合物在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在H₂O中，接着用EtOAc洗涤3次，用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，在无水Na₂SO₄上干燥，然后真空浓缩，得到3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(33mg，87％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.79(d，1H，J＝18.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝7.5Hz)，6.37(d，1H，J＝15.6Hz)，3.38(q，4H，J＝7.2Hz)，1.22(t，6H，J＝7.2Hz).

步骤6：3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

向N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(476mg，1.66mmol)在THF(5mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(0.365ml，3.32mmol)。该混合物搅拌5分钟，向其中添加3-(2-二乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(434mg，1.51mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，459mg，1.66mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水稀释。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、1N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过从CH₂Cl₂中重结晶进行纯制，得到标题化合物(645mg，83％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.73(d，1H，J＝16.5Hz)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝11.1Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，6.44(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.10(s，1H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz)，3.47(s，1H)，3.38(q，4H，J＝7.2Hz)，3.26(s，1H)，1.19(t，6H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]⁺：513

实施例39：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向由已知方法制备的6-叔丁基-吡啶-3-基-甲醛(1.34g，8.75mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(2.93g)，然后所得的混合物在90℃下加热3小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水MgSO₄上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝4/1)进行纯制，得到酯产物(1.56g，81％)。所得的酯溶解在1，4-二噁烷中，用水和KOH处理，搅拌，然后加热回流18小时。该反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用醚洗涤。含水相用1N HCl进行酸化，接着用CHCl₃萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水MgSO₄上干燥，然后减压浓缩，得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.00g，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.78(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.1 and 8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝16.2Hz)，1.40(s，9H)

步骤2：3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(50mg，0.18mmol)与3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(37mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(60mg，79％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ8.69(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(7，1H，J＝6.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.4 and 8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝15.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.50(d，2H，J＝6.0Hz)，3.11(s，3H)，1.37(s，9H)

ESI[M+H]⁺：424

实施例40：3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛

根据实施例38(步骤3)中描述的通用方法得到标题化合物。

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(1.109mg，4.128mmol)与1.0MLiAlH₄(0.5eq)反应，得到2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛(844mg，97％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 10.49(s，1H)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz).

步骤2：3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

根据实施例38(步骤4)中描述的通用方法得到标题化合物。

2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛(844mg，4.027mmol)与(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(1.62g，4.83mmol)反应，得到3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(900mg，84％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7.99(d，1H，J＝15.9Hz)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，6.53(d，1H，J＝15.9Hz)，3.86(s，3H).

步骤3：3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

根据实施例38(步骤5)中描述的通用方法得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(200mg，0.753mmol)与0.5N-LiOH(2eq)反应，得到3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(189mg，99％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 8.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68(d，1H，J＝15.9Hz)，6.77(d，1H，J＝15.9Hz).

步骤4：3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(228mg，0.795mmol)与3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(200mg，0.795mmol)反应，得到标题化合物(340mg，90％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.47(s，1H)，8.96(t，1H，J＝6.0Hz)，8.43(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.31-7.27(m，2H)，6.90(d，1H，J＝15.6Hz)，4.52(s，1H)，4.41(d，2H，J＝5.7Hz)，3.07(s，3H)

ESI[M+H]⁺：476

实施例41：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

步骤1：合成6-甲氧基-4-三氟甲基烟酸甲酯

向6-羟基-4-三氟甲基烟酸(400mg，1.93mmol)在氯仿(25mL)中的溶液内添加碳酸银(1.06g，3.84mmol)和碘甲烷(2.4mL，3.84mmol)。该混合物在室温下于黑暗中搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱(EtOAc/己烷＝1/10to1/1)进行纯制，得到固体状的6-甲氧基-4-三氟甲基烟酸甲酯(300mg，69.9％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.79(s，1H)，7.08(m，1H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)

步骤2：合成6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醇

向6-甲氧基-4-三氟甲基烟酸甲酯(300mg，1.35mmol)在甲苯(10mL)中的冷却溶液(-78℃)内添加二异丁基氢化铝(DIBAL，1M/甲苯，1.35mL)。该混合物缓慢温热至室温，然后搅拌2天。添加另外的DIBAL(1M/甲苯，2mL)，以使反应完全。搅拌4小时后，该混合物用饱和氯化铵溶液(1mL)使反应停止，在无水硫酸镁上干燥，通过硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醇(220mg，78.6％)。该粗产物直接用于下面的Swern氧化反应中。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.41(s，1H)，7.00(s，1H)，4.80(s，2H)，3.98(s，3H)

步骤3：合成6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醛

向DMSO(0.15mL，2.13mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷溶液(-78℃)内添加草酰氯(0.14mL，1.60mmol)，然后该混合物搅拌10分钟。向该反应混合物内添加6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醇(220mg，1.06mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。在-40℃下搅拌50分钟后，该混合物用三乙胺(0.44mL，3.16mmol)处理，搅拌90分钟，同时温热至室温，然后用水使反应停止。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，得到6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醛(162mg，74.4％)固体。该粗产物直接用于以下的Swern氧化反应中。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 10.25～10.23(m，1H)，8.91(s，1H)，7.07(s，1H)，4.08(s，3H)

步骤4：合成3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

向6-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶甲醛(150mg，0.73mmol)在甲苯(8mL)中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(270mg，0.81mmol)。该混合物在110℃下加热过夜，冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱(EtOAc/己烷＝1/4)进行纯制，得到3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(140mg，73.3％)，其为cis-和trans-异构体的混合物(cis-/trans-＝1/10)。由己烷中重结晶，由此分离trans-异构体，得到60mg固体物质。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.52(s，1H)，7.90～7.84(m，1H)，7.03(s，1H)，6.38(d，，1H，J＝15.9Hz)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H)

步骤5：合成3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸

向3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(trans异构体，59mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液内添加1N LiOH(2mL)。该混合物在室温下搅拌2小时，用3N HCl酸化至pH5，然后用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到固体状的3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸(50mg，89.6％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.57(s，1H)，7.80～7.94(m，1H)，7.05(s，1H)，6.41(d，，1H，J＝15.9Hz)，4.02(s，3H)

步骤6：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

向3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(67mg，0.24mmol)在THF(2mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(40μL，0.36mmol)。搅拌5分钟后，添加溶解在THF(3mL)中的3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸(50mg，0.20mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，67mg，0.24mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物通过从EtOAc/己烷中重结晶进行纯制，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺(75mg，66.2％)固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.83(t，1H，J＝6Hz)，8.70(d，1H，J＝0.6Hz)，7.59～7.54(m，1H)，7.28～7.24(m，3H)，6.71(d，，1H，J＝15.6Hz)，4.49(s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，3.96(s，3H)，3.05(s，3H)

ESI[M+H]⁺：472

实施例42：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

在0℃下向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(50mg，0.105mmol)在CH₃OH(1mL)中的悬浮液内滴加30％ NaOCH₃在CH₃OH(3eq)中的溶液。该混合物在室温下搅拌12小时。反应液用EtOAc稀释，然后用1N HCl和盐水洗涤2次，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制，得到标题化合物(10mg，20％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.45(s，1H)，8.86(s，1H，br)，8.19(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60-7.54(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，6.96(d，1H，J＝15.9Hz)，4.51(s，1H)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，4.01(s，3H)，3.07(s，3H)

ESI[M+H]⁺：472

实施例43：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

向3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(40mg，0.16mmol)在THF(4mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(26μL，0.24mmol)。搅拌5分钟后，添加溶解在THF(3mL)中的3-[6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙烯酸(32mg，0.13mmol)以及4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，43mg，0.16mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物通过从EtOAc/己烷中重结晶进行纯制，得到固体状的N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(6-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺(30mg，42.7％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.80(t，1H，J＝5.7Hz)，8.68(s，1H)，7.59～7.53(m，1H)，7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.22～7.18(m，1H)，7.14～7.11(m，1H)，6.70(d，，1H，J＝15.6Hz)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，3.96(s，3H)，3.00(s，3H)

ESI[M+H]⁺：448

实施例44：3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(467mg，1.84mmol)与3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(420mg，1.67mmol)反应，得到标题化合物(737mg，98％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.55(s，1H)，8.92(t，1H，J＝5.7Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67(d，1H，J＝15.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝11.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，6.89(d，1H，J＝15.9Hz)，4.40(d，2H，J＝5.4Hz)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]⁺：452

实施例45：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(35mg，0.077mmol)和甲氧基乙基胺(5eq)在DMF(0.5ml)中的悬浮液内添加K₂CO₃(5eq)。该混合物在110℃下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用1N-HCl和盐水洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到标题化合物(10mg，26％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.67(m，3H)，7.13(t，2H，J＝9.3Hz)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，6.57(s，1H)，6.37(d，1H，J＝15.3Hz)，6.11(s，1H，br)，5.25(s，1H，br)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.69(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，3.01(s，3H)

ESI[M+H]⁺：491

实施例46：缺失

实施例47：3-(2-二乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例45(步骤1)中描述的通用方法得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(27mg，0.06mmol)与二乙胺(5eq)反应，得到标题化合物(14mg，48％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.75(d，1H，J＝15.9Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，7.17-7.11(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，6.57(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.04(t，1H，J＝5.7Hz)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，3.38(q，4H，J＝7.2Hz)，3.02(s，3H)，1.19(t，6H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]⁺：489

实施例48：缺失

实施例49：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成2-吗啉-4-基-吡啶-3-甲醛

向2-氯-吡啶-3-基-甲醛(0.5g，3.53mmol)在DMF中的溶液内添加吗啉(0.37ml，1.2eq)，该反应混合物在90℃下搅拌6小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝4/1)进行纯制，得到所述产物(0.38g，56.1％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 10.04(s，1H)，8.40(m，1H)，8.01(m，1H)，6.96(m，1H)，3.88(m，4H)，3.47(m，4H)

步骤2：合成3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向2-吗啉-4-基-吡啶-3-基-甲醛(0.38g，1.98mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(0.793g，1.2eq)，然后所得的混合物在90℃下加热4小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝4/1)进行纯制，得到酯产物(0.35g，71.2％)。所得的酯溶解在1，4-二噁烷中，用KOH处理，搅拌，然后回流加热18小时。该反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用醚洗涤。含水相用1N HCl进行酸化，然后用EtOAc萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，得到3-(6-叔丁基-吡啶-3-基)-丙烯酸(0.25g，75.7％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.33(m，1H)，7.90(d，1H，J＝15.9Hz)，7.77(m，1H)，6.97(m，1H)，6.42(d，1H，J＝15.9Hz)，3.86(m，4H)，3.27(m，4H)

步骤3：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(96mg，0.35mmol)与3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(81mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/10)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(105mg，63.6％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.29(m，1H)，7.80(d，1H，J＝15.3Hz)，7.30(bs，1H)，7.18(m，1H)，6.94(m，1H)，6.43(bs，1H)，6.40(d，1H，J＝15.3Hz)，5.99(bs，1H)，4.54(d，1H，J＝6.0Hz)，3.88(m，4H)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)，3.26(m，4H)

ESI[M+H]⁺：459

实施例50：N-(5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(57mg，0.22mmol)与3-(2-吗啉-4-基·吡啶-3-基)-丙烯酸(52mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/7)后得到N-(5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(67mg，69.5％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.29(m，1H)，7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(m，1H)，7.55(m，1H)，7.17(m，1H)，6.93(m，1H)，6.46(bs，1H)，6.40(d，1H，J＝15.6Hz)，5.92(bs，1H)，4.56(d，1H，J＝6.0Hz)，3.88(m，4H)，3.26(m，4H)，3.03(s，3H)

ESI[M+H]⁺：435

实施例51：3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(30mg，0.11mmol)与3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸(30mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(19mg，37.9％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.93(d，1H，J＝15.6Hz)，7.23(m，3H)，7.00(m，1H)，6.42(bs，1H)，6.41(d，1H，J＝15.6Hz)，6.08(bs，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，1.36(s，9H)

ESI[M+H]⁺：464

实施例52：3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成N-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-O，N-二甲基-羟基胺

在0℃下向6-氯-4-三氟甲基-烟酸(0.9g，3.99mmol)在二氯甲烷中的溶液内添加N，O-二甲基羟基胺HCl(0.39g，1.0eq)、NMM(0.44ml)和EDC(0.768g)，然后该反应混合物在0℃搅拌2小时。该反应混合物用二氯甲烷萃取，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝4/1)进行纯制，得到所述产物(0.824g，76.9％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.53(s，1H)，7.63(s，1H)，3.47(s，3H)，3.38(s，H)

步骤2：合成3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将N-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-O，N-二甲基-羟基胺(0.824g，3.07mmol)溶解在无水THF中并冷却至-78℃，然后在注射器中添加1.0M LAH(1.54ml)，所得的混合物接着搅拌30分钟。向该反应混合物中小心地添加1M NaOH(2ml)和H₂O(2ml)，并搅拌所得的溶液30分钟。该混合物用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到淡黄色油状的6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基-甲醛(0.643g，100％)。向6-氯-4-三氟甲基·吡啶-3-基-甲醛(0.643g，3.07mmol)在甲苯中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(1.13g，1.1eq)，所得的混合物在90℃下加热4小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝8/1)，得到酯产物(0.56g，68.4％)。所得的酯溶解在1，4-二噁烷中，用KOH处理，搅拌，然后回流加热18小时。该反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用醚洗涤。含水相用1N HCl进行酸化，然后用EtOAc萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，得到3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(0.43g，81.4％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.77(s，1H)，7.97(m，1H)，7.65(s，1H)，6.52(d，1H，J＝15.9Hz)

步骤3：合成3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(123mg，0.40mmol)与3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(105mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(136mg，73.3％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.70(s，1H)，7.90(m，1H)，7.62(s，1H)，7.30(s，1H)，7.18(m，1H)，6.46(d，1H，J＝15.3Hz)，6.14(bs，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)

ESI[M+H]⁺：476

实施例53：3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(56mg，0.22mmol)与3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(54mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(66mg，65.7％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.69(s，1H)，7.89(m，1H)，7.57(d，1H，J＝15.3Hz)，7.54(m，1H)，7.15(m，2H)，6.53(bs，1H)，6.46(d，1H，J＝15.3Hz)，6.13(bs，1H)，4.56(d，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，3H)

ESI[M+H]+：452

实施例54：缺失

实施例55：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(40mg，0.088mmol)在吡咯烷(0.4ml)中的悬浮液内添加DMF(0.5ml)。该混合物在110℃下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc进行稀释，然后用1N-HCl和盐水洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到标题化合物(40mg，93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.95(s，1H)，8.72(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69(d，1H，J＝15.3Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝11.4Hz)，7.13-7.08(m，2H)，6.43(d，1H，J＝15.3Hz)，4.37(d，1H，J＝6.0Hz)，3.48-3.41(m，4H)，3.00(s，3H)，1.88-1.86(m，4H)

ESI[M+H]+：487

实施例56：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(40mg，0.088mmol)在吡咯烷-3-醇(0.4ml)中的悬浮液内添加DMF(0.5ml)。该混合物在110℃下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc进行稀释，接着用1N-HCl和盐水洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到标题化合物(40mg，91％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 8.72(t，1H，J＝5.7Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68(d，1H，J＝15.3Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝11.1Hz)，7.12-7.08(m，2H)，4.98(d，1H，J＝2.7Hz)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，4.31(s，1H，br)，3.74-3.64(m，4H)，3.00(s，3H)，1.98-1.84(m，2H)

ESI[M+H]+：503

实施例57：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(137mg，0.49mmol)与3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(107mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(105mg，48.5％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.44(bs，1H)，8.97(s，1H)，8.84(m，1H)，8.28(m，1H)，7.96(m，1H)，7.60(d，1H，J＝16.2Hz)，7.25(m，2H)，6.92(d，1H，J＝15.9Hz)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，3.33(s，1H)，3.02(s，3H)

ESI[M+H]+：442

实施例58：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(59mg，0.23mmol)与3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，1.0eq)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝4/5)后得到3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(47mg，49.0％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.55(bs，1H)，8.97(s，1H)，8.83(m，1H)，8.28(m，1H)，7.96(m，1H)，7.60(d，1H，J＝15.9Hz)，7.35(m，1H)，7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J＝16.2Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.00(s，3H)

ESI[M+H]+：418

实施例59：3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将3-(6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(0.281g，1.11mmol)溶解在DMF中，然后分步添加吗啉(0.15ml)、NEt3(0.31ml)和钯试剂(48mg)，接着在80℃下搅拌该反应混合物18小时。所得的混合物用EtOAc萃取，有机相在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝8/1)进行纯制，得到3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(76mg，0.25mmol，22.5％)。将该甲酯溶解在1，4-二噁烷中，用水和KOH处理，搅拌，然后回流加热18小时。该反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用醚洗涤。含水相用1N HCl进行酸化，然后用EtOAc萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，得到3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.88(d，1H，J＝15.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.38(d，1H，J＝15.9Hz)，3.87(m，4H)，3.30(m，4H)，1.33(s，9H)

步骤2：合成3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(59mg，0.23mmol)与3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg)反应，经过柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到3-(6-叔丁基-2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(60mg，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.78(d，1H，J＝15.9Hz)，7.61(m，1H)，7.25(m，2H)，6.93(m，1H)，6.41(bs，1H)，6.35(d，1H，J＝15.9Hz)，5.91(bs，1H)，4.53(d，2H，J＝6.3Hz)，3.86(m，4H)，3.48(s，1H)，3.29(m，4H)，3.26(s，3H)，1.32(s，9H)

ESI[M+H]+：515

实施例60：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

根据实施例42(步骤1)中描述的通用方法，得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(40mg，0.088mmol)与30％ NaOCH₃在CH₃OH中反应，得到标题化合物(39mg，98％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.55(s，1H)，8.82(s，1H，br)，8.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59-7.54(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，1H，J＝11.4Hz)，7.12(d，1H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝15.9Hz)，4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，4.00(s，3H)，3.00(s，3H)

ESI[M+H]+：448

实施例61：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

根据实施例56(步骤1)中描述的通用方法，得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(40mg，0.088mmol)与2-氨基乙醇(过量)反应，得到标题化合物(10mg，24％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.55(s，1H)，8.72(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝15.0Hz)，7.34(t，1H，J＝7.5Hz)，7.19(d，1H，J＝10.8Hz)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，4.68(s，1H)，4.40(d，2H，J＝4.5Hz)，3.55-3.54(m，2H)，3.42-3.40(m，2H)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]+：477

实施例62：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.397mmol)在吡咯烷(1.0ml)中的悬浮液内添加DMF(1.0ml)。该化合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用1N-HCl和盐水洗涤2次，在MgSO₄上干燥，过滤，接着减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(d，1H，J＝15.9Hz)，7.69(d，1H，J＝10.8Hz)，6.97(d，1H，J＝10.8Hz)，6.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.64-3.60(m，4H)，1.96-1.92(m，4H).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法，得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(94mg，0.327mmol)与3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(78mg，0.272mmol)反应，得到标题化合物(110mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.44(s，1H)，8.73(t，1H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69(d，1H，J＝15.3Hz)，7.29-7.26(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，6.43(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，3.51-3.47(m，4H)，3.07(s，3H)，1.88-1.86(m，4H).

ESI[M+H]+7：511

实施例63：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(40mg，0.088mmol)在1-丁醇(0.5ml)中的悬浮液内添加K₂CO₃(5eq)。该混合物在110℃下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc稀释，接着用1N-HCl和盐水洗涤2次，在MgSO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物由CH₂Cl₂/n-己烷中重结晶，得到标题化合物(40mg，93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.54(s，1H)，8.83(t，1H，J＝5.7Hz)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝11.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(d，1H，J＝15.9Hz)，4.42-4.38(m，4H)，3.00(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，0.94(d，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：490

实施例64：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

如实施例46中所述，3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(70mg，0.057mmol)与N-甲基哌嗪(30l)反应，在用Hex/EtOAc重结晶后，得到标题化合物(13mg，15％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.75(d，1H，J＝7.2Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.29(s，1H)，7.18(m，2H)，6.44(d，1H，J＝15.3Hz)，6.12(t，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.39(m，4H)，3.26(s，3H)，2.59(m，4H)，2.35(s，3H).

ESI[M+H]+：540

实施例65：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(30mg，0.28mmol)和2-甲氧基乙胺(100l)的混合物在室温下搅拌48小时。该反应混合物用水稀释，然后用2N HCl溶液进行酸化。含水相用EtOAc萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝2/3)进行纯制，得到标题化合物(4.0mg，12％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.65(d，1H，J＝15.6Hz)，7.59(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21(s，1H)，7.11(d，1H，J＝10.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz)，6.33(d，1H，J＝15.6Hz)，6.33(t，1H)，5.40(s，1H)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.71(m，2H)，3.61(m，2H)，3.44(s，1H)，3.37(s，3H)，3.28(s，3H).

ESI[M+H]+：515

实施例66：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

在0℃下向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(40mg，0.158mmol)和1-丁醇(0.029ml，0.316mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液内添加NaH(19mg，0.47mmol)。该混合物在室温下搅拌12小时。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(21mg，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.88(d，1H，J＝16.2Hz)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，6.73(d，1H，J＝16.2Hz)，4.49(t，2H，J＝6.6Hz)，1.86-1.79(m，2H)，1.53-1.47(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz)，

步骤2：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法，得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(25mg，0.087mmol)与3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(21mg，0.73mmol)反应，得到标题化合物(24mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.44(s，1H)，8.85(t，1H，J＝6.0Hz)，8.18(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29-7.25(m，2H)，6.93(d，1H，J＝15.9Hz)，4.50(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，3.06(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，0.94(d，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：514

实施例67：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

根据实施例63(步骤1)中描述的通用方法，得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(70mg，0.155mmol)与甲氧基乙醇反应，得到标题化合物(50mg，66％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.54(s，1H)，8.82(t，1H，J＝5.7Hz)，8.19(d，1H，J＝7.5Hz)，7.61-7.53(m，2H)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝11.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(t，2H，J＝4.5Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.74(t，2H，J＝4.5Hz)，3.31(s，3H)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]+：492

实施例68：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

步骤1：合成N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲酰胺

向2-甲基-6-三氟甲基烟酸(500mg，2.44mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(285mg，2.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内添加N-甲基吗啉(0.32mL，2.92mmol)和N-(3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，560mg，2.92mmol)。该化合物在室温下搅拌2小时，然后用1N HCl和水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，定量得到油状的N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲酰胺。该粗产物直接用于以下的反应中。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，3.44(br s，3H)，3.39(br s，1H)，2.63(s，3H)

步骤2：合成2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛

向N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲酰胺(615mg，2.48mmol)在THF(10mL)中的冷却溶液(-78℃)内添加氢化铝锂(LAH，1M/THF，1.23mL)。该混合物搅拌15分钟，然后冷却至-10℃。额外搅拌30分钟后，该混合物用饱和硫酸氢钾溶液(1mL)使反应停止，然后用二乙基醚萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，定量得到油状的2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛。该粗产物直接用于以下的反应中。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 10.40(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，2.61(s，3H)

步骤3：合成3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸

向2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛(440mg，2.32mmol)在甲苯(10mL)中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(855mg，2.56mmol)。该混合物在110℃下加热过夜，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过柱色谱(EtOAc/己烷＝1/4)进行纯制，得到3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸甲基酯(376mg，65.9％)，其为cis-和trans-异构体的混合物(cis-/trans-＝1/10)。向该酯(376mg，1.53mmol)在THF(5mL)中的溶液内添加1NLiOH(2.5mL)。该混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水稀释。含水层进行分离，用3N HCl酸化至pH 4，然后用EtOAc萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。粗产物通过由EtOAc/己烷中重结晶而进行纯制，得到固体的3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸(trans-异构体，200mg，56.4％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05～7.97(m，2H)，7.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.47(d，1H，J＝15.9Hz)，2.75(s，3H).

步骤5：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

向3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(73mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(43μL，0.39mmol)。搅拌5分钟后，添加3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸(60mg，0.26mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，73mg，0.26mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，然后用EtOAc和水稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物通过由EtOAc/己烷中重结晶而进行纯制，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺(89mg，75.5％)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 8.22(s，1H)，8.16(t，1H，J＝5.7Hz)，7.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝10.5，1.8Hz)，6.61(d，1H，J＝15.3Hz)，4.50(d，，2H，J＝5.7Hz)，3.18(s，3H)，2.72(s，3H)

ESI[M+H]+：456

实施例69：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

步骤1：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺

向3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(67mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(43μL，0.39mmol)。搅拌5分钟后，添加3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸(60mg，0.26mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，73mg，0.26mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，然后用EtOAc和水稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物通过由EtOAc/己烷中重结晶而进行纯制，得到固体的N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺(66mg，58.8％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.95～7.88(m，2H)，7.56～7.51(m，2H)，7.18～7.11(m，2H)，6.51(br s，1H)，6.41(d，1H，J＝15.6Hz)，6.07(br t，1H)，4.57(d，，2H，J＝6Hz)，3.03(s，3H)，2.72(s，3H)

ESI[M+H]+：432

实施例70：3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将60％ NaH(24mg，3.0eq)放入烧瓶中并用注射器加入2-丙醇(30μl)在DMF(1ml)中的溶液，搅拌一会儿，并最终在室温下添加3-(2-氯-6-三氟甲基-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg)。该反应混合物搅拌18小时。通过TLC检测反应完成后，该混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，得到3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(23mg，42％)粗品。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.86(m，2H)，7.24(m，1H)，6.71(d，1H，J＝15.9Hz)，5.49(m，1H)，1.43(m，6H)

步骤2：合成3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(23mg，0.084mmol)与3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(23mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(19mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝15.9Hz)，7.29(s，1H)，7.20(m，2H)，6.73(d，1H，J＝15.9Hz)，6.44(s，1H)，6.12(bs，1H)，5.48(m，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.47(s，1H)，3.26(s，3H)，1.43(m，6H)

ESI[M+H]+：500

实施例71：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-苄基氧基羰基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

将在DMF中的L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(96mg，2.0eq)放入烧瓶中，然后添加K₂CO₃(132mg，2.0eq)，搅拌一会儿，接着在室温下添加3-(2-氯-6-三氟甲基-4-基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg)。该反应混合物搅拌18小时。通过TLC检测反应完成后，该混合物用EtOAc稀释，用1N HCl溶液洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，得到6-三氟甲基-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基羧酸苄基酯(45mg)粗品。N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(30mg，0.11mmol)与6-三氟甲基-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基-羧酸苄基酯(45mg)反应，在柱色谱纯制(EtOAc/MeOH＝10/1)后得到1-{3-[2-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基氨甲酰基)-乙烯基]-6-三氟甲基-吡啶-2-基}-吡咯烷-2-基-羧酸苄基酯(3.2mg，4.5％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67(m，1H)，7.29(s，1H)，7.19(m，5H)，6.92(m，1H)，6.86(bs，1H)，6.40(m，2H)，6.09(d，1H，J＝15.0Hz)，4.49(d，2H，J＝5.7Hz)，4.32(d，2H，J＝5.7Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)，2.02(m，3H)

实施例72：3-(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

如实施例65所述，3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(30mg，0.057mmol)与正丁基胺(500l)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(3.6mg，12％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.66(d，1H，J＝15.3Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝1.8 and 10.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.24(t，1H)，5.04(s，1H)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，3.50(m，2H)，3.46(s，1H)，3.27(s，3H)，1.61(m，2H)，1.36(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]+：513

实施例73：3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

如实施例65所述，3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(30mg，0.057mmol)与环戊基胺(500l)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(2.5mg，8％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.65(d，1H，J＝15.0Hz)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(s，1H)，7.17(dd，1H，J＝2.1 and 10.8Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.46(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.0Hz)，6.07(t，1H)，4.82(s，1H)，4.53(d，2H，J＝6.3Hz)，4.41(m，1H)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)，2.17(m，2H)，1.70-1.30(m，6H).

ESI[M+H]+：525

实施例74：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(50mg，0.11mmol)、2-甲基-1-丙醇(20l，0.22mmol)和60％ NaH(13mg，0.33mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物用水稀释，然后用2NHCl溶液进行酸化。含水相用EtOAc萃取，而合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/2)进行纯制，得到标题化合物(12mg，40％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83(m，2H)，7.71(s，1H)，7.31(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝1.8 and 10.5Hz)，6.94(d，1H，J＝15.9Hz)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，4.22(d，2H，J＝6.6Hz)，3.64(s，1H)，3.18(s，3H)，2.18(m，1H)，1.04(d，6H，J＝6.6Hz).

ESI[M+H]+：514

实施例75：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸

根据实施例66(步骤1)中描述的通用方法，得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(86.6mg，0.344mmol)与甲氧基乙醇反应，得到3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(100mg，99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(d，1H，J＝16.2Hz)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，4.66-4.63(m，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.47(s，3H).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法，得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(45mg，0.156mmol)与3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(38mg，0.13mmol)反应，得到标题化合物(47mg，70％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.44(s，1H)，8.85(t，1H，J＝6.0Hz)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，1H，J＝16.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(m，2H)，6.93(d，1H，J＝15.9Hz)，4.54-4.51(m，2H)，4.40(d，2H，J＝6.0Hz)，3.97(s，1H)，3.76-3.73(m，2H)，3.31(s，3H)，3.07(s，3H).

ESI[M+H]+：516

实施例76：3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

在-78℃下向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(78mg，0.31mmol)在THF(2mL)中的悬浮液内滴加2.5M正丁基锂(2eq)。该混合物在室温下搅拌12小时。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物进行柱色谱纯制，得到3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(14mg，17％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(d，1H，J＝16.5Hz)，7.51(s，1H)，6.35(d，1H，J＝16.5Hz)，2.79-2.66(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)，

步骤2：3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法，得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(13mg，0.044mmol)与3-(2-丁基-5-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(14mg，0.036mmol)反应，得到标题化合物(18mg，86％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ 9.45(s，1H)，8.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.92(s，1H)，7.50(d，1H，J＝15.6Hz)，7.30-7.29(m，2H)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(s，1H)，4.41(d，2H，J＝5.7Hz)，3.02(s，3H)，2.80-2.75(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：532

实施例77：3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将2-丁醇(70.1mg，0.945mmol)和氢化钠(70mg，1.8mmol)添加至DMF中。该反应混合物搅拌10分钟，然后向该反应混合物中添加3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg，0.266mmol)。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)进行纯制，得到标题化合物(52mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.89(d，1H，J＝7.2)，7.86(d，1H，J＝3.6Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72(d，1H，J＝16.2Hz)，5.35(h，1H，J＝6.0Hz)，1.79(m，2H)，1.26(m，3H)，1.02(m，3H)

步骤2：3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙烯基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(35mg，0.13mmol)与3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(22mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(10mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝15.6Hz)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.21(m，3H)，6.73(d，1H，J＝15.6Hz)，6.44(s，1H)，6.11(t，1H)，5.33(h，1H，J＝6.3Hz)，4.53(d，2H，J＝6.3Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，1.37(d，3H，H＝6.0Hz)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]+：514

实施例78：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将苯酚(57mg，0.60mmol)和氢化钠(32mg，0.8mmol)添加至DMF(15mL)中。该反应混合物搅拌10分钟，然后向该反应混合物中添加3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.27mmol)。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)进行纯制，得到标题化合物(15mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.07(d，1H，J＝15.9Hz)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(m，3H)，7.21(m，2H)，6.79(d，1H，J＝15.9Hz)

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙烯基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(35mg，0.13mmol)与3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(17mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(22mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.33(m，3H)，7.21(m，2H)，7.03(m，2H)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.45(s，1H)，6.37(t，1H)，4.43(d，2H，J＝6.0Hz)，3.32(s，1H)，3.22(s，3H)

ESI[M+H]+：534

实施例79：3-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(50mg，0.11mmol)和3-羟基四氢呋喃(181，0.22mmol)如实施例72中所述进行反应，得到标题化合物(23mg，21％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝15.9Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.29(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝2.1 and 10.8Hz)，6.77(d，1H，J＝15.9Hz)，6.51(s，1H)，6.41(t，1H)，5.74(m，1H)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz)，4.05(m，3H)，3.91(m，1H)，3.46(s，1H)，3.25(s，3H)，2.35(m，1H)，2.30(m，1H).

ESI[M+H]+：528

实施例80：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-吡唑-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：3-(5-氯-2-吡唑-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

根据实施例66(步骤1)中描述的通用方法，得到标题化合物。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.397mmol)与吡唑反应，得到3-(5-氯-2-吡唑-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.59(d，1H，J＝15.9Hz)，8.53(d，1H，J＝2.7Hz)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝0.6Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，5.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.42(d，1H，J＝15.9Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲 基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

根据实施例38(步骤6)中描述的通用方法，得到标题化合物。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(8.5mg，0.029mmol)与3-(5-氯-2-吡唑-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(7mg，0.025mmol)反应，得到标题化合物(9mg，70％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.47(d，1H，J＝2.7Hz)，8.32(d，1H，J＝15.9Hz)，8.11(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝0.6Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(s，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.59-6.49(m，3H)，6.38(d，1H，J＝15.9Hz)，4.46(d，2H，J＝6.0Hz)，3.44(s，1H)，3.24(s，3H)

ESI[M+H]+：534

实施例81：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(吡啶-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(48mg，0.11mmol)、3-羟基吡啶(97mg)和碳酸钾(421mg)加入至40ml DMF中。该反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯(30ml x 2)和水(30ml)萃取。合并的有机层用H₂O(30ml x 4)和盐水(40ml)洗涤，用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。残留物用柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，得到标题化合物(46mg，82％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮d₆)：δ 8.53(d，1H，J＝2.4Hz)，8.45(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)，8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(br t，1H)，7.83(d，1H，J＝15.9Hz)，7，71(m，1H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(d，1H，J＝15.9Hz)，4.50(d，2H，J＝6.0Hz)，2.98(s，3H).

实施例82：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：3-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸

将4-氟-苯酚(116mg，1.03mmol)和氢化钠(53mg，1.3mmol)添加至DMF(7mL)中。该反应混合物搅拌10分钟，然后向该反应混合物中添加3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(132mg，0.52mmol)。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)进行纯制，得到标题化合物(57mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.00(d，1H，J＝15.9Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08(m，3H)，6.73(d，1H，J＝15.9Hz)

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙烯基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(32mg，0.13mmol)与3-[2-(4-氟-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(25mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(42mg，67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝15.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19(s，1H)，7.03(m，4H)，6.79(d，1H，J＝15.6Hz)，6.64(br t，1H)，6.57(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.37(s，1H)，3.16(s，3H)

实施例83：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(17mg，0.06mmol)与2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(19mg，0.06mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(15mg，46％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.88(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68(m，1H)，7.30(s，1H)，7.18(m，1H)，7.03(m，1H)，6.44(s，1H)，6.20(d，1H，J＝15.0Hz)，6.05(bs，1H)，4.52(d，1H，J＝6.3Hz)，3.79(m，6H)，3.41(m，3H)，3.27(s，3H).

实施例84：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(69mg，0.25mmol)与2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酸(78mg，0.26mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(73mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝16.8Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(m，2H)，6.77(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(s，1H)，6.03(bs，1H)，4.90(d，2H，J＝8.1Hz)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，3.89(s，1H)，3.26(s，3H)，

实施例85：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酰胺

步骤1：合成3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸。

向3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.198mmol)在3-甲氧基-吡咯烷(40mg，0.396mmol)中的悬浮液内添加DMF(1.0ml)。该混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物用EtOAc稀释，接着用1N-HCl和盐水洗涤2次，在MgSO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(59mg，98％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.06(d，1H，J＝15.9Hz)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.50Hz)，6.23(d，1H，J＝15.9Hz)，4.05(t，1H，J＝2.1Hz)，3.89-3.58(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，3.37(s，3H)，2.18-2.11(m，1H)，2.05-1.94(m，1H).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(16.6mg，0.057mmol)与3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(15.2mg，0.048mmol)反应，在由正己烷/EtOAc重结晶进行纯制后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(18mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.45(s，1H，br)，8.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.28(s，1H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，4.50(s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，4.00(d，1H，J＝1.8Hz)，3.71-3.12(m，7H)，3.06(s，3H)，2.00-1.92(m，2H).

实施例86：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙酰胺。

向3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(19.3mg，0.039mmol)在5％ Pd/C(6mg)中的悬浮液内添加CH₃OH(1.0ml)。该混合物用氢气(50psi)冲洗3次，然后在室温下摇晃40分钟。该反应混合物用硅藻土垫过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙酰胺(19mg，98％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.49(s，1H，br)，8.43(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.2Hz)，7.28(t，1H，J＝8.1Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)，4.31(t，2H，J＝3.3Hz)，4.21(d，2H，J＝5.7Hz)，2.87(s，3H)，2.85(t，2H，J＝8.2Hz)，2.51-2.47(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.50-1.37(m，2H).0.93(t，3H，J＝7.5Hz)

实施例87：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(41mg，0.16mmol)与2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(53mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝15.3Hz)，7.55(t，1H，J＝8.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.42Hz)，7.15(m，2H)，6.78(d，1H，J＝16.2Hz)，6.50(bs，1H)，6.03(bs，1H)，4.90(q，2H，J＝7.8Hz)，4.57(d，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，3H)，

实施例88：3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.19mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(10mg，0.036mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(12mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.68(d，1H，J＝15.0Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(t，1H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(s，1H)，6.37(d，1H，J＝15.0Hz)，6.12(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(t，1H，J＝5.4Hz)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.50(m，2H)，3.03(s，3H)，1.61(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例89：3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.19mmol)与3-(2-环戊基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(10mg，0.034mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(6.3mg，38％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.56(m，2H)，7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.03(t，1H)，4.82(d，1H，J＝6.3Hz)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，4.40(m，1H)，3.03(s，3H)，2.14(m，2H)，1.67(m，4H)，1.44(m，2H).

实施例90：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(14.5mg，0.057mmol)与3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(15mg，0.047mmol)反应，由正己烷/CH₂Cl₂中重结晶，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(22mg，76％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.55(s，1H，br)，8.71(t，1H，J＝5.7Hz)，7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67(d，1H，J＝15.3Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，7.21-7.10(m，2H)，6.44(d，1H，J＝15.6Hz)，4.38(d，1H，J＝6.0Hz)，4.01(s，1H)，3.71-3.16(m，7H)，2.99(s，3H)，2.00-1.93(m，2H).

实施例91：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺

向N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(15mg，0.029mmol)在5％Pd/C(5mg)中的悬浮液内添加CH₃OH(1.0ml)。该混合物用氢气(50psi)冲洗3次，然后在室温下摇晃40分钟。该反应混合物用硅藻土垫过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(15mg，98％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝10.5，1.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.39(s，1H)，5.78(s，1H，br)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz)，3.89(s，1H)，3.50-3.42(m，4H)，3.20(s，3H)，3.05(t，2H，J＝7.5Hz)，2.41(t，2H，J＝7.5Hz)，1.91-1.86(m，4H).

实施例92：3-(2-环戊氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(41mg，0.15mmol)与3-(2-环戊氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(40mg，0.13mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(50mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.74(d，1H，J＝15.9Hz)，7.22(m，3H)，6.72(d，1H，J＝15.9Hz)，6.41(s，1H)，6.02(t，1H)，5.58(m，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，1.82(m，8H).

实施例93：3-(2-环丙基甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(41mg，0.15mmol)与3-(2-环丙基甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(10mg，0.036mmol)反应，由EtOAc/Hex中重结晶后，得到标题化合物(48mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(m，2H)，7.26(m，3H)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(s，1H)，6.00(t，1H)，4.55(d，2H，J＝6.3Hz)，4.31(d，2H，J＝7.5Hz)，3.48(s，1H)，3.27(s，3H)，1.39(m，1H)，0.63(m，2H)，0.40(m，2H).

实施例94：3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0.12mmol)与3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(26mg，0.10mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(42mg，87％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.77(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30(s，1H)，7.18(d，1H，J＝10.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，6.41(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.6Hz)，5.96(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.46(s，1H)，3.27(s，3H)，3.01(s，6H).

实施例95：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(60mg，0.24mmol)与3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(34mg，25％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(m，1H)，7.18(m，2H)，6.51(s，1H)，6.47(d，1H，J＝15.9Hz)，6.04(bs，1H)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，4.16(d，2H，J＝7.2Hz)，3.72(m，2H)，3.03(s，3H)，2.99(m，2H)，2.50(m，1H)，1.96(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例96：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苄基氧基6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(5-乙炔基-4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(58mg，0.21mmol)与3-(2-苄基氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(87mg，0.21mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(75mg，66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(m，1H)，7.75(d，1H，J＝15.9Hz)，7.49(m，2H)，7.35(m，5H)，7.15(m，1H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，6.39(s，1H)，5.93(bs，1H)，5.54(s，2H)，4.51(d，2H，J＝6.3Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)

实施例97：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0.118mmol)与3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(33mg，0.118mmol)反应，通过由Et₂O中重结晶进行纯制后得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(33mg，55％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 10.07(s，1H，br)，8.77(t，1H，J＝6.0Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.76-7.60(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，6.43(d，1H，J＝15.6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.0Hz)，3.51-3.34(m，4H)，3.11(s，3H)，1.88-1.84(m，4H).

实施例98：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0.118mmol)与3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(34mg，0.118mmol)反应，通过由Et₂O中重结晶进行纯制后得到3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(32mg，53％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 10.07(s，1H，br)，8.90(t，1H，J＝6.0Hz)，8.18(d，1H，J＝7.5Hz)，7.76-7.51(m，4H)，6.93(d，1H，J＝15.9Hz)，4.45(d，2H，J＝5.4Hz)，4.40(t，2H，J＝6.3Hz)，3.10(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例99：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0.118mmol)与3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(34mg，0.118mmol)反应，通过由Et₂O中重结晶进行纯制后得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(38mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 10.08(s，1H，br)，8.89(t，1H，J＝5.4Hz)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64-7.53(m，3H)，6.93(d，1H，J＝15.9Hz)，4.54-4.44(m，4H)，3.74(t，2H，J＝4.5Hz)，3.31(s，3H)，3.09(m，4H).

实施例100：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(58mg，0.21mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(48mg，0.18mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/5)后得到标题化合物(40mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 8.40(bs，1H)，8.20(t，1H，J＝5.7Hz)，7.59(m，2H)，7.32(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝2.1 and 10.5Hz)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.3Hz)，5.01(d，1H，J＝7.2Hz)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，4.33(m，1H)，3.48(s，1H)，3.17(s，3H)，1.25(d，6H，J＝6.3Hz).

ESI[M+H]+：499

实施例101：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(168mg，0.60mmol)与3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(145mg，0.50mmol)反应，通过由MeOH/EtOAc/Hex中重结晶进行纯制后得到标题化合物(189mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 9.90(bs，1H)，8.63(t，1H，J＝6.0Hz)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝15.3Hz)，7.45(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝1.8 and10.2Hz)，6.83(d，1H，J＝7.8Hz)，6.24(t，1H，J＝5.1Hz)，6.52(d，1H，J＝15.3Hz)，4.42(d，2H，J＝6.0Hz)，3.52(m，4H)，3.27(s，3H)，3.04(s，3H).

实施例102：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(130mg，0.46mmol)与由3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸和3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸组成的混合物(120mg)反应，然后进行柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)，接着由EtOAc/己烷中进行重结晶，得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(59mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.78(d，1H，J＝15Hz)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.49～7.42(m，2H)，7.11(d，1H，J＝7.8Hz)，6.39～6.34(m，2H)，6.05(m，1H)，4.59(d，2H，J＝6.3Hz)，3.33(s，3H)，3.02(s，6H)

实施例103：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(130mg，0.46mmol)与由3-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸和3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸组成的混合物(120mg)反应，然后进行柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)，接着由EtOAc/己烷中进行重结晶，得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(7mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.42～7.38(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，6.75(t，1H，J＝6Hz)，6.55(d，1H，J＝15.3Hz)，4.56(d，2H，J＝6Hz)，3.85～3.82(m，4H)，3.35～3.32(m，4H)，3.23(s，3H)

实施例104：3-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(76mg，0.30mmol)与3-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(60mg，0.20mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(70mg，70％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝15.9Hz)，7.51(t，1H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(m，2H)，6.79(d，1H，J＝15.9Hz)，6.73(s，1H)，6.46(t，1H，J＝6.0Hz)，5.76(m，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，4.05(m，2H)，3.91(m，2H)，3.02(s，3H)，2.35(m，1H)，2.20(m，1H).

实施例105：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-氰基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(48.5mg，0.173mmol)与NMM(0.07ml)、DMTMM(55mg)和3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(66mg，76％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.83(d，1H，J＝16.2Hz)，7.45(m，4H)，7.15(m，2H)，6.99(d，1H，J＝15.9Hz)，4.47(s，2H)，3.05(s，3H)

实施例106：3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-氰基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(46.1mg，0.165mmol)与NMM(0.2ml)、DMTMM(60.1mg)和3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(43mg，0.15mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(57mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝15.9Hz)，7.52(m，1H)，7.47(dd，1H，J＝0.75 and 9.9Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，6.87(d，1H，J＝15.9Hz)，m，2H)，5.27(m，1H)，4.89(s，1H)，3.07(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.0Hz)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)

ESI[M+H]+：515

实施例107：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

在微波管中加入3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(100mg，0.376mmol)、苯基硼酸(2eq)、Cs₂CO₃(3eq)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.08eq)、DME(1ml)和乙醇(0.25ml)。该管在微波合成器中于140℃下照射20分钟。管中的物质通过硅藻土垫过滤，并用甲醇充分冲洗。滤液进行蒸发，而残留物通过柱色谱进行纯制，得到3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(96mg，80％).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝16.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57-7.53(m，2H)，7.47-7.43(m，3H)，6.45(d，1H，J＝16.3Hz)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

向3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(20mg，0.062mmol)在THF(1ml)中的悬浮液内添加0.5N-LiOH(0.3ml)的水溶液，该混合物接着在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在水中，接着用EtOAc洗涤3次，用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸钠上干燥，接着真空浓缩，得到3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(19mg，96％)。

向N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(21mg，0.074mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(0.015ml，0.148mmol)。该混合物搅拌5分钟，向其中添加3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(19mg，0.065mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，19mg，0.068mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、1N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过由Et₂O中重结晶进行纯制，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(18mg，56％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.46(s，1H，br)，8.85(t，1H，J＝5.7Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61-7.54(m，5H)，7.45(d，1H，J＝15.9Hz)，7.26(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(s，1H)，4.36(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H).

实施例108：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(46mg，0.18mmol)与3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.18mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/1)后得到标题化合物(34mg，25％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(m，1H)，7.19(m，3H)，6.72(d，1H，J＝15.6Hz)，6.51(s，1H)，6.03(bs，1H)，5.48(septet，1H，J＝6.0Hz)，4.57(d，2H，J＝6.3Hz)，3.03(s，3H)，1.41(d，6H，J＝7.2Hz).

实施例109：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(51mg，0.18mmol)与3-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.18mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(44mg，51％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 10.08(bs，1H)，8.90(m，1H)，8.177(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，4H)，7.35(septet，1H，J＝6.0Hz)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz)，3.08(s，3H)，1.38(d，6H，J＝6.0Hz)

实施例110：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(75mg，0.27mmol)与3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(100mg，0.27mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(111mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.72(m，2H)，7.31(bs，1H)，7.19(m，2H)，6.45(d，2H，J＝15.6Hz)，6.41(bs，1H)，6.00(bs，1H)，4.54(d，2H，J＝6.3Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，3.71(m，2H)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)，3.01(m，2H)，2.51(m，1H)，1.96(m，4H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例111：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(39mg，0.14mmol)与3-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(52mg，0.14mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(63mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.77(m，1H)，7.70(d，1H，J＝15.0Hz)，7.46(m，2H)，7.21(m，1H)，6.50(d，1H，J＝15.6Hz)，6.44(bs，1H)，4.59(d，2H，J＝6.6Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.72(m，2H)，3.32(s，3H)，3.02(m，2H)，2.52(m，1H)，1.96(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例112：3-(2-苄基氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(21mg，0.083mmol)与3-(2-苄氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(35mg，0.083mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(18mg，41％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(m，1H)，7.76(d，1H，J＝15.9Hz)，7.49(m，3H)，7.35(m，4H)，7.12(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，6.46(s，1H)，5.92(bs，1H)，5.54(s，2H)，4.54(d，2H，J＝6.3Hz)，3.02(s，3H)

实施例113：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(31mg，0.11mmol)与3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(19mg，0.06mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(10mg，17％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.57(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43(m，5H)，7.23(m，3H)，7.06(m，1H)，6.49(d，1H，J＝15.9Hz)，6.45(bs，1H)，6.29(bs，1H)，4.34(d，2H，J＝6.6Hz)，3.46(s，1H)，3.31(s，3H)，

实施例114：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(5-乙炔基-4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(75mg，0.27mmol)与3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(100mg，0.27mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝4/5)后得到标题化合物(75mg，46％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.79(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67(d，1H，J＝16.2Hz)，7.32(bs，1H)，7.21(m，2H)，6.82(bs，1H)，6.54(d，1H，J＝16.2Hz)，6.39(s，1H)，4.54(t，2H，J＝6.6Hz)，4.10(m，2H)，3.48(s，1H)，3.43(m，4H)，3.26(s，3H)，3.19(m，2H)，2.75(m，1H)，1.92(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例115：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-3-氰基-5-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(23mg，0.081mmol)与3-[2-(3-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(30mg，0.081mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 10.10(bs，1H)，8.85(m，1H)，8.03(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(m，2H)，7.43(m，2H)，6.76(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，4.03(q，2H，J＝6.9Hz)，3.72(m，1H)，3.09(s，3H)，2.94(m，4H)，1.81(m，4H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例116：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，HCl盐

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(192mg，0.70mmol)与3-(2-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(230mg，0.57mmol)反应，N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-Boc-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。该丙烯酰胺在二氧六环中用4M HCl处理，在用甲醇纯制后得到标题化合物(90mg，28％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 9.57(bs，2H)，9.08(s，1H)，8.75(t，1H，J＝5.7Hz)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝15.9Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.1 and 10.2Hz)，6.75(d，1H，J＝15.9Hz)，4.37(d，2H，J＝5.7Hz)，3.68(s，1H)，3.51(m，4H)，3.25(m，4H)，3.03(s，3H).

实施例117：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(84mg，0.30mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.24mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(75mg，63％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 9.40(bs，1H)，8.71(t，1H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝15.3Hz)，7.26(m，2H)，6.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，6.59(d，1H，J＝15.3Hz)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，4.38(s，1H)，4.09(m，1H)，3.05(s，3H)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：514

实施例118：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲基-丁氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(17.3mg，0.062mmol)与3-[2-(3-甲基-丁氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(15.7mg，0.052mmol)反应，在色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(22mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 10.08(s，1H，br)，8.83(t，1H，J＝5.7Hz)，8.12(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59-7.45(m，4H)，6.86(d，1H，J＝16.2Hz)，4.49-4.35(m，4H)，3.02(s，3H)，1.73-1.60(m，3H)，0.87(d，6H，J＝6.0Hz).

实施例119：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

根据实施例107(步骤1)中描述的通用方法得到3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(100mg，0.357mmol)与3-噻吩基硼酸(2eq)反应，得到3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(80mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.99(d1H，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，J＝16.5Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.7，1.2Hz)，7.57(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.4，3.0Hz)，6.43(d，1H，J＝15.9Hz)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(19mg，0.068mmol)与3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(17mg，0.057mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-噻吩-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯 酰胺(12mg，34％).

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.39(s，1H，br)，8.80(t，1H，J＝6.0Hz)，8.26(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝4.8，2.7Hz)，7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，7.23(s，1H)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.45(s，1H)，4.33(d，2H，J＝5.4Hz)，3.00(s，3H).

实施例120：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲 基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：合成3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯

根据实施例107(步骤1)中描述的通用方法得到3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(110mg，0.393mmol)与3-氟苯基硼酸(2q)反应，得到3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(70mg，53％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51-7.43(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.27-7.16(m，1H)，6.50(d，1H，J＝15.6Hz)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(71.45mg，0.255mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(53mg，0.170mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(52mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.45(s，1H，br)，8.86(t，1H，J＝6.0Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63-7.56(m，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.27(s，1H)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝15.9Hz)，4.51(s，1H)，4.36(d，2H，J＝6.0Hz)，3.06(s，3H).

实施例121：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(95mg，0.37mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(84mg，0.31mmol)反应，在由二氯甲烷中重结晶进行纯制后得到标题化合物(125mg，84％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.55(bs，1H)，8.72(t，1H，J＝5.7Hz)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(d，1H，J＝15.6Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.1 and 11.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.61(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，4.21(m，1H)，3.00(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.6Hz).

实施例122：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基·吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(104mg，0.37mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(84mg，0.31mmol)反应，在由二氯甲烷中重结晶进行纯制后得到标题化合物(115mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.1(bs，1H)，8.79(t，1H，J＝5.7Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.61(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，4.21(m，1H)，3.10(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.6Hz).ESI[M+H]+：500

实施例123：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(325mg，1.27mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(306mg，1.06mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(490mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.55(bs，1H)，8.70(t，1H，J＝6.0Hz)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝15.3Hz)，7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝1.5 and 11.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，4.40(d，2H，J＝6.0Hz)，4.07(m，1H)，3.00(s，3H)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：489

实施例124：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-5-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(104mg，0.37mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.34mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(130mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.1(bs，1H)，8.77(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，1H，J＝15.6Hz)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，4.07(m，1H)，3.09(s，3H)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：514

实施例125：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：合成3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯

根据实施例107(步骤1)中描述的通用方法得到3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(103mg，0.368mmol)与3-甲氧基苯基硼酸(2eq)反应，得到3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(70mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.51-7.12(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，6.47(d，1H，J＝15.9Hz)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，3.85(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(15.6mg，0.056mmol)与3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(15mg，0.046mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(15mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.44(s，1H，br)，8.84(t，1H，J＝6.0Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝15.9Hz)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，7.27(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(dd，2H，J＝3.0，2.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，1.8Hz)，6.82(d，1H，J＝15.9Hz)，4.51(s，1H)，4.37(d，2H，J＝5.7Hz)，3.79(s，3H)，3.06(s，3H).

实施例126：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

根据实施例107(步骤1)中描述的通用方法得到3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(103mg，0.368mmol)与3-吡啶硼酸(2eq)反应，得到3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(60mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.84(d，1H，J＝1.8Hz)，8.74(d，1H，J＝4.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(dd，1H，J＝6.3，1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝15.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝4.8，3.0Hz)，6.54(d，1H，J＝15.9Hz)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(68mg，0.24mmol)与3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(60mg，0.20mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(60mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.69(dd，1H，J＝3.6，1.5Hz)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(dd，1H，J＝4.2，1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝15.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.8，5.1Hz)，7.72(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.6Hz)，6.45(t，1H，J＝5.7Hz)，4.46(d，2H，J＝6.3Hz)，3.50(s，1H)，3.24(s，3H).

实施例127：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(74mg，0.29mmol)与3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.29mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(100mg，67％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.57(s，1H)，8.80(m，1H)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝15.9Hz)，7.63(m，2H)，7.29(m，6H)，6.98(m，1H)，6.73(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，2H，J＝5.1Hz)，2.99(s，3H)，

实施例128：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(81mg，0.29mmol)与3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.29mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/3)后得到标题化合物(95mg，61％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 10.09(s，1H)，9.01(s，1H)，8.88(m，1H)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.82(m，1H)，7.64(m，4H)，7.29(m，3H)，6.98(m，1H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，3.10(s，3H)，

实施例129：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(86mg，0.32mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.31mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(106mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.76(t，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.78(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，1H，J＝15.3Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，4.07(m，1H)，3.03(s，3H)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例130：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(99mg，0.37mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.34mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(140mg，82％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.1(bs，1H)，8.64(t，1H，J＝5.7Hz)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(d，1H，J＝15.3Hz)，7.16(m，2H)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，1H，J＝15.3Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，4.06(m，1H)，2.97(s，3H)，2.20(d，3H，J＝2.4Hz)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：503

实施例131：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(50mg，0.19mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.19mmol)反应，在由EtOAc/己烷中重结晶进行纯制后得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶基-3-基)-丙烯酰胺(66mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.26(s，1H)，8.72(t，1H，J＝5.7Hz)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46～7.37(m，2H)，7.22～7.10(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，2H，J＝5.7Hz)，3.20～3.17(m，4H)，2.98(s，3H)，2.21(d，3H，J＝2.1Hz)，1.62(br，6H)

实施例132：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(41.7mg，0.162mmol)与NMM(0.07ml)、DMTMM(44.7mg)和3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(45mg，0.15mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(63mg，85％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝15.6Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.39(m，3H)，7.15(m，4H)，6.87(d，1H，J＝15.6Hz)，，6.53(s，1H)，6.13(t，1H)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，3.01(s，3H)

实施例133：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(85mg，0.302mmol)与NMM(0.1ml)、DMTMM(83.7mg)和3-(2-苯氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(69mg，0.245mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(69mg，53％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40(m，3H)，7.17(m，2H)，7.10(m，2H)，6.88(d，1H，J＝15.6Hz)，6.20(t，1H)，6.09(m，1H)，5.80(dd，1H，J＝3.6 and 17.4Hz)，5.46(d，1H，J＝11.1Hz)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，3.37(s，1H)，3.07(s，3H).

实施例134：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(吡啶-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：3-[2-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸

将3-羟基吡啶(69.1mg)和氢化钠(65mg，1.6mmol)添加至THF中。向该反应混合物中添加3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(156mg，0.620mmol)。该反应混合物通过柱色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝1/4)，得到标题化合物(15mg)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.48(m，1H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.03(s，1H)，7.93(d，1H，J＝16.2Hz)，7.73(m，1H)，7.51(m，1H)，7.21(m，1H)，6.79(d，1H，J＝16.2Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(吡啶-3-基氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(50.5mg，0.198mmol)与NMM(0.08ml)、DMTMM(57.8mg)和3-[2-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(40.5mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/4)后得到标题化合物(29mg)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.52(d，1H，J＝2.7Hz)，8.45(md，1H)，8.30(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(d，1H，J＝15.9Hz)，7.77(m，1H)，7.55(m，2H)，7.33(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝1.2和10.2Hz)，7.02(d，1H，J＝15.9Hz)，4.49(s，2H)，3.31(s，1H)，3.11(s，3H).

实施例135：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：合成3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯

根据实施例107(步骤1)中描述的通用方法得到3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯。

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(110mg，0.393mmol)与2-氟-5-吡啶硼酸(2eq)反应，得到3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(40mg，30％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.45(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16-8.08(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝15.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝5.4，3.0Hz)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(4′-氟-6-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-3-基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(29.5mg，0.107mmol)与3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(22mg，0.070mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(4-氟-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(14mg，39％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.46(s，1H，br)，8.88(t，1H，J＝6.0Hz)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(s，1H)，8.23-8.16(m，1H)，8.04(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝15.6Hz)，7.41(d，1H，J＝2.7Hz)，7.28(s，1H)，7.26(d，1H，J＝4.8Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，4.52(s，1H)，4.37(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H).

实施例136：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(18mg，0.065mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(17mg，0.054mmol)反应，由己烷/EtOAc中重结晶进行纯制，由此得到N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(21mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 8.90(t，1H，J＝6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62-7.57(m，3H)，7.45-7.35(m，4H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，4.42(d，2H，J＝6.0Hz)，3.06(s，3H).

实施例137和138缺失

实施例139：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(80mg)在室温下用1M LiOH溶液(3mmol)进行水解，形成标题化合物(63mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.13(d，1H，J＝15.6Hz)，7.81(m，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，3H)，6.48(d，1H，J＝15.9Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(43mg，0.154mmol)与NMM(0.1ml)、DMTMM(46mg)和3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(41mg，0.126mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(25.6mg，37％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.88(d，1H，J＝15.6Hz)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(m，2H)，7.32(m，4H)，7.21(s，1H)，7.08(d，1H，J＝10.5Hz)，6.45(d，1H，J＝15.3Hz)，6.43(s，1H)，4.44(d，2H，J＝6.3Hz)，3.40(s，1H)，3.20(s，3H)

实施例140：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(21mg，0.082mmol)与NMM(0.1ml)、DMTMM(26mg)和3-(2-苯硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(21mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(18mg，53％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.88(d，1H，J＝15.6Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(m，2H)，7.32(m，4H)，7.11(s，1H)，6.91(m，，2H)，6.43(d，1H，J＝15.3Hz)，6.42(s，1H)，4.52(d，2H，J＝6.3Hz)，3.00(s，3H)

实施例141：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：2-苯乙基-4-三氟甲基-烟酸，甲基酯

向酮基酯(2.43g，17.5mmol)在甲苯(30mL)中的溶液内添加4-氨基-1，1，1-三氟丁烯-2-酮(3.60g，17.5mmol)和三氟乙酸(1.30mL，17.5mmol)，而所得的混合物在90℃下搅拌60小时。该混合物用20％ Na₂CO₃水溶液洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc＝10：1)进行纯制，得到2-苯乙基-4-三氟甲基-烟酸，甲基酯(1.84g，41％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(m，5H)，3.92(s，3H)，3.53(m，1H)，3.07(m，1H).

步骤2：2-苯乙基-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基醇

在0℃下向2-苯乙基-4-三氟甲基-烟酸，甲基酯(1.84g，5.95mmol)在THF(50mL)中的悬浮液内滴加1.0M LiAlH₄(6.0ml，6.0mmol)。在0℃搅拌1小时后，添加10％酒石酸钾钠(50mL)使反应停止，而所得的混合物剧烈搅拌1小时。分离两个相，而含水相用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过柱色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝10：1)，得到醇产物(1.55g，93％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(m，5H)，5.59(d，2H，J＝5.4Hz)，3.11(s，4H).

步骤3：3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸，甲基酯

在-78℃下向草酰氯(540mL，6.06mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液内滴加DMSO(860mL，12.2mmol)，而所得的溶液在-78℃下搅拌5分钟。将上述步骤2中制备的醇(1.55g，5.51mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液滴加至上述反应混合物中。在-78℃下搅拌30分钟后，添加三乙胺(3.84mL，27.6mmol)使反应停止，并将所得的混合物温热至室温。向该反应混合物中添加水(40mL)，然后分离两个相。含水相用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，得到醛产物，其未经纯制即使用。

向上述制备的醛产物在甲苯(20mL)中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(1.77g，5.51mmol)，所得的混合物在90℃下加热3小时。该反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝10/1)，得到3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸，甲基酯(1.46g，79％，上述2个步骤)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(m，5H)，6.30(d，1H，J＝15.9Hz)，3.82(s，3H)，3.29(m，2H)，3.07(m，2H).

步骤4：3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向化合物3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸，甲基酯(1.46g，4.35mmol)在THF(3ml)中的悬浮液内添加1N-LiOH溶液(6.0ml)，然后该混合物在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在水中，然后用EtOAc洗涤，用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸镁上干燥，接着真空浓缩，得到3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(1.37g，98％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.91(m，2H)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(m，5H)，6.31(d，1H，J＝15.9Hz)，3.31(m，2H)，3.09(m，2H).

步骤5：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(153mg，0.60mmol)与3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(160mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(174mg，67％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 8.70(bs，1H)，7.91(m，2H)，7.82(d，1H，J＝15.3Hz)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.20(m，7H)，6.51(d，1H，J＝15.3Hz)，4.50(d，2H，J＝5.7Hz)，3.29(m，2H)，3.08(m，2H)，3.00(s，3H).

ESI[M+H]+：528

实施例142：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(167mg，0.60mmol)与3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(160mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(175mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 8.20(bs，1H)，8.11(t，1H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(s，1H)，7.20(m，6H)，6.52(d，1H，J＝15.3Hz)，4.49(d，2H，J＝6.0Hz)，3.47(s，1H)，3.29(m，2H)，3.18(s，3H)，3.08(m，2H).

ESI[M+H]+：546

实施例143：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(153mg，0.60mmol)与类似上述方法制备的3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(137mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(160mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.84(t，1H，J＝5.7Hz)，.8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，.7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.35(t，1H，J＝8.1Hz)，7.16(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.3Hz)，4.40(d，2H，J＝6.3Hz)，2.99(s，3H)，2.94(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例144：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(167mg，0.60mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(137mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(158mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(bs，1H)，8.88(t，1H，J＝5.7Hz)，.8.18(d，1H，J＝7.8Hz)，.7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.29(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.52(s，1H)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H)，2.94(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M+H]+：498

实施例145：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步

骤1：合成3-(6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

在微波管中加入3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(103mg，0.368mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.06eq)、CuI(0.06eq)、PPh₃(0.2eq)、Et₃N(15eq)、(三甲基甲硅烷基)乙炔和DMF(0.25ml)。该管在微波合成器中于120℃下照射25分钟。管中的物质通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc充分冲洗。滤液进行蒸发，而残留物通过柱色谱进行纯制，得到3-(6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(58mg，46％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.08(d，1H，J＝16.4Hz)，8.0(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝8.1Hz)，6.54(d，1H，J＝16.4Hz)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，0.27(s，9H).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

向3-(6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(68mg，0.169mmol)在THF(1ml)和CH₃OH(0.5ml)中的悬浮液内添加1N-NaOH溶液(0.5ml)，然后该混合物在室温下搅拌50分钟。所得的残留物溶解在水中，接着用EtOAc洗涤3次，用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩，得到3-(2-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(48mg，99％)。

向N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(83mg，0.298mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(0.066ml，0.597mmol)。该混合物搅拌5分钟，向其中添加3-(2-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(48mg，0.065mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，71.4mg，0.258mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水进行稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、1N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗的残留物通过由CH₂Cl₂中重结晶进行纯制，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(30mg，32％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.46(s，1H，br)，8.94(t，1H，J＝5.4Hz)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝15.9Hz)，7.30(s，1H)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，6.97(d，1H，J＝15.9Hz)，4.94(s，1H)，4.51(s，1H)，4.41(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H).

实施例146：缺失

实施例147：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(153mg，0.60mmol)与类似于上述方法制备的3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(137mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(151mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.55(bs，1H)，8.83(t，1H)，.8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，.7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，7.16(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.3Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H)，2.83(d，2H，J＝6.9Hz)，2.01(m，1H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz).

实施例148：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(167mg，0.60mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(137mg，0.50mmol)反应，通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(153mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(bs，1H)，8.86(t，1H，J＝5.7Hz)，.8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，.7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.29(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.3Hz)，4.50(s，1H)，4.41(d，2H，J＝5.7Hz)，3.07(s，3H)，2.83(d，2H，J＝7.2Hz)，2.01(m，1H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz).

ESI[M+H]+：498

实施例149：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(78mg，0.29mmol)与3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.29mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(120mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.12(s，1H)，7.72(m，5H)，7.40(m，1H)，7.29(m，2H)，7.15(m，3H)，7.01(m，1H)，6.66(d，1H，J＝15.6Hz)，5.16(q，1H，J＝6.6Hz)，2.93(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)

实施例150：3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺

按照实施例145(步骤1)中描述的通用方法得到N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺。

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(1.2g，4.52mmol)与(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.689ml，4.97mmol)反应，得到N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(896mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，3.51(s，3H)，3.39(s，3H)，0.26(s，9H).

步骤2：合成2-乙炔基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺。

向N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(148g，0.449mmol)在THF(1ml)和CH₃OH(0.5ml)中的悬浮液内添加1N-NaOH溶液(0.5ml)，然后该混合物在室温下搅拌50分钟。所得的残留物溶解在水中，然后用EtOAc洗涤3次，用1N HCl酸化至pH1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸钠上干燥，接着真空浓缩，得到2-乙炔基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(116mg，99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，3.69(s，3H)，3.45(s，3H).

步骤3：合成2-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺

向2-乙炔基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(145mg，0.561mmol)在5％Pd/C(30mg)中的悬浮液内添加CH₃OH(4ml)。该混合物用氢气(50psi)冲洗3次，并在室温下摇晃2小时。该反应混合物在Celite垫上过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到2-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(112mg，76％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，3.43(s，3H)，3.39(s，3H)，2.89(q，2H，J＝7.5Hz)，1.33(t，3H，J＝7.5Hz).

步骤4：3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

向2-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(113mg，0.43mmol)在THF(4mL)中的冷却溶液(-78℃)内添加氢化铝锂(1M LAH in THF，0.22mL)。该混合物搅拌15分钟，然后温热至-10℃。额外搅拌30分钟后，该混合物用饱和硫酸氢钾溶液(1mL)使反应停止，然后用二乙基醚萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，定量地得到油状的2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛。该粗产物直接用于下一步的反应中。

向2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛在甲苯(10mL)中的溶液内添加(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(172mg，0.516mmol)。该混合物在110℃向加热过夜，冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物通过柱色谱进行纯制(EtOAc/己烷＝1/4)，得到3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(89mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.95(d，1H，J＝15.9Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，6.44(d，1H，J＝15.9Hz)，3.85(s，3H)，3.02(q，2H，J＝7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz).

步骤5：3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺。

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(74mg，0.263mmol)与3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(43mg，0.175mmol)反应，得到3-(2-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(45mg，37％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.45(s，1H，br)，8.87(t，1H，J＝6.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.30(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.51(s，1H)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H)，2.96(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例151：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(153mg，0.60mmol)与类似于上述方法制备的3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(144mg，0.50mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(176mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.55(bs，1H)，8.83(t，1H)，.8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，.7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，7.16(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.3Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H)，2.97(m，1H)，2.70(m，1H)，1.80(m，1H)，1.30(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，0.81(d，3H，J＝6.6Hz).

实施例152：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(167mg，0.60mmol)与3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(144mg，0.50mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(175mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.45(bs，1H)，8.85(t，1H，J＝5.7Hz)，.8.19(d，1H，J＝8.4Hz)，.7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.28(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.52(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.07(s，3H)，2.97(m，1H)，2.70(m，1H)，1.80(m，1H)，1.30(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，0.81(d，3H，J＝6.6Hz).

ESI[M+H]+：512

实施例153：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：合成N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺

按照实施例145(步骤1)中描述的通用方法得到N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺。

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(128mg，0.457mmol)与3-甲氧基-丙炔(0.042mg，0.504mmol)反应，得到3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(89mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.11(d，1H，J＝16.2Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(d，1H，J＝9.0Hz)，6.60(d，1H，J＝16.2Hz)，4.44(s，2H)，4.30(d，2H，J＝7.2Hz)，3.53(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

按照实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(59mg，0.21mmol)与3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(40mg，0.14mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(35mg，33％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，8.00(d，1H，J＝16.5Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(s，1H)，7.09(dd，1H，J＝10.8，1.8Hz)，6.73(d，1H，J＝15.9Hz)，6.68(d，1H，J＝5.7Hz)，6.61(s，1H)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，4.40(s，2H)，3.47(s，3H)，3.24(s，3H).

实施例154：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(19.1mg，0.075mmol)与3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(18mg，0.063mmol)反应，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(35mg，33％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(d，1H，J＝16.2Hz)，8.01(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(t，1H，J＝8.1Hz)，7.17-7.11(m，2H)，6.73(d，1H，J＝15.6Hz)，6.56(s，1H)，6.22(t，1H，J＝6.0Hz)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，4.42(s，2H)，3.48(s，3H)，3.03(s，3H).

实施例155：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

步骤1：合成N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺。

按照实施例145(步骤1)中描述的通用方法得到N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺。

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(1000mg，3.72mmol)与3-甲氧基-丙炔(0.345ml，4.09mmol)反应，得到N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(247mg，22％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，4.35(s，3H)，3.51(s，3H)，3.44(s，3H)，3.41(s，3H).

步骤2：合成N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺。

向N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(247mg，0.817mmol)在5％Pd/C(50mg)中的悬浮液内添加CH₃OH(6ml)。该混合物用氢气(50psi)冲洗3次，然后在室温下摇晃2小时。该反应混合物在Celite垫上过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(160mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，3.46-3.34(m，8H)，3.32(s，3H)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.12-2.03(m，2H)

步骤3：合成3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯

按照实施例150(步骤4)中描述的通用方法得到3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯。

N-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(156mg，0.509mmol)与1M-LAH在THF溶液中反应，定量地得到油状的2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛。粗产物直接用于下一步的反应中。2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛与(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(204mg，0.61mmol)反应，得到3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯(124mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.98(d，1H，J＝15.9Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，6.43(d，1H，J＝15.9Hz)，3.84(s，3H)，3.43(t，2H，J＝6.0Hz)，3.33(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.09-1.99(m，2H).

步骤4：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

按照实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(57.9mg，0.207mmol)与3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(40mg，0.138mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(18mg，17％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.92(d，1H，J＝15.9Hz)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝5.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，6.48(d，1H，J＝11.7Hz)，6.41-6.36(m，2H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz)，3.47-3.42(m，3H)，3.31(s，3H)，3.26(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.07-1.98(m，2H).

实施例156：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

按照实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(21mg，0.083mmol)与3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(20mg，0.096mmol)反应，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(18mg，17％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.93(d，1H，J＝15.0Hz)，7.89(d，1H，J＝7.4Hz)，7.55-7.49(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.59(s，1H)，6.43(d，1H，J＝15.6Hz)，6.27(t，1H，J＝6.0Hz)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，3.44(t，2H，J＝2.0Hz)，3.31(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，3.02(s，3H)，2.07-1.98(m，2H).

实施例157：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

在微波管中加入3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(100mg，0.357mmol)、Pd(OAc)₄(0.05eq)、NaHCO₃(2eq)、PPh₃(0.5eq)、苯乙烯(5eq)和DMF(1ml)。该管在微波合成器中于135℃下照射3小时。该管中的物质通过Celite垫进行过滤，并用EtOAc彻底冲洗。滤液进行蒸发，而残留物通过柱色谱进行纯制，得到3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(37mg，20％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.10(d，1H，J＝15.6Hz)，7.95(d，1H，J＝15.6Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝7.2Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43-7.34(m，5H)，6.45(d，1H，J＝15.9Hz)，4.32(q，2H，J＝7.2Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(36mg，0.127mmol)与3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(37mg，0.115mmol)反应，得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙烯基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(38mg，55％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.45(s，1H，br)，8.91(t，1H，J＝6.0Hz)，8.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝15.9Hz)，7.82-7.74(m，4H)，7.61(d，1H，J＝15.9Hz)，7.46-7.29(m，5H)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.51(s，1H)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz)，3.07(s，3H).

实施例158：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(N-甲基-N-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.21mmol)与3-[2-(甲基-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.18mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(62mg，71％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.56(bs，1H)，8.75(t，1H)，.8.17(d，1H)，.7.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.20(m，4H)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.1Hz)，3.21(m，2H)，3.00(s，3H)，2.91(s，3H)，1.63(m，2H)，0.81(t，3H，J＝4.8Hz).

实施例159：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(N-甲基-N-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(93mg，0.33mmol)与3-[2-(甲基-丙基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(80mg，0.28mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(96mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(bs，1H)，8.78(t，1H，J＝5.3Hz)，7.93(d，1H，J＝7.5Hz)，.7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.28(m，3H)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.51(s，1H)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.21(m，2H)，3.07(s，3H)，2.91(s，3H)，1.63(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例160：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙氧基甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.21mmol)与类似于上述方法制备的3-(2-乙氧基甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(52mg，0.19mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(53mg，59％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 8.03(m，2H)，7.86(t，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，7.13(m，2H)，6.64(d，1H，J＝15.3Hz)，4.77(s，2H)，4.52(d，2H，J＝5.7Hz)，3.66(q，2H，J＝6.9Hz)，3.01(s，3H)，1.25(t，3H，J＝6.9Hz).

实施例161：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙氧基甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(140mg，0.50mmol)与3-(2-乙氧基甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(125mg，0.45mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(141mg，63％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 8.41(s，1H)，8.20(t，1H)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(s，1H)，7.14(d，1H，J＝10.2Hz)，6.51(d，1H，J＝15.6Hz)，4.71(s，2H)，4.4(d，2H，J＝5.7Hz)，3.60(q，2H，J＝6.9Hz)，3.11(s，3H)，1.19(t，3H，J＝6.9Hz).

实施例162：3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(43mg，0.156mmol)与NMM(0.1ml)、DMTMM(44mg)和3-(2-仲丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(42mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(52.7mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝16.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(m，3H)，6.70(d，2H，J＝15.6Hz)，6.19(s，1H)，5.95(t，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.02(s，3H)，2.32(s，3H)，1.75(m，2H)，1，36(d，3H，J＝6.0Hz)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例163：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-氰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(101mg，0.36mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.30mmol)反应，在由二氯甲烷中结晶进行纯制后得到标题化合物(102mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(t，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，.7.81(m，2H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(s，1H)，7.47(d，1H，J＝10.2Hz)，6.67(d，1H，J＝15.6Hz)，4.51(d，2H，J＝5.4Hz)，3.12(s，3H)，2.86(d，2H，J＝7.5Hz)，2.15(m，1H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz).

实施例164：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(89mg，0.33mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.30mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(116mg，79％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.30(bs，1H)，8.78(t，1H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz)，2.97(s，3H)，2.82(d，2H，J＝7.2Hz)，2.20(d，3H，J＝2.1Hz)，2.10(m，1H)，0.88(d，6H，J＝6.6Hz).

ESI[M+H]+：488

实施例165：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(甲基-苯基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(46mg，0.17mmol)与2-甲基-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酸(55mg，0.17mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到标题化合物(45mg，49％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，4H)，7.03(m，4H)，6.89(d，1H，J＝15.9Hz)，6.47(bs，1H)，6.03(d，1H，J＝16.2Hz)，5.16(d，1H，J＝7.5Hz)，5.00(q，1H，J＝7.2Hz)，3.53(s，3H)，3.04(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)

实施例166：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(甲基-苯基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(47mg，0.17mmol)与3-(2-甲基-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.17mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(30mg，32％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.65(m，1H)，7.20(m，4H)，7.00(m，5H)，6.43(bs，1H)，6.02(d，1H，J＝16.2Hz)，5.31(bs，1H)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，3.52(s，3H)，3.48(s，1H)，3.29(s，3H)

ESI[M+H]+：547

实施例167：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-[2-(甲基-苯基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(46mg，0.17mmol)与3-(2-甲基-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.17mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(32mg，36％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.66(m，1H)，7.42(m，1H)，7.08(m，9H)，6.18(bs，1H)，6.05(d，1H，J＝16.2Hz)，5.25(bs，1H)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，3.51(s，3H)，3.04(s，3H)，2.33(s，3H)

实施例168：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(68mg，0.21mmol)与3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(51mg，0.17mmol)反应，得到3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-丙烯酰胺(80mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.76(d，1H，J＝15.9Hz)，7.40-7.23(m，3H)，6.76(d，1H，J＝15.6Hz)，6.37-6.34(m，2H)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，4.48-4.44(m，2H)，3.27(s，3H)，1.83-1.76(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例169：(R)-3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(57mg，0.21mmol)与3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(51mg，0.17mmol)反应，得到(R)-3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺(57mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝15.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝9.6Hz)，6.69(d，1H，J＝15.9Hz)，6.53(s，1H)，5.87(d，1H，J＝7.5Hz)，5.24-5.19(m，1H)，4.46(t，2H，J＝6.9Hz)，3.02(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.56-1.45(m，5H)，0.9(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例170：3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(58mg，0.21mmol)与3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(51mg，0.17mmol)反应，得到3-(2-丁氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺(58mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(d，1H，J＝9.9Hz)，7.71(d，1H，J＝16.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝5.7，2.4Hz)，7.21-7.11(m，3H)，6.68(dd，1H，J＝13.4，2.7Hz)，6.28(s，1H)，6.00(s，1H)，4.49-4.38(m，4H)，2，96(s，3H)，2.26(s，3H)，1.79-1.74(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例171：3-(2-乙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-乙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

将3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(214mg，0.850mmol)和甲醇钠(95mg，1.13mmol)添加在微波管中。该管在Biotage合成器中于200℃下照射10分钟。该反应混合物进行纯制(Hex/EtOAc＝5/1)，得到标题化合物(15mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.25(d，1H)，6.38(d，1H).3.23(q，2H)，1.37(t，3H).

步骤2：3-(2-乙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(67mg，0.240mmol)与NMM(0.2ml)、DMTMM(65mg)和3-(2-乙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.200mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(22mg，21％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.75(d，1H，J＝15.3Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08(m，1H)，6.44(d，1H，J＝15.6Hz)，6.37(t，1H)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz)，3.40(s，1H)，3.21(t，2H，J＝7.2Hz)，3.02(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例172：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(57.8mg，0.210mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(64.8mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(76mg，0.236mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(61.5mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(d，1H，J＝15.6Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(m，5H)，6.30(s，1H)，6.25(d，1H，J＝15.3Hz)，5.99(t，1H)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，3.28(t，2H，J＝8.4Hz)，3.06(t，2H，J＝8.4Hz)，3.01(s，3H).

ESI[M+H]+：518

实施例173：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(56mg，0.208mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(62.4mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(74mg，0.230mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(62mg，56％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(m，6H)，6.62(s，1H)，6.25(d，1H，J＝15.6Hz)，6.18(t，1H)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，3.26(t，2H，J＝8.4Hz)，3.05(t，2H，J＝8.4Hz)，3.01(s，3H)，2，23(d，3H，J＝2.1Hz).

实施例174：3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(47mg，0.17mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(41mg，0.15mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(68mg，96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.05(bs，1H)，8.78(t，1H，J＝6.0Hz)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.17(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.36(d，2H，J＝5.7Hz)，2.95(s，3H)，2.83(d，2H，J＝6.9Hz)，2.29(s，3H)，2.10(m，1H)，0.89(d，6H，J＝6.6Hz).

ESI[M+H]+：470

实施例175：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(44mg，0.17mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(41mg，0.15mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(47mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.56(bs，1H)，8.78(d，1H，J＝8.1Hz)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.17(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.03(t，1H，J＝7.2Hz)，3.00(s，3H)，2.81(d，2H，J＝7.2Hz)，2.01(m，1H)，1.41(d，3H，J＝7.2Hz)，0.88(dd，6H，J＝2.1 and 6.6Hz).

ESI[M+H]+：488

实施例176：3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(60mg，0.22mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(58mg，0.20mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(85mg，88％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(bs，1H)，8.65(t，1H，J＝6.0Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝15.3Hz)，7.17(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.61(d，1H，J＝15.3Hz)，4.35(d，2H，J＝5.7Hz)，4.07(m，1H)，2.94(s，3H)，2.28(s，3H)，1.55(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：485

实施例177：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.190mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(62mg)和3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(51mg，0.175mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(65mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(d，1H，J＝15.9Hz)，7.74(d，1H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(m，1H)，7.15(dd，1H，J＝2.1 and 10.8Hz)，6.45(d，1H，J＝15.9Hz)，6.42(s，1H)，6.16(t，1H)，4.52(d，2H，J＝6.3Hz)，4.14(m，1H)，3.48(s，1H)，3.27(s，3H)，1.43(d，6H，J＝6.6Hz).

实施例178：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(245mg，0.974mmol)与2-丙硫醇(240mg，3.15mmol)和氢化钠(143mg，3.56mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2.5/1)后得到标题化合物(103mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.98(d，1H，J＝15.9Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝15.6Hz).4.13(m，1H)，1.44(d，6H，J＝6.9Hz).

步骤2：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(37mg，0.145mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(39mg)和3-(2-异丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(31mg，0.106mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(49mg，94％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(t，1H，J＝8.1Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，1H，J＝10.2Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.10(t，1H)，4.55(d，2H，J＝6.0Hz)，4.11(m，1H)，3.03(s，3H)，1.43(d，6H，J＝6.9Hz)

实施例179：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(49mg，0.19mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(58mg，71％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.57(s，1H，br)，8.84(t，1H，J＝5.7Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61-7.56(m，1H)，7.45-7.31(m，5H)，7.18(d，1H，J＝11.1Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，4.36(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H).

实施例180：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(51mg，0.19mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(47mg，56％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.28(s，1H，br)，8.80(t，1H，J＝6.0Hz)，8.36(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，7.43-7.34(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，4.37(d，2H，J＝5.4Hz)，2.98(s，3H).2.20(s，3H).

实施例181：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(51mg，0.19mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(54mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.19-7.15(m，3H)，6.48(s，1H)，6.45(d，1H，J＝15.3Hz)，5.87(d，1H，J＝7.5Hz)，5.20-5.15(m，1H)，3.02(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7.2Hz).

实施例182：3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.19mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺(48mg，59％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.75(d，1H，J＝15.3Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50-7.33(m，3H)，7.26-7.20(m，3H)，6.44(d，1H，J＝15.0Hz)，6.15(s，1H)，5.93(s，1H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，3H)，2.31(s，3H).

实施例183：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(54mg，0.19mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(54mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(d，1H，J＝15.6Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17-7.12(m，3H)，6.56(s，1H)，6.42(d，1H，J＝15.6Hz)，5.92(d，1H，J＝7.5Hz)，5.24-5.19(m，1H)，3.29-3.26(m，4H)，3.03(s，3H)，1.70-1.64(m，6H)，1.54(d，3H，J＝7.2Hz).

实施例184：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(55mg，0.19mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到3N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(33mg，40％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.72-7.67(m，2H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21-7.12(m，3H)，6.43(d，1H，J＝15.6Hz)，6.24(s，1H)，5.96(t，1H，J＝5.7Hz)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)，3.30-3.25(m，4H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.71-1.63(m，6H).

实施例185：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：步骤1：3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

3-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(243mg，0.966mmol)与丙硫醇(229mg，3.01mmol)和氢化钠(145mg，3.62mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后标题化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.97(d，1H，J＝15.9Hz)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，6.42(d，1H，J＝15.9Hz).3.21(t，2H，J＝7.2Hz)，1.73(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(60.2mg，0.215mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(70.2mg)和3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(58.7mg，0.201mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(60mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.85(d，1H，J＝15.6Hz)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝1.8 and 10.8Hz)，6.47(d，1H，J＝15.3Hz)，6.42(m，1H)，6.17(m，1H)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，3.23(q，2H，J＝7.5Hz)，1.73(m，2H)，1.03(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例186：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(115.3mg，0.420mmol)与NMM(0.15ml)、DMTMM(123mg)和3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(114.4mg，0.393mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(57mg，30％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.320(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，2H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.22(m，1H)，6.03(m，1H)，4.52(d，2H，J＝5.7Hz)，3.23(q，2H，J＝6.9Hz)，3.02(s，3H)，1.73(m，2H)，1.03(t，3H，J＝6.9Hz).

实施例187：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(47mg，0.17mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.17mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(39mg，47％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.61(m，2H)，7.42(m，1H)，7.20(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，6.33(d，1H，J＝15.0Hz)，6.17(bs，1H)，5.90(bs，1H)，4.80(bs，1H)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)，3.50(m，2H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.49(m，4H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]+：485

实施例188：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(56mg，0.21mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(60mg，0.21mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(60mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.60(m，2H)，7.23(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.33(d，1H，J＝15.3Hz)，6.30(bs，1H)，6.01(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.59(d，2H，J＝6.0Hz)，3.49(m，2H)，3.05(s，3H)，2.25(d，3H，J＝2.1Hz)，1.60(m，2H)，1.39(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)

ESI[M+H]+：503

实施例189：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(51.7mg，0.160mmol)与NMM(0.17ml)、DMTMM(57.2mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(49.7mg，0.154mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(82mg，90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77(d，1H，J＝15.3Hz)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(m，1H)，7.39(d，1H，J＝9.9Hz)，7.22(m，2H)，7.17(s，1H)，7.14(m，1H)，6.25(d，1H，J＝15.3Hz)，6.18(s，1H)，6.08(t，1H)，4.58(d，2H，J＝6.0Hz)，3.29(t，2H，J＝8.7Hz)，3.28(s，3H)，3.08(t，2H，J＝8.7Hz).

实施例190：3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：合成3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙酯

根据实施例145(步骤1)中描述的通用方法得到3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙酯。

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(50mg，0.178mmol)如上所述与二乙基-丙-2-炔基-胺(2eq)反应，得到3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙酯(30mg，47％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.14(d，1H，J＝16.2Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝16.2Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，3.81(s，2H)，2.69(q，4H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.15(t，6H，J＝7.2Hz).

步骤2：合成3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

根据实施例107(步骤2)中描述的通用方法得到3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺。

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(31mg，0.11mmol)如上所述与3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(30mg，0.092mmol)反应，得到3-[2-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯基]-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺(7mg，12％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(d，1H，J＝15.9Hz)，8.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.26(m，2H)，7.16(d，1H，J＝10.2Hz)，6.70(d，1H，J＝15.6Hz)，6.60(s，1H)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz)，3.77(s，2H)，3.47(s，1H)，3.25(s，3H)，2.71(q，4H，J＝7.2Hz)，1.13(t，6H，J＝7.2Hz).

实施例191：3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(40mg，0.15mmol)与3-(2-苄氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(40mg，0.12mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(32mg，51％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(bs，1H)，8.63(t，1H)，7.78(m，2H)，7.63(d，1H，J＝15.9Hz)，7.25(m，8H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝15.9Hz)，4.53(d，2H，J＝5.1Hz)，4.35(d，2H，J＝6.3Hz)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H).

实施例192：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(65mg，0.24mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.20mmol)反应，在由二氯甲烷中结晶进行纯制后得到标题化合物(43mg，44％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.18(bs，1H)，8.77(t，1H，J＝5.7Hz)，.8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，.7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.16(m，2H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.42(d，2H，J＝5.4Hz)，2.99(s，3H)，2.94(m，2H)，2.22(d，3H，J＝2.7Hz)，1.62(m，2H)，1.35(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：488

实施例193：(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(65mg，0.24mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.20mmol)反应，在由二氯甲烷中结晶进行纯制后得到标题化合物(49mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.54(bs，1H)，8.76(d，1H，J＝7.8Hz)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.24(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(t，1H，J＝7.5Hz)，3.01(s，3H)，2.93(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(d，3H，J＝7.5Hz)，1.33(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：488

实施例194：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(66mg，0.24mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.20mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(69mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.97(d，1H，J＝15.6Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(m，2H)，6.37(d，1H，J＝15.6Hz)，6.11(bs，1H)，5.92(t，1H)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，3.03(s，3H)，2.99(m，2H)，2.33(s，3H)，1.70(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：470

实施例195：(R)-3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(27mg，0.10mmol)与3-(2-苄基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(30mg，0.093mmol)反应，柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(39mg，78％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.30(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(m，2H)，7.27(m，8H)，7.01(t，1H)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝15.3Hz)，5.11(t，1H，J＝7.5Hz)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，2.98(s，3H)，1.48(d，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M+H]+：537

实施例196：3-(2-苄氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(28mg，0.10mmol)与3-(2-苄氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(30mg，0.093mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(44mg，87％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.45(bs，1H)，8.75(t，1H)，7.81(m，2H)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.27(m，7H)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，6.66(d，1H，J＝15.3Hz)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，4.48(s，1H)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.04(s，3H).

ESI[M+H]+：547

实施例197：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

步骤1：3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸

向化合物3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸，甲基酯(366mg，1.22mmol)在THF(3ml)中的悬浮液内添加1N-LiOH溶液(3.0ml)，然后该混合物在室温下搅拌3小时。所得的残留物溶解在水中，然后用EtOAc洗涤，用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸镁上干燥，接着真空浓缩，得到3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(340mg，97％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(d，1H，J＝15.9Hz)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝15.6Hz)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，1.73(m，2H)，1.39(m，4H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)

步骤2：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(74mg，0.27mmol)与3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(77mg，0.27mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺(57mg，42％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.93(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(bs，1H)，7.17(m，1H)，6.39(d，1H，J＝15.3Hz)，6.42(bs，1H)，6.09(bs，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)，2.98(m，2H)，1.72(m，2H)，1.37(m，4H)，0.89(m，3H).

ESI[M+H]+：512

实施例198：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.26mmol)与3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(74mg，0.26mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3/2)后得到N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺(57mg，46％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.96(d，1H，J＝15.9Hz)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(m，2H)，7.22(m，2H)，6.37(d，1H，J＝15.3Hz)，6.14(bs，1H)，5.94(bs，1H)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，3H)，2.98(s，3H)，2.32(s，3H)，1.72(m，2H)，1.37(m，4H)，0.89(m，3H).

ESI[M+H]+：484

实施例199：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(49mg，0.18mmol)与3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(52mg，0.18mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(58mg，63％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.94(m，2H)，7.41(m，1H)，6.99(m，2H)，6.40(d，1H，J＝15.0Hz)，6.09(bs，1H)，6.06(bs，1H)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，3.22(s，3H)，2.96(m，2H)，1.72(m，2H)，1.37(m，4H)，0.89(m，3H).

ESI[M+H]+：506

实施例200：合成N-(4-甲磺酰基氨基-3，5-二氟-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(55mg，0.19mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到3N-(4-甲磺酰基氨基-3，5-二氟-苄基)-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(35mg，41％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.50(s，1H，br)，8.82(t，1H，J＝6.0Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(d，1H，J＝15.9Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.7Hz)，6.75(d，1H，J＝15.9Hz)，4.42(d，2H，J＝6.0Hz)，3.19(s，4H)，3.04(s，3H)，1.63(s，6H).

实施例201：N-(4-甲磺酰基氨基-3，5-二氟-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0.19mmol)与3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(50mg，0.16mmol)反应，得到N-(4-甲磺酰基氨基-3，5-二氟-苄基)-3-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺(31mg，37％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.50(s，1H，br)，8.87(t，1H，J＝6.0Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63-7.56(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.04(s，3H).

实施例202：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(47mg，0.17mmol)与3-(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(50mg，0.17mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1∶1)后得到标题化合物(52mg，59％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(m，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，6.79(m，1H)，6.47(bs，3H)，6.30(d，1H，J＝15.6Hz)，4.05(d，2H，J＝2.1Hz)，3.50(m，2H)，3.32(s，3H)，1.65(m，2H)，1.26(m，2H)，0.95(m，3H)

ESI[M+H]+：507

实施例203：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(107.2mg，0.393mmol)与NMM(0.20ml)、DMTMM(123mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(101.3mg，0.315mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(99mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝15.6Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(m，4H)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，6.40(d，1H，J＝15.6Hz)，6.32(t，1H)，6.28(s，1H)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，3.27(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，3H)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：540

实施例204：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.37mmol)与3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(102mg，0.35mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(107mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.52(bs，1H)，δ8.76(t，1H)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝15.3Hz)，7.11(m，3H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝15.3Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.50(m，4H)，3.25(s，3H)，3.03(s，3H).

ESI[M+H]+：509

实施例205：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.37mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(96mg，0.35mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(125mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.88(t，1H)，8.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz)，3.05(s，3H)，2.94(m，2H)，1.62(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：492

实施例206：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(167mg，0.60mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(30mg，0.50mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(211mg，87％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(bs，1H)，8.87(t，1H)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(m，2H)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.53(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.07(s，3H)，2.93(m，2H)，1.66(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：484

实施例207：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(100mg，0.37mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.35mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(134mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.88(t，1H)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz)，3.05(s，3H)，2.92(m，2H)，1.67(m，2H)，0.93(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M+H]+：478

实施例208：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(102mg，0.37mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.35mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(120mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.03(bs，1H)，8.77(t，1H)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，2.96(s，3H)，2.92(m，2H)，2.30(s，3H)，1.67(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：456

实施例209：(R)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(105mg，0.39mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(90mg，0.35mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(151mg，91％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.56(bs，1H)，8.77(d，1H，J＝7.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝15.6Hz)，7.27(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(t，1H，J＝7.5Hz)，3.00(s，3H)，2.91(m，2H)，1.67(m，2H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：474

实施例210：(R)-3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(92mg，0.34mmol)与3-(2-仲丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.28mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(133mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.56(bs，1H)，8.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝15.6Hz)，7.25(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.6Hz)，5.03(t，1H)，4.06(m，1H)，3.00(s，3H)，1.55(m，2H)，1.40(d，3H，J＝7.2Hz)，1.12(m，3H)，0.84(m，3H).

ESI[M+H]+：503

实施例211：(R)-3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(105mg，0.39mmol)与3-[2-(2-甲基-丁基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(101mg，0.35mmol)反应，由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(73mg，42％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.76(d，1H，J＝8.1Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝15.6Hz)，7.25(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(t，1H，J＝7.5Hz)，3.01(s，3H)，3.00(m，1H)，2.70(m，1H)，1.92(m，1H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，1.30(m，2H)，0.84(m，6H).

ESI[M+H]+：502

实施例212：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(105mg，0.39mmol)与3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸(102mg，0.35mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(114mg，65％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.54(bs，1H)，8.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，1H，J＝15.3Hz)，7.25(m，4H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝15.3Hz)，5.04(t，1H，J＝6.9Hz)，3048(s，4H)，3.25(s，3H)，3.01(s，3H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz).

实施例213：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丁基氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(103mg，0.38mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(110mg，0.38mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(120mg，63％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl₃)：δ 9.23(bs，1H)，8.24(bs，1H)，7.56(m，3H)，7.41(m，1H)，7.17(m，2H)，6.86(d，1H，J＝7.5Hz)，6.56(d，1H，J＝15.6Hz)，5.15(m，1H)，3.46(m，2H)，2.99(s，3H)，1.60(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，0.94(m，3H)

ESI[M+H]+：503

实施例214：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(52mg，0.19mmol)与3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.19mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(65mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.91(m，2H)，7.50(d，1H，J＝5.8Hz)，7.25(m，2H)，6.36(d，1H，J＝15.3Hz)，6.15(bs，1H)，6.01(bs，1H)，4.61(d，2H，J＝6.0Hz)，3.05(s，3H)，2.97(m，2H)，2.25(s，3H)，1.71(m，2H)，1.34(m，2H)，0.89(m，3H).

ESI[M+H]+：502

实施例215：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-戊基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(54mg，0.20mmol)与3-(2-戊基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(57mg，0.20mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(35mg，35％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.90(m，2H)，7.53(m，2H)，6.45(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝15.6Hz)，5.85(d，1H，J＝7.8Hz)，5.22(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(s，3H)，1.36(m，4H)，0.88(m，3H).

ESI[M+H]+：502

实施例216：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-[2-(丙烷-1-磺酰基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酰胺

N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙硫基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(34.9mg，0.0715mmol)与m-CPBA(60％ 43.7mg)在室温下反应3小时，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/4)后形成标题化合物(31mg，83％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.24(d，1H，J＝14.1Hz)，8.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(m，2H)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，6.50(t，1H)，6.38(s，1H)，4.45(d，2H，J＝6.0Hz)，3.62(m，2H)，3.00(s，3H)，2.68(s，3H)，1.94(m，2H)，1.11(t，3H，J＝7.5Hz)

实施例217：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(109mg，0.40mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.30mmol)反应，由醚中结晶进行纯制后，得到标题化合物(109mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.76(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.62(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，4.22(m，1H)，3.05(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.3Hz).

ESI[M+H]+：493

实施例218：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(107mg，0.40mmol与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.30mmol)反应，由醚中结晶进行纯制后，得到标题化合物(137mg，93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.54(bs，1H)，8.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(d，1H，J＝15.3Hz)，7.25(m，3H)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，6.60(d，1H，J＝15.3Hz)，5.03(t，1H，J＝7.5Hz)，4.20(m，1H)，3.01(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，1.16(dd，6H，J＝2.1 and 6.3Hz).

ESI[M+H]+：489

实施例219：3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(110mg，0.40mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(82mg，0.30mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(92mg，65％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.00(bs，1H)，8.64(t，1H)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(d，1H，J＝15.3Hz)，7.18(m，3H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(d，1H，J＝7.2Hz)，6.61(d，1H，J＝15.3Hz)，4.45(d，2H，J＝5.4Hz)，4.20(m，1H)，2.95(s，3H)，2.29(s，3H)，1.18(d，6H，J＝5.7Hz).

ESI[M+H]+：471

实施例220：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(71mg，0.26mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(55mg，0.20mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(88mg，90％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.25(bs，1H)，8.64(t，1H)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62(d，1H，J＝15.3Hz)，7.14(m，2H)，6.95(d，1H，J＝6.6Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，6.62(d，1H，J＝15.3Hz)，4.41(d，2H，J＝5.4Hz)，4.21(m，1H)，2.99(s，3H)，2.21(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.3Hz).

ESI[M+H]+：489

实施例221：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(106mg，0.39mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.26mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(86mg，66％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.45(bs，1H)，8.74(t，1H，J＝5.7Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝15.3Hz)，7.29(m，2H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，4.52(s，1H)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.30(m，2H)，3.07(s，3H)，1.58(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：499

实施例222：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(92mg，0.34mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.26mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(74mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.49(bs，1H)，8.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝15.3Hz)，7.13(m，3H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.64(d，1H，J＝15.3Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.30(m，2H)，3.04(s，3H)，1.58(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：493

实施例223：N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(91mg，0.34mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.26mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(98mg，77％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.27(bs，1H)，8.64(t，1H)，7.75(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(d，1H，J＝15.6Hz)，7.15(m，3H)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.40(d，2H，J＝5.4Hz)，3.27(m，2H)，2.97(s，3H)，2.21(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例224：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(91mg，0.34mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.26mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(106mg，83％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.25(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，5.03(t，1H，J＝7.2Hz)，3.27(m，2H)，3.00(s，3H)，1.56(m，2H)，1.40(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例225：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(93mg，0.34mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.26mmol)反应，由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后，得到标题化合物(85mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.12(bs，1H)，8.64(t，1H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝15.6Hz)，7.25(m，4H)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.36(d，2H，J＝4.2Hz)，3.30(m，2H)，2.92(s，3H)，2.29(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例226：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(30mg，0.11mmol)与3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(20mg，0.73mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(30mg，84％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.88(t，1H)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.43(d，2H，J＝5.4Hz)，3.05(s，3H)，2.83(d，2H，J＝6.9Hz)，2.01(m，1H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz).

实施例227：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

步骤1：合成2，6-二氟-4-碘苯胺

在5℃下向2，6-二氟苯胺(5.0g，38.7mmol)和p-甲苯磺酸(1.45g，7.62mmol)在DMF(70mL)中的溶液内滴加溶解在DMF(50mL)中的N-碘代琥珀酰亚胺(9.6g，42.7mmol)。该混合物在室温下搅拌2.5小时。该混合物减压浓缩，然后用EtOAc和水稀释。有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物由EtOAc和己烷中结晶，由此进行纯制，得到2，6-二氟-4-碘苯胺(9.12g，92.4％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.16(d，1H，J＝1.8Hz)，7.14(d，1H，J＝1.8Hz)，3.76(br s，2H)

步骤2：合成1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-乙烷酮

2，6-二氟4-碘苯胺(1g，3.92mmol)和Pd(OAc)₂(0.025eq)、DPPP(0.05eq)在[bmim][BF3](6mL)中的悬浮液搅拌10分钟。该混合物脱气3次后，顺序地注射入丁基乙烯基醚(5eq)和Et₃N(1.2eq)。该混合物在115℃下搅拌15小时。该混合物冷却至室温，然后添加1N-HCl。该混合物搅拌0.5小时后，添加CH₂Cl₂。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-乙烷酮(300mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.15(d，1H，J＝1.2Hz)，7.13(d，1H，J＝1.2Hz)，3.76(s，2H，br).

步骤3：合成N-(4-乙炔基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺

在0℃下向1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-乙烷酮(2.35g，13.73mmol)和Et₃N(2mL)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液内滴加MsCl(2.34mL，2.34mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时。该混合物用EtOAc和1N-HCl稀释。有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物直接用于下一步反应中。粗残留物溶解在THF(8mL)中，然后向该溶液中添加1N NaOH(4mL)和CH₃OH(4mL)。室温下搅拌5小时后，该混合物用EtOAc和1N-HCl稀释。有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制，得到N-(4-乙炔基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺(1.85g，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.60(d，1H，J＝3.3Hz)，7.56(d，1H，J＝3.3Hz)，6.43(s，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H).

步骤4：合成N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺

在室温下向N-(4-乙炔基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺(1.84g，7.38mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙磺酰胺(1.07g，8.86mL)在THF(15mL)中的溶液内滴加Ti(OEt)₄(2.61mL，12.6mmol)。该混合物在90℃下搅拌过夜。该混合物冷却至室温，然后添加盐水。该混合物用EtOAc萃取3次，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物通过柱色谱进行纯制，得到N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基亚氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(2.2g，85％)。在-48℃下向N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基亚氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(2.2g，6.24mmol)在THF(20mL)中的溶液内分批地添加溶解在THF(2mL)中的NaBH₄(944mg，24.9mmol)。该化合物在-48℃～室温下搅拌10小时，然后滴加CH₃OH，直至不再产生气体。该混合物减压浓缩，然后通过色谱进行纯制，得到N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(1.89g，50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝2.4Hz)，6.59(s，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.53(d，1H，J＝3.6Hz)，3.20(s，3H)，1.50(d，3H，6.6Hz)，1.23(s，9H)

步骤5：合成(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐

在室温下向N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(789mg，2.22mmol)在CH₃OH(8mL)中的溶液内滴加4-M HCl在二噁烷中的溶液(2ml)。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。粗残留物通过由CH₂Cl₂和Et₂O中结晶而进行纯制，得到(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(611g，96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 8.73(s，3H，br)，7.48(d，1H，J＝2.7Hz)，7.43(d，1H，J＝2.7Hz)，4.43(q，1H，J＝3.6Hz)，3.53(d，1H，J＝3.6Hz)，3.07(s，3H)，1.51(d，3H，6.9Hz).

步骤6：合成(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.24mmol)与3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg，0.24mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(108mg，89％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.49(bs，1H)，8.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝15.3Hz)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.62(d，1H，J＝15.3Hz)，5.03(m，1H)，4.22(m，1H)，3.04(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，1.17(dd，6H，J＝2.4 and 6.3Hz).

ESI[M+H]+：507

实施例228：(R)-3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.24mmol)与3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg，0.24mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(115mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.80(d，1H，J＝7.5Hz)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(m，1H)，3.03(s，3H)，2.93(m，2H)，1.61(m，2H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，1.36(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：506

实施例229：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(60mg，0.21mmol)与3-(2-丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.20mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(95mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝15.3Hz)，7.16(m，3H)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，5.03(m，1H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，1.56(m，2H)，1.40(d，3H，J＝6.5Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：507

实施例230：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(62mg，0.22mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.22mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(81mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.50(bs，1H)，8.81(d，1H，J＝7.8Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(d，2H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M+H]+：492

实施例231：N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-6-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(75mg，0.27mmol)与3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.27mmol)反应，在重结晶纯制(Hex/EtOAc)后得到N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(54mg，42％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(d，1H，J＝15.6Hz)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(s，1H)，7.19(m，1H)，6.41(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.6Hz)，6.02(bs，1H)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，3.49(s，1H)，3.48(m，1H)，3.27(s，3H)，1.32(s，3H)，1.29(s，3H).

ESI[M+H]+：484

实施例232：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(74mg，0.27mmol)与3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.27mmol)反应，在重结晶进行纯制(Hex/EtOAc)后得到标题化合物(46mg，36％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.60(s，1H)，8.89(t，1H，J＝6.0Hz)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(d，1H，J＝15.9Hz)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz)，3.47(m，1H)，3.04(s，3H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)

实施例233：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(74mg，0.27mmol)与3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(74mg，0.27mmol)反应，在重结晶进行纯制(Hex/EtOAc)后得到标题化合物(61mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.03(d，1H，J＝15.6Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(m，2H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，6.34(d，1H，J＝15.3Hz)，6.19(s，1H)，5.98(s，1H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.47(m，1H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)

实施例234：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(73mg，0.27mmol)与3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.27mmol)反应，在重结晶进行纯制(Hex/EtOAc)后得到标题化合物(69mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.17(m，2H)，6.50(s，1H)，6.34(d，1H，J＝15.9Hz)，5.87(bs，1H)，5.21(bs，1H)，3.90(d，1H，J＝5.1Hz)，3.44(m，1H)，3.04(s，3H)，1.54(s，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)

ESI[M+H]+：474

实施例235：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(89mg，0.33mmol)与3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(89mg，0.33mmol)反应，在重结晶进行纯制(Hex/EtOAc＝2：3)后得到标题化合物(33mg，20％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(d，1H，J＝15.6Hz)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，2H，J＝7.8Hz)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.03(bs，2H)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，3.22(s，3H)，1.88(m，2H)，1.66(m，1H)，1.27(d，2H，J＝6.6Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)

实施例236：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(61.8mg，0.215mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(93mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(67mg，0.208mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(98.3mg，85％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.48(s，1H)，6.27(d，1H，J＝15.6Hz)，6.12(d，1H)，5.14(m，1H)，3.24(t，2H，J＝6.3Hz)，3.18(s，3H)，3.07(t，2H，J＝8.4Hz).

实施例237：(R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(61.4mg，0.228mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(97mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(72mg，0.224mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(80.8mg，67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(d，1H，J＝15.3Hz)，7.55(m，2H)，7.19(m，5H)，6.528(s，1H)，6.22(d，1H，J＝15.3Hz)，5.83(d，1H，J＝7.5Hz)，5.20(m，1H J＝6.9Hz)，3.25(t，2H，J＝7.8Hz)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，3.02(s，3H).

ESI[M+H]+：554

实施例238：(R)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[(1R)-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(80mg，0.28mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(96mg，0.33mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(140mg，96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.49(s，1H)，8.68(d，1H，J＝7.2Hz)，7.77(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19-7.12(m，3H)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，5.05-5.01(m，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.05(s，3H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40(d，3H，J＝5.7Hz)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：521

实施例239：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(80mg，0.28mmol)与3-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.33mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(140mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.95(s，1H)，8.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.41(d，1H，J＝15.0Hz)，7.25-7.15(m，3H)，6.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.06-5.02(m，1H)，3.32(s，4H，br)，3.05(s，3H)，1.61(s，5H，br)，1.40(t，3H，J＝5.1Hz).

ESI[M+H]+：533

实施例240：(S)-3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[(1S)-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(S)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(40mg，0.14mmol)与3-(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(48mg，0.16mmol)反应，在由醚中结晶进行纯制后得到标题化合物(57mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.49(s，1H)，8.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19-7.14(m，3H)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，5.05-5.00(m，1H)，3.34-3.29(m，2H)，3.05(s，3H)，1.58-1.48(m，2H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M+H]+：521

实施例241：(R)-3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-1-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(98mg，0.359mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(99mg)和3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(98mg，0.359mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(25mg，15％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.03(d，1H，J＝15Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(m，2H)，7.22(s，1H)，6.99(bs，1H)，6.33(d，1H，J＝15.3Hz)，6.20(s，1H)，4.54(d，2H，J＝5.7Hz)，3.21(m，1H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.85(m，1H)，1.66(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.6Hz)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例242：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(77mg，0.27mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(90mg)和3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.27mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(75mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(d，1H，J＝15.6Hz)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02(s，1H)，6.99(s，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.12(s，1H)，5.95(d，1H，J＝7.2Hz)，5.19(m，1H)，3.44(m，1H)，3.22(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.6Hz)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)

实施例243：(R)-3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(69mg，0.256mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(85mg)和3-(2-仲丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70mg，0.256mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(40mg，32％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.00(d，1H，J＝15.3Hz)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(s，1H)，7.16(s，1H)，6.46(s，1H)，6.32(d，1H，J＝15.3Hz)，5.85(d，1H，NH)，5.22(m，1H)，3.19(m，1H)，3.03(s，3H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.25(dd，3H，J＝6.6Hz，1.2Hz)，0.80(m，3H)

实施例244：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(22mg，0.215mmol)与NMM(0.10ml)、DMTMM(43mg)和3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(21mg，0.081mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(22mg，55％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.02(d，1H)，7.92(d，1H，J＝15.3Hz)，7.62(m，3H)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.3Hz)，5.20(m，1H)，3.20(m，2H)，2.99(s，3H)，1.56(m，2H)，1.49(d，3H，J＝6.5Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例245：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(138mg，0.48mmol)与NMM(0.11ml)、DMTMM(138mg，0.499mmol)和3-(2-异丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(127mg，0.467mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(178mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.94(d，1H，J＝4.2Hz)，7.90(d，1H，J＝2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.64(s，1H)，6.45(d，1H，J＝15.3Hz)，6.35(d，1H，J＝7.5Hz)，5.13(m，1H)，3.19(s，3H)，2.83(d，2H，J＝7.2Hz)，2.12(m，1H)，1.46(d，3H，J＝6.9Hz)，0.90(d，6H)

ESI[M-H]-：504

实施例246：N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-乙氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(145mg，0.54mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(140mg，0.54mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1∶1)后得到标题化合物(113mg，41％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(m，3H)，7.18(s，1H)，7.14(m，1H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.48(s，1H)，6.33(d，1H，J＝15.0Hz)，5.82(bs，1H)，5.21(m，1H)，4.78(bs，1H)，3.53(m，2H)，3.03(s，3H)，1.56(d，3H，J＝5.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M-H]-：473

实施例247：N-(4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苄基)-3-(2-乙氨基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(78mg，0.284mmol)与2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基-丙烯酸(74mg，0.284mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2：3)后得到标题化合物(83mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.66(d，1H，J＝14.7Hz)，7.57(m，1H)，7.19(m，2H)，6.90(m，1H)，6.35(d，1H，J＝15.3Hz)，6.30(s，1H)，5.96(s，1H)，4.86(s，1H)，4.53(d，2H，J＝5.4Hz)，3.54(m，2H)，3.02(s，3H)，2.31(s，3H)，1.26(t，3H，J＝6.6Hz)

ESI[M-H]-：455

实施例248：N-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，5-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0.12mmol)与3-(2-丙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(38mg，0.14mmol)反应，在由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后得到标题化合物(35mg，59％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.84(bs，1H)，8.69(t，1H，J＝5.7Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.25(m，2H)，7.14(m，1H)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.62(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，3.28(m，2H)，3.07(s，3H)，1.57(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M-H]-：491

实施例249：3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(301mg，1.07mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(200mg，0.76mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(110mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.45(s，1H)，8.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.30(s，1H)，7.29(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13(t，1H，J＝5.1Hz)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.3Hz)，4.51(s，1H)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，3.41-3.37(m，2H)，3.06(s，3H)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M-H]-：483

实施例250：3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(258mg，0.92mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(200mg，0.76mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(270mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.32(s，1H)，8.74(t，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，1H，J＝15.3Hz)，7.50(s，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz)，5.86(d，1H，J＝18.0Hz)，5.42(d，1H，J＝11.4Hz)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.00(s，3H)，1.13(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M-H]-：485

实施例251：N-(2-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

由N-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐和N-(4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg)组成的混合物与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(76mg，0.28mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(77mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.98(bs，1H)，8.76(t，1H，J＝5.7Hz)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(d，1H，J＝15.9Hz)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.4 and 2.4Hz)，6.78(d，1H，J＝15.9Hz)，4.43(d，2H，J＝5.4Hz)，3.02(s，3H)，2.91(m，2H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M-H]-：474

实施例252：N-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

由N-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐和N-(4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg)组成的混合物与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(76mg，0.28mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(50mg，39％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.69(bs，1H)，8.77(t，1H，J＝5.7Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝15.9Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，6.73(d，1H，J＝15.9Hz)，4.37(d，2H，J＝5.7Hz)，3.00(m，5H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M-H]-：440

实施例253：N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(58mg，0.22mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(60mg，0.22mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1：1)后得到标题化合物(65mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.98(m，1H)，7.89(m，1H)，7.46(m，4H)，6.38(d，1H，J＝15.3Hz)，6.02(bs，1H)，4.59(dd，2H，J＝7.8Hz，6.0Hz)，3.49(s，3H)，1.76(m，2H)，1.26(m，2H)，1.01(m，3H).

实施例254：N-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-丙氨基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(3-氯-4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(61mg，0.22mmol)与3-(2-丙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(60mg，0.22mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1∶1)后得到标题化合物(73mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.59(m，3H)，7.31(m，2H)，6.90(m，1H)，6.84(bs，1H)，6.36(d，1H，J＝15.0Hz)，6.13(bs，1H)，4.55(dd，2H，J＝14.1Hz，6.3Hz)，3.48(s，3H)，1.65(m，4H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例255：N-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基)-吡啶-3-基-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，5-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(61mg，0.22mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(58mg，0.22mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(20mg，18％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.91(m，1H)，8.22(m，1H)，7.67(d，1H，J＝15.3Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，6.87(m，2H)，6.36(d，1H，J＝15.0Hz)，6.25(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，3.06(s，3H)，3.04(m，2H)，1.25(m，3H).

ESI[M-H]-：477

实施例256：3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(117mg，0.46mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.38mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(118mg，56％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.55(s，1H)，8.71(t，1H，J＝6.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(d，1H，J＝15.3Hz)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝11.4，1.8Hz)，7.14-7.11(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.7Hz)，3.42-3.37(m，2H)，3.00(s，3H)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M-H]-：459

实施例257：N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(125mg，0.46mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.38mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(110mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.50(s，1H)，8.76(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝15.3Hz)，7.13(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.42-3.35(m，2H)，3.04(s，3H)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M-H]-：477

实施例258：3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(124mg，0.46mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.38mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(230mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 9.26(s，1H)，8.64(t，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22-7.17(m，1H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，2H，J＝5.4Hz)，3.42-3.37(m，2H)，2.98(s，3H)，2.21(s，3H)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz).

ESI[M-H]-：473

实施例259：N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-(4-氨甲基-2-氰基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(129mg，0.46mmol)与3-(2-乙氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(100mg，0.38mmol)反应，在由二乙基醚中重结晶进行纯制后得到标题化合物(113mg，54％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 10.07(s，1H)，8.79(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.2Hz)，7.66-7.56(m，3H)，7.13(t，1H，J＝8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝7.5Hz)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，3.42-3.38(m，2H)，3.11(s，3H)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz).

实施例260：3-(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸，3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

步骤1：丁基-[3-(2，2-二溴-乙烯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺

将2-丁氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺(2.00g，6.55mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃，向其中滴加1M LiAlH₄在THF(3.3mL.3.3mmol)中的溶液。所得的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢温热至-20℃共2小时，接着添加10％酒石酸钠、然后添加EtOAc，使反应停止。在室温下剧烈搅拌30分钟后，分离两个相，而含水相用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，形成所得的醛。

四溴化碳(4.35g，13.1mmol)在二氯甲烷中的溶液在氮气中于0℃下用三苯基膦(6.87g，26.2mmol)处理，然后在0℃搅拌1小时。该化合物用上述得到的醛处理，在0℃搅拌1小时，然后用水使反应停止。分离的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物用己烷处理，然后收集上清液。残留物溶解在二氯甲烷中，然后倾倒在己烷中。收集上清液。再重复2次该程序。合并的上清液由硅胶中通过并浓缩，得到标题化合物(1.60g，61％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，4.40(bs，1H)，3.45(m，2H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：(2-丁基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸甲基酯

丁基-[3-(2，2-二溴-乙烯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺(1.02g，2.54mmol)在THF中的溶液在氮气中于-78℃下缓慢地用2.5M BuLi己烷溶液(2.0mL，5.00mmol)处理，然后在-78℃下搅拌30分钟，接着在-0℃下再搅拌30分钟。该混合物用氯甲酸甲酯(0.235mL，3.05mmol)在-78℃下处理，然后温热至0℃共1小时。该混合物用饱和NaHCO₃与NH₄Cl溶液的1:1混合物处理，而含水层用醚(x3)萃取。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物通过色谱进行纯制(Hex/EtOAc＝10/1)，得到标题化合物(78mg，10％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，3.78(m，2H)，3.64(s，3H)，1.48(m，2H)，1.26(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz).

步骤3：(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸

向(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸甲酯(78mg，0.26mmol)在THF(0.50ml)中的悬浮液内添加1N-LiOH溶液(1.0ml)，该混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物用1N HCl酸化至pH 1～2。该溶液用二氯甲烷萃取3次，然后在无水硫酸钠上干燥，接着真空浓缩，得到标题化合物(50mg，65％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，3.71(m，5H)，1.47(m，2H)，1.26(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz).

步骤4：3-(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸，3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg，0.29mmol)与(2-丁氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(70mg，0.24mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(84mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(m，2H)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27((m，2H)，4.53(s，1H)，4.36(d，2H，J＝5.7Hz)，3.77(m，2H)，3.07(s，3H)，1.51(m，2H)，1.28(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例261：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(82mg，0.30mol)与如实施例260之步骤1-3中所述的方法制备的(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(68mg，0.25mmol)反应，在由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后得到标题化合物(74mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.55(t，1H，J＝5.7Hz)，9.50(bs，1H)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，4.40(d，2H，J＝6.0Hz)，3.03(m，5H)，1.70(m，2H)，1.36(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例262：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(86mg，0.30mol)与(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(68mg，0.25mmol)反应，在由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后得到标题化合物(76mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.24(d，1H)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，5.02(t，1H)，3.06(m，5H)，1.70(m，2H)，1.38(m，5H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M-H]-：502

实施例263：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸2-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐和N-(4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg)的混合物与(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(76mg，0.28mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(80mg，55％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.99(bs，1H)，9.44(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(m，3H)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.03(m，5H)，1.69(m，2H)，1.36(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例264：N-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(111mg，0.47mmol)与NMM(0.11ml)、DMTMM(138mg，0.499mmol)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(132mg，0.472mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(144mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(m，2H)，7.18(m，6H)，6.71(s，1H)，6.22(d，1H，J＝15.3Hz)，5.99(m，1H)，4.54(d，2H，J＝5.7Hz)，3.28(m，2H)，3.10(m，2H)，3.08(m，3H)

实施例265：3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(117mg，0.496mmol)与NMM(350ul)、DMTMM(165mg)和3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(116mg，0.498mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/2)后得到标题化合物(92mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.93(d，1H，J＝15.6Hz)，7.90(d，1H，J＝9.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(s，1H)，7.23(m，4H)，6.48(m，1H)，6.44(d，1H，J＝15.3Hz)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，2.97(s，3H)，2.83(d，J＝6.9Hz)，2.15(m，1H)，0.90(d，6H)

实施例266：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐与N-(4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(80mg)的混合物和(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(76mg，0.28mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(45mg，33％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.72(bs，1H)，9.45(bs，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，4.34(d，2H，J＝6.0Hz)，2.97(m，5H)，1.70(m，2H)，1.36(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz).

ESI[M-H]-：452

实施例267：N-(4-乙烯磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐(97.8mg，0.392mmol)与NMM(0.2ml)、DMTMM(121mg)和3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(97.9mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(62mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.86(s，1H)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝6.6Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.46(m，1H)，6.40(d，1H，J＝19.2Hz)，6.15(d，1H，J＝16.5Hz)，5.85(d，1H，J＝9.6Hz)，5.00(d，1H)，4.43(d，2H，J＝6.0Hz)，4.30(m，1H)，1.20(d，6H)

ESI[M-H]-：467

实施例268：N-(4-乙烯磺酰基氨基-苄基)-3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐(95.5mg，0.384mmol)与NMM(0.2ml)、DMTMM(116mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(99.9mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(17mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.83(s，1H)，7.80(d，1H，J＝15.3Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(m，6H)，6.47(d，1H，J＝9.9Hz)，6.30(d，1H，J＝15.3Hz)，6.20(d，1H，J＝16.5Hz)，5.89(d，1H，J＝9.6Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.32(m，2H)，3.04(m，2H)

实施例269：N-(4-乙烯磺酰基氨基-苄基)-3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-乙烯磺酰胺，HCl盐(96.6mg，0.388mmol)与NMM(0.2ml)、DMTMM(124.8mg)和3-(2-异丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(107.2mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(19mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.95(d，1H，J＝15.6Hz)，7.88(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26(m，2H)，7.12(m，2H)，6.96(s，1H)，6.40(d，1H，J＝15.6Hz)，6.27(d，1H，J＝16.5Hz)，6.20(m，1H)，5.96(d，1H，J＝9.6Hz)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)，2.86(d，1H，J＝7.2Hz)，2.15(m，1H)，0.92(d，6H，J＝6.6Hz)

实施例270：3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-三氟甲磺酰胺，HCl盐(78.4mg)与NMM(0.2ml)、DMTMM(119.8mg)和3-(2-异丙基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(70.8mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(20mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.08(s，1H)，7.61(m，3H)，7.28(m，1H)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(m，1H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72(m，1H)4.44(d，2H，J＝8.4Hz)，4.35(m，1H)，1.25(d，6H)

ESI[M-H]-：509

实施例271：(Z)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.73(s，1H)，5.76(s，1H)，5.63(t，1H，J＝7.5Hz)，4.34(d，2H，J＝6.0Hz)，3.33(s，2H)，3.01(s，3H)，2.74(m，2H)，2.29(m，H)，1.74(m，2H)，1.10(t，1H，J＝7.5Hz)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例272：(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

步骤1：3-丙酰基-2-丙基-6-三氟甲基-吡啶

在2口烧瓶中将2-戊酮(1ml，9.4mmol)溶解在15ml无水甲苯中，然后在氩气中将该溶液冷却至0℃。在搅拌下用注射器添加LiHMDS(9.4ml，1.0M THF溶液，2.1mmol)，并使所形成的阴离子静置1分钟，然后在搅拌下一次性添加丁酰氯(0.49ml，4.7mmol)。将该烧瓶从冰浴中移开，并放置1分钟，然后在搅拌下添加1MHCl溶液。该溶液混合物用EtOAc萃取。有机混合物用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，然后减压蒸发。向所得的粗产物在甲苯(20ml)中的溶液内添加4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮(0.72g，4.7mmol)和三氟乙酸(0.42ml，5.64mmol)，然后该混合物在回流下搅拌24小时。该反应混合物用20％ Na₂CO₃水溶液洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，残留物放在硅胶柱上进行色谱纯制，得到标题化合物(0.62g，51％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，2.90(m，4H)，1.76(m，4H)，1.00(m，4H).

步骤2：3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸

将3-丙酰基-2-丙基-6-三氟甲基-吡啶(0.62g，2.39mmol)和氰基甲基膦酸二乙基酯(1.1eq，2.7g)在DMF中的溶液放入50ml单口圆底烧瓶中，然后分批添加NaH(144mg，3.59mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用10ml冰水使反应停止。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用1N HCl溶液洗涤。合并的有机层在MgSO₄上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的液体在回流下用20％KOH溶液进行水解过夜。该混合物用EtOAc洗涤后，含水相用浓HCl进行酸化，然后用50mLEtOAc萃取3次。合并的有机层减压浓缩，得到粗残留物(0.349g，49％)。该粗残留物未进一步纯制即用于下一步反应中。

步骤3：(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-氯-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(3-氯-4-氨甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(69mg，0.23mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸(59mg，0.23mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到标题化合物(69mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(m，2H)，7.10(m，1H)，6.73(bs，1H)，5.82(ts，1H)，5.75(bs，1H)，4.33(d，2H，J＝6.3Hz)，3.20(m，2H)，3.01(s，3H)，2.71(m，2H)，1.74(m，4H)，0.94(m，3H).

ESI[M-H]-：516

实施例273：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-2-氯-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(60mg，0.30mol)与(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(50mg，0.18mmol)反应，在由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后得到标题化合物(48mg，55％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(t，1H)，9.18(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(m，2H)，4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，3.00(m，5H)，2.22(d，3H)，1.69(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.5Hz).

实施例274：3-(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(91mg，0.34mol)与(2-丁基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙炔酸(92mg，0.34mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(68mg，43％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，6.97(m，2H)，6.77(t，3H，J＝8.4Hz)，6.04(d，1H，J＝7.5Hz)，5.12(m，1H)，3.03(m，5H)，1.77(m，2H)，1.55(m，3H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz).

实施例275：(Z)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.46(m，3H)，7.14(s，1H)，6.97(m，1H)，6.42(s，1H)，5.83(s，1H)，5.62(t，1H，J＝7.5Hz)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，1H)，3.26(s，3H)，2.75(m，2H)，2.29(m，2H)，1.75(m，4H)，1.10(m，3H)，0.94(m，3H).

实施例276：(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺

N-(4-氨甲基-5-乙炔基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(113mg，0.41mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸(122mg，0.41mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺(139mg，65.3％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.44(s，2H)，7.15(s，1H)，6.98(m，1H)，6.41(s，1H)，5.83(m，2H)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，3.49(s，1H)，3.27(s，3H)，2.71(m，2H)，1.74(m，4H)，1.26(m，2H)，0.95(m，6H).

ESI[M-H]-：524

实施例277：(Z)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.44(m，2H)，6.82(s，1H)，6.79(s，1H)，6.14(s，1H)，5.62(t，1H，J＝7.2Hz)，4.97(m，1H)，4.12(m，1H)，3.25(m，2H)，3.21(s，3H)，2.74(m，2H)，2.27(m，2H)，1.74(m，2H)，1.37(d，3H，J＝7.2Hz)，1.10(t，3H，J＝7.8Hz)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz).

ESI[M-H]-：532

实施例278：(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(150mg，0.52mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸(158mg，0.52mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1:1)后得到(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-己-2-烯酸1-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基酰胺(162mg，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.44(s，1H)，7.40(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.4Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.06(s，1H)，5.80(t，1H，J＝7.2Hz)，5.59(s，1H)，4.97(m，1H)，3.21(s，3H)，3.15(m，2H)，2.71(m，2H)，1.75(m，4H)，1.37(m，3H)，0.94(m，6H).

ESI[M-H]-：532

实施例279：3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲磺酰基氨基-苄基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-苯基]-三氟甲磺酰胺，HCl盐(75mg)与NMM(0.2ml)、DMTMM(119mg)和3-(2-苯乙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(78mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝2/3)后得到标题化合物(8.5mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82(m，2H)，7.51(m，1H)，7.19(m，3H)，6.66(d，1H，J＝6.6Hz)，6.18(d，1H，J＝17.4Hz)，5.80(m，1H)4.42(d，2H，J＝5.4Hz)，3.29(m，2H)，3.05(m，2H)

实施例280：(E)-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺

(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.25mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酸(67mg，0.25mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝3∶2)后得到标题化合物(32mg，24％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.45(bs，2H)，6.82(m，2H)，6.06(s，1H)，5.80(t，1H，J＝7.2Hz)，5.57(s，1H)，4.97(m，1H)，3.22(s，3H)，2.50(s，3H)，1.76(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(d，3H，J＝6.9Hz)，0.93(t，3H，J＝7.8Hz).

实施例281：N-(3-乙烯基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2-吗啉-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺

N-[4-(1-氨基-甲基)-2-乙烯基-6-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(70mg，0.25mmol)与NMM(0.055ml)、DMTMM(83mg，0.30mmol)和3-(2-吗啉-1-基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(76mg，0.25mmol)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc＝1/1)后得到标题化合物(95mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆+CDCl₃)：δ 8.84(bs，1H)，8.37(t，1H，J＝5.7Hz)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.33(s，1H)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝17.1和10.8Hz)，7.01(d，1H，J＝9.3Hz)，6.61(d，1H，J＝15.6Hz)，5.73(d，1H，J＝17.1Hz)，5.32(d，1H，J＝10.8Hz)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz)，3.75(m，4H)，3.24(m，4H)，2.90(s，3H).

实验例：生物效力测试

1.⁴⁵Ca内向通量测试

1)分离新生大鼠中的脊神经节(DRG)及其原代培养物

将新生(2-3天或少于2-3天龄)SD大鼠放入冰中5分钟进行麻醉，然后用70％酒精进行消毒。分割脊髓所有部分的DRG(Wood等人，1988，J.Neurosci.8，pp3208-3220)，并收集在DME/F12培养基中，该培养基中已加入1.2g/l的碳酸氢钠和50mg/l的庆大霉素。DRG随后在37℃下分别于200U/ml的胶原酶和2.5mg/ml的胰蛋白酶中培养30分钟。这些神经节添加有10％马血清的DME/F12培养基清洗2次，通过火烧光滑的Pasteur吸管进行研磨，由Nitex80膜过滤，得到单细胞悬浮液，然后再洗涤该悬浮液1次。该悬浮液进行离心，接着以特定的细胞密度水平重新悬浮细胞培养基中。作为细胞培养基，添加有10％马血清的DME/F12培养基用在融合单层(1:1)上用C6神经胶质瘤细胞调节2天的相同培养基稀释，然后添加NGF(神经生长因子)以调节至200ng/ml的最终浓度。细胞在添加有阿糖胞苷(Ara-C，100μM)以杀死分化的非神经元细胞的培养基中生长2天后，将培养基换成不含Ara-C的培养基。该重新悬浮的细胞在预先涂覆有10μg/ml poly-D-鸟氨酸的Terasaki板上以1500-2000个神经元/孔的密度进行铺板。

2)⁴⁵Ca内向通量实验

来自2天原代培养物的DRG神经细胞用由HEPES(10mM，pH 7.4)缓冲的、无Ca²⁺，Mg²⁺的HBSS(H-HBSS)洗涤4次，由此进行平衡。由每个单独的孔中除去该孔中的溶液。向每个孔中添加包含测试化合物以及在H-HBSS中的辣椒碱(最终浓度0.5μM)和⁴⁵Ca(最终浓度10μCi/ml)，然后在室温下温育10分钟。Terasaki板用H-HBSS洗涤5次，接着在室温下干燥。向每个孔中添加0.3％ SDS(10μl)，以洗脱⁴⁵Ca。在每个孔中添加闪烁鸡尾酒后，通过计数放射活性来测量⁴⁵Ca向神经元内向流入的量。测试化合物对香草酸受体的拮抗活性以抑制浓度为0.5μM的辣椒碱的最大应答的百分数来计算。

【表1】钙内向通量测试的结果

2.镇痛活性测试：由苯基-p-醌诱发的小鼠扭曲测试

雄性ICR小鼠(平均体重25g)保持在受控照明环境(12小时开/12小时关)中用于实验。给动物腹膜注射0.3ml的化学刺激剂苯基-p-醌(溶解在包含5％乙醇的盐水中，剂量为4.5mg/kg)并在6分钟后，计数在随后6分钟的时间内腹部缢缩的数量。在注射苯基-p-醌之前30分钟时，向动物(10只动物/组)腹膜给药0.2ml测试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(10/10/80)中的溶液。如果是口服给药，则在注射0.2ml的0.02％苯基-p-醌之前54分钟时给药0.2ml测试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(5/5/90)中的溶液。相对于盐水对照组中的应答数量，应答测试药物化合物时扭曲数量的减少被视作镇痛效果的指示。镇痛效果根据％抑制等式(％抑制＝(C-T)/C x 100)来计算，其中C和T分别代表对照组和化合物治疗组中扭曲的数量。本发明大多数具有良好体外活性的实施例化合物在各种浓度(范围0.1-3mg/kg)下进行测试，并且体内测试的所有化合物在各剂量下分别表现出12-70％抑制作用的镇痛效果。

3.代谢稳定性和PK研究

1)代谢稳定性测试

经稀释的样品(最终5μg/mL在0.1M磷酸钾缓冲液中，pH 7.4)与辅因子(葡萄糖-6-磷酸酯3.3mM，NADPH 1.3mM，MgCl₂ 0.16mM，葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶0.4U/mL最终)一起预先温育，然后添加人肠微粒体(1mg/mL蛋白)或大鼠肝微粒体(0.5mg/mL蛋白)，由此启动酶反应。在温育1分钟(初始点)或者30分钟(反应样品)后，用2倍体积的冷乙腈使反应终止。对于人肠微粒体，使用2小时的反应时间。反应混合物在振荡浴中进行萃取20分钟，之后得到的上清液通过离心进行分离。使用HPLC-UV法分析该上清液中母体化合物峰的面积，而代谢程度用化合物峰面积由初始点的降低(％)来表示。

根据本发明之具有CF3-吡啶基部分结构的化合物的代谢稳定性通常高于相应的包含叔丁基苯基的化合物，后者至少部分披露在诸如WO 06/101318的现有技术中。所得的具体的代谢稳定性数据示于表2中。

2)PK研究

使用以下实验分析化合物在大鼠中的药代动力学。在给药之前，大鼠禁食一夜，并直至给药后大约4小时。大鼠以相同的剂量单次口服给药化合物。给药体积为10ml/kg。在随后的7小时过程中，在各时间点时由retro-orbital窦收集血样。每次收集之后，立即通过离心由血细胞中分离血浆并在-20℃下储存至进行分析。用反相高效色谱(HPLC)法分析血浆样品。

如表3中所示，根据本发明之具有CF3-吡啶基部分结构的化合物的PK特性通常要好于相应的包含叔丁基苯基的化合物，后者至少部分披露在诸如WO06/101318的现有技术中。将叔丁基苯基替换为CF3吡啶基，可观察到吸收和表观半衰期的显著增加。

工业应用性

如上所述，本发明的化合物可用于预防或者治疗疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。

更具体而言，根据本发明的化合物可用于预防或者治疗疼痛，该疼痛是或者与选自以下组中的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、关节强直性脊椎炎、糖尿病神经病痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、偏头痛、以及其他类型的头痛。