公开/公告号CN101511819A
专利类型发明专利
公开/公告日2009-08-19
原文格式PDF
申请/专利权人 赛诺菲-安万特;
申请/专利号CN200780032445.6
申请日2007-07-30
分类号C07D401/14;C07D401/12;A61K31/4439;A61P29/00;A61P25/24;A61P25/04;A61P17/00;A61P15/00;A61P13/00;A61P11/00;A61P3/10;C07D213/74;C07D401/04;C07D403/12;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人段家荣
地址 法国巴黎
入库时间 2023-12-17 22:31:46
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-08-17
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D401/14 授权公告日:20140423 终止日期:20170730 申请日:20070730
专利权的终止
2014-04-23
授权
授权
2009-10-14
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-08-19
公开
公开
本发明的目的是N-(氨基-杂芳基)-1H-吲哚-2-酰胺类的衍生化合物， 该类化合物具有对TRPV1(或VR1)类受体的体外和体内拮抗活性。
本发明的第一个目的涉及对应于以下通式(I)的化合物。
本发明的另一个目的涉及制备通式(I)的化合物的方法。
本发明的另一个目的涉及通式(I)的化合物的用途，尤其在药物或在 药物组合物中的用途。
本发明的化合物对应于通式(I)：
其中
X1表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环 烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，C1-C6- 硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6- 亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以 下的取代基取代：卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3- 亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰 基；
X2表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环 烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基， C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2， C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳 基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多 个选自以下的取代基取代：卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环 烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基， 硝基或氰基；
X3和X4彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7- 环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基， C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰 基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基， -S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷 基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代：卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚 烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；
Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，至少一个对 应于氮原子和至少一个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述一个氮 原子或多个氮原子中的一个被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2 或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；
n等于0，1，2或3；
Y表示芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代： 卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基， C1-C6-氟代烷基，羟基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2， C1-C6-硫代烷基，硫羟，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2， NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷基或芳基，其中芳基和芳基-C1-C6- 亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-C6-烷基， C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷 氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；
Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为：
其中A表示任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B表示任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L表示键、硫原子、氧原子或氮原子；
其中氮原子任选地被R10或R11基团取代
其中环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基(azétidinyle)，吡咯烷基，哌 啶基，氮杂(azépinyle)，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基 (homopipérazinyle)，其中所述基团任选被C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基， C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；
R5表示C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳 基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；
R6表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷 基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7- 环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基， -S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基，杂芳 基，羟基，硫羟，氧代或硫代基；
R7表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3- 亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷 基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基或杂 芳基。
R8，R9和R10被定义为：
两个R8基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
两个R9基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R9可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R9和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R11表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3- 亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷 基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，羟基，COOR5，C(O)NR1R2， 芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或 多个选自以下的取代基取代：卤素，和C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基， C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；
R12表示氟原子，任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷 基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-环烷-1，1-二基， 任选地在氮原子上被R11基团取代的C3-C7-杂环烷-1，1-二基，或C1-C6-烷 氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧 基，C(O)NR1R2，NR1R2，NR3COR4，OC(O)NR1R2，NR3COOR5， NR3CONR1R2，羟基，硫羟，氧代，硫代，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基， 其中该芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，和C1-C6- 烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基， C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；
R13表示C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷 基-O-，C(O)NR1R2，NR1R2，NR3COR4，OC(O)NR1R2，NR3COOR5或羟 基。
在通式(I)的化合物中，一个或多个氮原子可以是氧化形式(forme oxydée)(N-氧化物)。
在通式(I)的化合物中，一个或多个硫原子可以是氧化形式(S(O)或 S(O)2)。
作为胺Z的非限制性实例，可以提到氮丙啶、氮杂环丁烷，吡咯烷， 哌啶，氮杂(azépine)，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，高哌嗪，氮杂双环[3.3.0] 辛烷，八氢呋喃并吡咯(octahydrofuropyrroles)，八氢吡咯并吡咯，八氢 吲哚，八氢异吲哚，八氢吡咯并吡啶，十氢喹啉，十氢异喹啉，十氢1，5- 二氮杂萘，八氢吡啶并吡嗪，氮杂双环[3.1.0]己烷，氮杂双环[3.2.0]庚 烷，氮杂双环[3.1.1]庚烷，二氮杂双环[2.2.1]庚烷，氮杂双环[3.2.1]辛烷， 二氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[3.3.1]壬烷.
在本发明的目的式(I)化合物中，第一小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，X1，X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卤素原 子或C1-C6-烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-硫代烷基或-S(O)2-C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，X1，X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卤素原 子或C1-C6-烷基或C1-C6-氟代烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第三小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，X1，X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或氟或氯 原子或甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，硫代甲基，-S(O)2CH3。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第四小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，X1表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基
和X2表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基C1-C6-氟代烷基或 -S(O)2-C1-C6-烷基；
X3和X4彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C1-C6-氟 代烷基，C1-C6-烷氧基，NR1R2或C1-C6-硫代烷基；R1和R2彼此独立地 表示C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第五小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，X1表示氢，氟或氯原子或甲基；
X2表示氢，氟或氯原子或甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基或 -S(O)2CH3基团；
X3和X4彼此独立地表示氢，氟或氯原子或甲基，乙基，异丙基， 叔丁基，三氟甲基，-O-异丙基，NR1R2或硫代甲基；
R1和R2彼此独立地表示甲基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第六小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基 团，它们中至少两个对应于C(R6)基团；在环中存在的所述氮原子或氮 原子中之一被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子 被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所 定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第七小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，Z1和Z3表示C(R6)基团和Z2和Z4表示氮原子；R6如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第八小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，Z1和Z3表示C(R6)基团和Z2和Z4表示氮原子；R6对应于氢原子。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第九小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基 团，其中之一对应于氮原子和其它的对应于C(R6)基团；在环中存在的 所述氮原子被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子 被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所 定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十小组化合物由这样化合物组 成：对于该化合物，Z4表示氮原子，Z1，Z2和Z3彼此独立地表示C(R6) 基团；在环中存在的所述氮原子被定义为1位的氮，当相对于该参照氮 的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十一小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z4表示氮原子，Z1，Z2和Z3彼此独立地表示C(R6) 基团；R6表示氢原子或C1-C6-烷基，C1-C6-氟代烷基或C1-C6-烷氧基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十二小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z4表示氮原子和Z1，Z2和Z3彼此独立地表示C(R6) 基团；R6表示氢原子或甲基，三氟甲基或甲氧基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十三小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，n等于1。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十四小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Y表示任选地被一个或多个选自卤素原子或C1-C6- 烷基或NR1R2的基团取代的芳基或杂芳基；
R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基， 哌啶基，氮杂，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中该基 团任选地被C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳 基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基取代。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十五小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Y表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被选自氟 原子或甲基或NR1R2取代。
R1和R2与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十六小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为
其中A表示任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C4-亚烷基；
其中B表示任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C4-亚烷基；
L表示键或氧原子；
环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；
环状胺Z的碳原子任选地被R12基团取代；
R8和R9定义如下：
两个R8基团可以一起形成键；或
两个R9基团可以一起形成键；或
R8和R9可以一起形成键；
R12表示NR1R2，NR3COOR5或羟基；
R1和R2，彼此独立地表示氢原子；
R3表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十七小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉， 氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；
环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；
环状胺Z的碳原子任选地被R12基团取代；
R12表示NR1R2，NR3COOR5或羟基；
R1和R2彼此独立地表示氢原子；
R3表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十八小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉， 氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；
环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；
环状胺Z的碳原子任选地被R12基团取代；
R12表示NR1R2，NR3COOR5或羟基；
R1和R2彼此独立地表示氢原子；
R3表示氢原子；
R5表示叔丁基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第十九小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉， 氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；
氮杂环丁烷的碳原子任选地被羟基取代；
吡咯烷的碳原子任选地被NR1R2，NR3COOR5或羟基取代；吡咯烷 的氮原子可以是N-氧化物形式；
R1和R2彼此独立地表示氢原子；
R3表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十小组化合物由这样化合物 组成：对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉， 氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；
氮杂环丁烷的碳原子任选地被羟基取代；
吡咯烷的碳原子任选地被NR1R2，NR3COOR5或羟基取代；吡咯烷 的氮原子可以是N-氧化物形式；
R1和R2彼此独立地表示氢原子；
R3表示氢原子；
R5表示叔丁基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十一小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为
其中A表示任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B表示任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；
氮原子任选地被R10或R11基团取代，
环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团 取代，R12表示任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基、NR1R2或 NR3COOR5；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基；
R3表示氢原子或C1-C6-烷基；
R5表示C1-C6-烷基；
R8，R9和R10被定义如下：
两个R8基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；或
两个R9基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；或
R8和R9可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；或
R8和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；或
R9和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R11如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十二小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为
其中A表示C1-C7-亚烷基；
B表示C1-C7-亚烷基；
L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；
氮原子任选地被R11基团取代，
环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团 取代；
R11和R12如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十三小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物，Z表示通过氮杂环丁烷基(azétidinyle)，吡咯烷 基，哌啶基，氮杂革(azépinyle)，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌 嗪基(homopipérazinyle)，其中该基团任选地被一个或多个相同或不同的 R12基团取代；R12如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十四小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物，Z表示通过吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪 基，其中该基团任选地被一个或多个相同或不同的R12基团取代；R12表示任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基、NR1R2或NR3COOR5；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基；
R3表示氢原子或C1-C6-烷基；
R5表示C1-C6-烷基。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十五小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物，X1，X2，X3，X4，Z1，Z2，Z3，Z4，n，Y和Z 如在上面小组中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十六小组化合物由这样化合 物组成：对于该化合物：
X1，X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基 或C1-C6-氟代烷基；和/或
Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中之一对 应于氮原子和其它的对应于C(R6)基团；在该环中存在的氮原子被定义 为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取 代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所定义；和/或
n等于1；和/或
Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为
其中A表示C1-C7-亚烷基；
B表示C1-C7-亚烷基；
L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；
氮原子任选地被R11基团取代。
环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团 取代；
R11和R12如在通式(I)中所定义。
在本发明目的通式(I)的化合物中，可以提到以下化合物：
1.N-{6-[((R)-3-叔-丁氧基羰基氨基(terbutoxycarbonylamino))吡咯烷 -1-基]吡啶-3-基}-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
2.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲 酰胺
3.N-{6-[(R)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
4.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
5.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
6.N-[4-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
7.N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
8.N-[5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
9.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-6-三氟甲基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
10.N-[6-(吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
11.N-[5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
12.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-[3-(吡咯烷-1-基)苄 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
13.N-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺
14.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
15.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
16.N-[4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
17.N-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺(1∶1)盐酸盐
18.N-[4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
19.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
20.N-[6-(1-氧-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
21.N-[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲 酰胺
22.N-[6-(3-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
23.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1H-吲 哚-2-甲酰胺
24.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
25.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
26.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代 -1H-吲哚-2-甲酰胺
27.N-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
28.N-[6-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
29.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苄基)-5-三氟甲 基-1H-吲哚-2-甲酰胺
30.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苄基)-6-三氟甲 基-1H-吲哚-2-甲酰胺
31.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(苄基)-1H-吲哚-2- 甲酰胺
32.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-4，6-二甲基-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
33.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-叔丁基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
34.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-异丙氧基-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
35.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基磺酰基-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
36.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-二甲基氨基-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
37.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-甲基硫代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
38.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-4-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
39.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
40.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
41.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-4-氯代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
42.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-氯代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
43.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氯代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
44.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺
45.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-4-甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
46.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
47.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
48.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-异丙基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
49.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-叔丁基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
50.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-乙基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
51.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-异丙基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
52.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
53.N-[6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在本发明的范围中，应当理解
-Ct-Cz，其中t和z可以取1-7的值，表示可以具有t-z个碳原子的 碳链，例如C1-C3表示可以具有1-3个碳原子的碳链；
-烷基：直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以提到甲基， 乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，等等；
-亚烷基：直链或支链的饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示直链 或支链的1-3个碳原子的二价碳链，例如亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙 基，亚丙基；
-环烷基：环状含碳基团。作为实例，可以提到环丙基，环丁基， 环戊基，环己基，等等；
-杂环烷基：包含1-2个选自O，S或N的杂原子的具有3-7个链 节()的环状基团；
-环烷-1，1-二基或杂环烷-1，1-二基：表示下列类型的基团：
其中D是环烷基或杂环烷基；
-氟代烷基：其一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前面所定义；
-环烷氧基：-O-环烷基，其中环烷基如前面所定义；
-氟代烷氧基：其一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基；
-硫代烷基：-S-烷基，其中烷基如前面所定义；
-芳基：包含6-10个碳原子的环状芳基。作为芳基的实例，可以提 到苯基或萘基；
-杂芳基：包含1-4个杂原子的5-10个链节的芳族环状基团，所述 杂原子选自O，S或N。作为实例，可以提到咪唑基，噻唑基，噁唑基， 呋喃基，苯硫基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪 基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiophényle)，苯并噁唑基， 苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，异苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉 基，异喹啉基，喹喔啉基；
-卤素原子：氟，氯，溴或碘；
-“氧代”表示“＝O”；
-“硫代”表示“＝S”。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以 对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构 体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。上述加成盐 构成本发明的一部分。
上述盐有利地用可药用的酸进行制备，但是其它的例如用于提纯或 分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或 几个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物 也构成本发明的一部分。
在下面的文章中，离去基团应当理解为可容易地通过异裂键的断裂 而与分子分开的带有一个电子对的基团。因此，例如当取代反应时，这 种基团可容易被其它基团取代。这种离去基团是，例如卤素或活化的羟 基，如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根(triflate)、 乙酸根等。离去基团的实例以及其制备方法的参考资料在“Advancesin Organic Chemistry”J.March，第5版，Wiley Interscience，2001中给出。
根据本发明，可以根据下面方案1说明的方法制备通式(I)的化合物。
根据方案1，通式(IV)化合物可以通过通式(II)化合物(其中X1， X2，X3，X4如在通式(I)中所定义和B表示C1-C6-烷氧基)与通式(III)化 合物的反应获得，其中Y和n如在通式(I)中所定义和GP表示离去基团， 在这里GP表示羟基。
通式(II)化合物可从市场获得或根据被描述在文献(例如，D.Knittel Synthesis 1985，2，186；T.M.Williams J.Med.Chem.1993，36(9)， 1291；JP 2001151771A2)中的多种方法进行制备。
当通式(III)化合物被定义为n等于1，2或3和GP表示离去基团(如 氯原子，溴原子或碘原子)时，该反应可以在碱(如氢化钠或碳酸钾)存在 下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮)中进行(n＝1： KolasaT.，Bioorg.Med.Chem.1997，5(3)507，n＝2：AbramovitchR.，Synth. Commun.，1995，25(1)，1)。
当通式(III)化合物被定义为n等于1、2或3和GP表示羟基时，则 通式(IV)化合物可通过通式(II)化合物与通式(III)化合物在膦(如三苯基 膦)和反应剂(如在如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中的溶液形式的偶氮二 甲酸二乙酯)存在下的反应得到(O.Mitsonobu，Synthesis，1981，1-28)。
方案1
当通式(III)化合物被定义为n等于0，GP表示离去基团(如氯原子， 溴原子或碘原子)时，该反应可以在80-250℃的温度下，在铜基催化剂(如 溴化铜或氧化铜)和碱(如碳酸钾)存在下进行(Murakami Y.，Chem.尸harm. Bull.，1995，43(8)，1281)。还可以使用更温和的条件，所述条件被描 述在S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2002，124，11684中。
通式(IV)化合物(其中B表示C1-C6-烷氧基)通过碱(如，在如乙醇的 溶剂中的溶液形式的氢氧化钠或氢氧化钾)的作用，可以被转化为通式 (IV)化合物(其中B表示羟基)。然后，通式(IV)化合物(其中B表示羟基)， 通过氯化剂(如，在如二氯甲烷的溶剂中的亚硫酰氯)的作用，可以被转 化为通式(IV)化合物(其中B表示氯原子)。
然后，通式(I)和(VI)化合物可以通过例如使如在上面获得的通式(IV) 化合物(在这里B是氯原子)与通式(V)的胺(其中Z1，Z2，Z3，Z4如在通 式(I)中所定义和W表示卤素原子，如氯、溴或碘，或为如在通式(I)中 所定义的Z环状胺)在溶剂(如二氯乙烷，甲苯或四氢呋喃)中反应获得。
通式(I)和(VI)化合物还可以通过使如在上面获得的通式(IV)化合物 (在这里B是羟基)与通式(V)的胺(其中Z1，Z2，Z3，Z4如在通式(I)中所 定义和W表示卤素原子，如氯、溴或碘，或为如在通式(I)中所定义的Z 环状胺)，在偶合剂(如氰基膦酸二乙酯(diethylcycanophosphonate))存在 下和在碱(如三乙基胺)存在下，在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，或在偶合剂 (如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)存在和在N-1-羟基苯并三唑 存在下的反应获得。在W表示卤素原子情况下，得到通式(VI)化合物。 在在W表示如在通式(I)中所定义的Z环状胺的情况下，得到通式(I)的 化合物。
通式(I)的化合物还可以通过通式(VI)的化合物(在这里W表示卤素 原子)在式ZH的胺(其中Z是如在式(I)中所定义的环状胺)存在下，不需 溶剂或在溶剂中(如N-甲基吡咯烷酮)的反应获得，或者通过应用催化 N-芳基化方法(如J.Hartwig在(J.F.Hartwig，Angew Chem.Int.Ed.2005， 44，1371-1375)中所描述的方法)，优选地在惰性气氛下，在碱(如双-三 甲基甲硅烷基氨基化锂)和在催化量的钯源(如二乙酸钯)和催化量的钯 配体(如膦)存在下获得，所述全部为在溶剂(如，二甲氧基乙烷(DME)) 中的溶液形式。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、 (II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示氰基或芳基)可以通过对 相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示离去基 团，例如溴)进行的偶合反应获得，该偶合反应通过金属(如钯)进行催化。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、 (II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示C(O)NR1R2基团)可以从 相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示氰基)获 得。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)， (II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3，X4和/或R6对应于-S(O)-烷基或-S(O)2- 烷基)可以通过相应的通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3，X4和/或R6表示C1-C6-硫代烷基)的氧化反应获得。
同样地，根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法， 通式(I)和(IV)化合物(其中Y被-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基取代)可以通过相 应的通式(I)和(IV)化合物(其中Y被C1-C6-硫代烷基取代)的氧化反应获 得。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)的 化合物(其中Z1，Z2，Z3和/或Z4表示对应于C-OH基团的C-R6基团)可 以由相应的通式(I)的化合物(其中Z1，Z2，Z3和/或Z4表示对应于C1-C6-烷 氧基的C-R6基团)获得。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)， (II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示NR1R2，NR3COR4或 NR3SO2R5基团)可以由相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X1，X2， X3和/或X4表示硝基)，例如通过还原，然后酰基化或磺酰基化获得。
根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)， (II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4表示NR1R2，NR3COR4或 NR3SO2R5基团)可以由相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X1，X2， X3，和/或X4表示例如溴原子)，在碱、膦和钯基催化剂存在下，通过分 别与胺、酰胺或磺酰胺偶合反应获得。
通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X1，X2，X3和/或X4，表示SO2NR1R2基团)可以通过与在Pharmazie 1990，45，346中描述的方法类似的方法 或者根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法获得。
通式(III)化合物可从市场获得，它被描述在文献(CarlingR.W.等J. Med.Chem.2004(47)，1807-1822或RusselM.G.N.等J.Med.Chem.2005 (48)，1367-1383)，或可通过使用本领域技术人员已知的方法获得。通 式(IV)的某些化合物被描述在文献中(例如，WO07/010144)。化合物(V) 和其它反应剂，当没有描述它们的制备方法时，它们可从市场获得或被 描述在文献(例如，WO05028452，WO02048152，WO06040522， WO04052869，Heterocycles 1977，6(12)，1999-2004，J.Chem.Soc. Perkintransl，1973(1)68-69，JP07/051121，WO05/035526，WO07/011284， WO04/062665，GB870027，US4104385)中。
根据另一方面，本发明的目的还是通式(Va)，(Vb)，(Vc)，(Vd)，(Ve)， (Vf)，(Vg)化合物。这些化合物被用作合成式(I)化合物的中间体。
所述式(Va)，(Vb)，(Vc)，(Vd)，(Ve)，(Vf)，(Vg)的胺可以例如根 据在实施例5中描述的方法，通过6-氯吡啶前体与胺(如吡咯烷)例如在 溶剂(如乙醇)中的芳族亲核取代反应进行制备，所述6-氯吡啶前体任选 地是被取代的((Va)：用5-甲氧基，(Vb)：用4-甲氧基，(Vd)：用2-甲基， (Vg)：用4-三氟甲基)。获得胺Va-g随后可能需要还原硝基，例如通过 在催化剂(如碳负载钯)存在下的催化氢化或通过本领域技术人员已知的 将硝基还原成胺的任何其它方法。已制备好的式(Va)，(Vb)，(Vc)，(Vd)， (Ve)，(Vf)，(Vg)的胺呈粉末状或油状，为碱形式或与酸的加成盐形式。 表1总结了上述胺的1H NMR的数据。
表1
下面的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例 不是限制性的且仅仅举例说明本发明。这些例举的化合物的编号参照在 表2中给出的编号。元素微量分析，LC-MS分析(液相色谱与质谱联用)， I.R.谱或N.M.R.谱证实了获得的化合物的结构。
实施例1(化合物No.1)
N-{6-[((R)-3-叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-5-氟代-1-(3-氟 苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
1.1.5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
在7.6g(24.10毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (WO2006/024776)在241毫升乙醇中的溶液中加入氢氧化钠水溶液，该 氢氧化钠水溶液由1.15g(28.92毫摩尔)氢氧化钠小片在50毫升水中制 成。加热该混合物2个小时，然后在减压下浓缩。将获得的固体溶于200 毫升水中。用2×100毫升乙醚洗涤该溶液，通过连续加入少量的浓盐酸 进行酸化，然后用200毫升乙酸乙酯进行萃取。最后有机相用100毫升 水洗涤两次，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并在 减压下进行浓缩。在50℃在减压下干燥后得到6.4g呈固体形式的期望 产物，其将原样用于下面步骤中。
1.2N-{6-[((R)-3-叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-5-氟 代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.1)
在20℃和在氩气下，在0.47g(1.64毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酸(在步骤1.1获得)、0.5g(1.8毫摩尔)3-氨基-6-[((R)-3-叔-丁 氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶(JP2004175739)和0.85g(1.64毫摩尔)三 吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP)在20毫升二氯甲烷中的溶液中滴加 0.85ml(4.91毫摩尔)的二异丙基乙胺。在环境温度下搅拌该混合物12小 时，然后在减压下进行浓缩然后再用50毫升乙酸乙酯溶解。然后该溶 液连续地用3×15毫升碳酸氢钠饱和溶液和20毫升氯化钠饱和溶液洗 涤，然后用硫酸钠干燥，过滤和在减压下进行浓缩。获得的产物通过使 用二氧化硅柱的色谱法用二氯甲烷和甲醇洗脱进行纯化。然后获得的固 体在乙醚中粉碎。得到0.788g固体，其在减压下进行干燥。
熔点：207-209℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.49(s，9H)；1.85(sext，1H)；2.1 (sext，1H)；3.2(m，4H)；4.09(m，1H)；5.88(s，2H)；6.41(d，1H)；7.04 (m，7H)；7.61(m，2H)；7.8(dxd，1H)；8.31(d，1H)；10.19(s，1H)。
实施例2(化合物No.2)
N-[6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在20℃在氩气下，在0.402g(1.4毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酸(实施例1.1)和0.274g(1.67毫摩尔)3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)- 吡啶(WO02/48152)在10毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液中滴加0.28毫 升(1.68毫摩尔)氰基膦酸二乙酯。搅拌该混合物10分钟然后滴加0.43 毫升(3.08毫摩尔)三乙基胺。在环境温度下搅拌该混合物18小时，在减 压下进行浓缩，然后再用50毫升乙酸乙酯溶解。然后，该溶液连续用 3×20毫升碳酸氢钠饱和溶液，50毫升水和20毫升氯化钠饱和溶液进行 洗涤，然后用硫酸钠进行干燥，过滤并在减压下浓缩。所得固体在热异 丙醚中粉碎。得到0.527g固体，其在减压下进行干燥。
熔点：199-201℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.9(m，4H)；3.3(m，4H)；5.82(s， 2H)；6.4(d，1H)；7.04(m，6H)；7.51(m，2H)；7.77(dxd，1H)；8.3 (d，1H)；10.25(s，1H)。
实施例3(化合物No.4)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺
3.1N-[6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在20℃在氩气氛和在搅拌下，向4.48g(34.89毫摩尔)6-氯代-3-氨基 吡啶在317毫升甲苯中的溶液中加入23.8毫升(47.57毫摩尔)的2M三甲 基铝的溶液(在甲苯中)。然后使溶液升温到120℃并分多次加入10g (31.71毫摩尔)的5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (WO2006/024776)。回流加热该反应混合物4小时，然后冷却到0℃。在 该反应介质中加入15毫升水，然后用2×200毫升的乙酸乙酯进行萃取。 合并有机相并用50毫升水洗涤2次和用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一 次，然后用硫酸镁进行干燥并在减压下进行浓缩。获得的残余物在100 毫升乙醚中粉粹，过滤并回收10g粉末状的期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：5.9(s，2H)；6.9(m，2H)；7.05(txd， 1H)；7，2(txd，1H)；7.32(m，1H)；7.58(m，4H)；8.25(d，1H)；8.79 (s，1H)；10.79(s，1H)。
3.2N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺(化合物No.4)
在0℃在氩气氛和在搅拌下，向0.7g(1.76毫摩尔)的N-[6-氯吡啶-3- 基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(在步骤3.1制备)、0.123g (2.11毫摩尔)氮杂环丁烷、8mg(0.04毫摩尔)的二乙酸钯和19.5mg(0.04 毫摩尔)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦在1.8 毫升干燥并脱气的二甲氧基乙烷中的混合物中加入4.2毫升(4.2毫摩尔) 在四氢呋喃中的1M双-三甲基甲硅烷基酰胺锂溶液。将该反应器密封然 后在100℃加热16小时。然后将该反应混合物倒入50毫升水中。缓慢 地加入5毫升盐酸摩尔溶液然后50毫升碳酸氢钠饱和溶液。用50毫升 乙酸乙酯萃取该混合物2次。合并有机相，然后用50毫升碳酸氢钠饱 和溶液洗涤两次，用硫酸镁进行干燥并在减压下进行浓缩。获得的产物 通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯甲烷和丙酮洗脱进行纯化。然后使 获得的固体在20毫升热异丙醇中粉碎，通过过滤进行回收然后在乙醇 和甲醇的混合物中进行再结晶。通过过滤回收了0.31g在减压下干燥的 固体。
熔点：227-228℃；
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.25(pent，2H)；3.9(t，4H)；6.01 (s，2H)；6.35(d，1H)；6.89(m，2H)；7.01(txd，1H)；7.12(txd，1H)； 7.19(q，1H)；7.34(s，1H)；7.52(m，2H)；7.82(dxd，1H)；8.31(s，1H)； 10.28(s，1H)。
实施例4(化合物No.7)
N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲 酰胺
在被调节到200℃的300瓦的微波炉中加热0.4g(1.01毫摩尔)N-[6- 氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(在步骤3.1制备)和 0.81毫升(10.06毫摩尔)3-羟基吡咯烷在1.2毫升的N-甲基吡咯烷酮中的 混合物。然后将该反应混合物倒入50毫升水中。通过过滤回收的固体 通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进行纯 化。然后使获得的固体在甲醇和二氯甲烷的混合物中进行再结晶。通过 过滤回收了0.22g在减压下干燥的固体。
熔点：229-230℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.9(m，1H)；2.04(m，1H)；3.3-3.47 (m，4H)；4.49(s，1H)；4.92(s，1H)；5.9(s，2H)；6.47(d，1H)；6.91 (m，2H)；7.05(txd，1H)；7.12(txd，1H)；7.31(q，1H)；7.39(s，1H)； 7.55(m，2H)；7.82(dxd，1H)；8.37(s，1H)；10.22(s，1H)。
实施例5(化合物No.8)
N-[5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2- 甲酰胺
5.1 3-甲氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
在100℃加热3g(15.91毫摩尔)2-氯代-3-甲氧基-5-硝基吡啶和2毫 升(23.86毫摩尔)吡咯烷在30毫升二甲基甲酰胺中的混合物4个小时。 然后将该反应混合物在减压下浓缩，然后溶于100毫升水中并用100毫 升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后用50毫升水洗涤两次，然后 用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，用硫酸钠进行干燥，然后在减压 下进行浓缩。这样，分离了3.47g橙色粉末形式的期望化合物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.9(m，4H)；3.79(m，4H)；3.88(s， 3H)；7.62(s，1H)；8.69(s，1H)。
5.2 3-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)-4-氨基吡啶(化合物Va)
使3.4g(15.54毫摩尔)3-甲氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(在步骤 5.1获得)和0.33g10％负载在炭上的钯(palladium sur charbon a 10％)在40 毫升乙醇中的悬浮液在20℃在5.6巴氢气下搅拌5小时。然后在硅藻土 塞(tampon de célite)上过滤该反应混合物，在减压下进行浓缩，然后通 过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进行纯化。 这样，分离了0.9g期望化合物，该化合物原样用于合成的后面步骤。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.5(m，4H)；3.23(宽峰，2H)；3.49(m， 4H)；3.91(s，3H)；5.90(s，1H)；7.71(s，1H)。
5.3 N-[5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.8)
在20℃搅拌0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸 (在步骤1.1制备)，0.33g(1.74毫摩尔)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳 二亚胺和0.23g(1.74毫摩尔)N-1-羟基苯并三唑在10毫升二甲基甲酰胺 中的溶液15分钟。然后将043g(2.26毫摩尔)在步骤5.2制备的化合物 (Va)加入到该反应介质中。然后在20℃搅拌该反应混合物12小时，然 后在减压下进行浓缩，倒入100毫升水中并用100毫升乙酸乙酯萃取两 次。合并有机相，然后用50毫升水洗涤两次，然后用50毫升氯化钠饱 和溶液洗涤一次，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的 产物通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进 行纯化。这样，分离了0.3g期望化合物。
熔点：172-174℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.85(m，4H)；3.61(m，4H)；3.78 (s，3H)；5.91(s，2H)；6.91(m，2H)；7.07(txd，1H)；7.15(txd，1H)； 7.31(q，1H)；7.4(s，1H)；7.58(m，3H)；8.08(s，1H)；10.3(s，1H)。
实施例6(化合物No.16)
N-[4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2- 甲酰胺
6.1 4-甲氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
根据在步骤5.1中描述的方法，用5.4g(28.64毫摩尔)2-氯代-4-甲氧 基-5-硝基吡啶(WO03/080610)和4.53g(63毫摩尔)吡咯烷进行操作。在 这种情况下，获得的产物通过使用二氧化硅柱的色谱法通过用庚烷和乙 酸乙酯的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了3g期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.17(m，4H)；3.65(m，4H)；4.07 (s，3H)；5.79(s，1H)；8.98(s，1H)。
6.2 4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)-5-氨基吡啶(化合物Vb)
根据在步骤5.2中描述的方法，用1.5g(6.72毫摩尔)4-甲氧基-5-硝 基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(在步骤6.1获得)和0.15g10％负载在炭上的钯进 行。这样获得了1.25g期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.81(m，4H)；3.29(m，4H)；3.71 (s，3H)；4.52(宽峰，2H)；6.61(s，1H)；7.16(s，1H)。
6.3 N-[4-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.16)
根据在实施例2中描述的方法，用0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3- 氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)和0.424g(2.09毫摩尔)4-甲氧基 -2-(吡咯烷-1-基)-5-氨基吡啶(在步骤6.1中获得)(化合物Vb)进行操作。 这样获得了0.59g期望产物。
熔点：196-198℃
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.01(m，4H)；3.49(m，4H)；3.91(s， 3H)；5.86(m，3H)；6.79(dxd1H)；6.9(m，2H)；7.02(m，2H)；7.23 (m，2H)；7.34(dxd，1H)；7.9(m，1H)；8.85(s，1H)。
实施例7(化合物No.20)
N-[6-(1-氧-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰 胺
在20℃时搅拌0.5g(1.16毫摩尔)N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟 代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.2，根据在实施例2中描述 的方法制备)和0.31g(1.27毫摩尔)间氯过苯甲酸(70％)在20毫升二氯甲 烷中的溶液24小时。在该反应混合物中加入100毫升二氯甲烷，其随 后连续用20毫升碳酸钠饱和溶液然后用20毫升水洗涤3次，用硫酸镁 进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的 色谱法通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了 0.23g期望化合物。
熔点：140-143℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.1(m，2H)；2.35(m，2H)；3.31(m， 2H)；4.08(m，2H)；5.91(s，2H)；6.9(m，2H)；7.04(txd，1H)；7.2(txd， 1H)；7.32(m，1H)；7.51(s，1H)；7.62(m，2H)；8.41(m，2H)；8.8(s， 1H)；10.91(s，1H)
实施例8(化合物No.21)
N-[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
根据在实施例2中描述的方法，用5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2- 甲酸(实施例1.1)和2-(吡咯烷-1-基)-5-氨基嘧啶(US20060281772)进行操 作。
熔点：220-222℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.97(m，4H)；3.51(m，4H)；5.89(s， 2H)；6.91(m，2H)；7.05(txd，1H)；7.16(txd，1H)；7.31(m，1H)；7.40(s， 1H)；7.57(m，2H)；8.61(s，2H)；10.32(s，1H).
实施例9(化合物No.27)
N-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲 酰胺
9.1 2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)-3-硝基吡啶
在110℃加热0.5g(2.9毫摩尔)6-氯代-3-硝基-2-甲基吡啶，0.73毫升 (8.69毫摩尔)吡咯烷和0.8g(5.79毫摩尔)碳酸钾的悬浮液2小时。随后 在减压下浓缩该反应混合物，然后再倒入100毫升水中。通过过滤回收 固体，干燥该固体以获得0.55g黄色固体形式的期望产物，其将原样用 于合成后面步骤。
9.2 2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)-3-氨基吡啶(化合物No.Vd)
根据在步骤5.2中描述的方法，用0.55g(2.65毫摩尔)2-甲基-6-(吡 咯烷-1-基)-3-硝基吡啶(在步骤9.1制备)和0.1g10％负载在炭上的钯进行 操作。这样获得了0.34g期望产物，其将原样用于合成后面步骤。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.89(m，4H)；2.23(s，3H)；2.98(宽峰， 2H)；3.31(m，4H)；6.03(d，1H)；6.82(d，1H)。
9.3 N-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺(化合物No.27)
根据在步骤5.3中描述的方法，用0.4g(1.39毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟 苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)和0.32g(1.81毫摩尔)在步骤9.2描述 的2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)-3-氨基吡啶(化合物No.Vd)进行操作。这样分 离了0.3g期望产物。
熔点：213-214℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.92(m，4H)；2.21(s，3H)；3.49(m， 4H)；5.88(s，2H)；6.29(d，1H)；6.87(d，1H)；6.92(d，1H)；7.05(txd， 1H)；7.15(txd，1H)；7.38(m，2H)；7.39(s，1H)；7.52(d，1H)；7.67(m， 1H)；9.91(s，1H)。
实施例10(化合物No.24)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺
10.1 2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶
根据在步骤5.1中描述的方法，用7g(42.83毫摩尔)2-氯代-5-硝基 吡啶和5.75g(514毫摩尔)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐进行操作。在这种情 况下，还加入13g(128.45毫摩尔)三乙基胺。这样分离出8g期望产物。
熔点：175-176℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：3.85(m，2H)；4.36(m，2H)；4.62(m， 1H)；5.88(d，1H)；6.4(d，1H)；8.18(dxd，1H)；8.92(s，1H)。
10.2 2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氨基吡啶(化合物Ve)
根据在步骤5.2中描述的方法，用5.5g(28.18毫摩尔)2-(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(在步骤10.1制备)和0.5g10％负载在炭上的钯 进行操作。这样获得了4.5g紫色晶体状的期望产物。
熔点：148-150℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：3.49(m，2H)；3.98(m，2H)；4.48(宽 峰，3H)；5.48(宽峰，1H)；6.22(d，1H)；6.91(d，1H)；7.58(s，1H)。
10.3N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.24)
根据在实施例2中描述的方法，用0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3- 氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)和0.35g(2.09毫摩尔)2-(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)-5-氨基吡啶(在步骤10.2获得)(化合物Ve)进行操作。
熔点：199-200℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：3.67(m，2H)；4.13(m，2H)；4.58(m， 1H)；5.61(m，1H)；5.91(s，2H)；6.42(d，1H)；6.91(m，2H)；7.05(m， 1H)；7.18(txd，1H)；7.36(m，1H)；7.42(s，1H)；7.58(m，2H)；7.88(dxd， 1H)；8.39(s，1H)；10.35(s，1H)。
实施例11(化合物No.53)
N-[6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
11.1 6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
在100℃加热2.5g(10.43毫摩尔)6-氯代-4-三氟甲基烟酸甲酯，2.88g (20.87毫摩尔)碳酸钾和2.61毫升(31.3毫摩尔)吡咯烷在90毫升二甲基 甲酰胺中的混合物3小时。随后在减压下浓缩该反应混合物，然后溶于 100毫升水中。通过过滤回收沉淀并用150毫升水洗涤。在减压下干燥 后，分离出2.5g期望产物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.11(m，4H)；3.61(宽峰，4H)；3.93(s， 3H)；6.69(s，1H)；8.89(s，1H)。
11.2 6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸
在20℃搅拌2.5g(9.12毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3- 甲酸甲酯(在步骤11.1获得)和0.76g(13.67毫摩尔)氢氧化钾在50毫升甲 醇和2毫升水中的混合物24小时。然后在减压下浓缩该反应混合物。 随后加入100毫升水，该溶液并用100毫升二氯甲烷进行洗涤，然后通 过加入浓缩盐酸使其酸化到pH4。通过过滤回收沉淀并用50毫升水进 行洗涤。在减压下干燥后，分离出2.2g期望化合物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.99(s，4H)；3.51(宽峰，4H)；6.71(s， 1H)；8.72(s，1H)。
11.3 6-(吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶
在90℃加热2.2g(8.45毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3- 甲酸(在步骤11.2获得)、2.37毫升(10.99毫摩尔)叠氮磷酸二苯酯 (diphénylphosphorylazide)和2.95毫升(21.14毫摩尔)三乙基胺在25毫升 叔丁醇中的混合物5小时。随后在减压下浓缩该反应混合物，用50毫 升水溶解，然后用50毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用50毫升 水洗涤，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的油通过色 谱在二氧化硅柱上通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进行纯化。这 样，分离了1.05g期望产物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.53(s，9H)；2.09(m，4H)；3.51(m，4H)； 6.2(宽峰，1H)；6.52(s，1H)；8.39(宽峰，1H)。
11.4 6-(吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-3-氨基吡啶盐酸盐(胺Vg)
在回流下搅拌1g(3.02毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-3-(叔-丁 氧基羰基氨基)吡啶(在步骤11.3制备)在11毫升4N盐酸(在二噁烷中) 中的溶液5小时。随后在冷却后的反应混合物中加入200毫升乙醚。通 过过滤回收了0.8g沉淀。
熔点：207-209℃；
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2(m，4H)；3.52(m，4H)；7.1(s，1H)； 7.49(宽峰，2H)；7.92(s，1H)。
11.5 N-[6-(吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.53)
根据在步骤5.3中描述的方法，用0.3g(1.04毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟 苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)、0.363g(1.36毫摩尔)6-(吡咯烷-1- 基)-4-三氟甲基-3-氨基吡啶盐酸盐(在步骤11.4制备)，在0.22毫升(1.57 毫摩尔)三乙基胺存在下进行操作。
熔点：170-171℃；
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.99(m，4H)；3.49(m，4H)；5.87(s， 2H)；6.7(s，1H)；6.86-7.22(m，4H)；7.31(m，1H)；7.4(s，1H)；7.57(dxd， 1H)；7.65(m，1H)；8.11(s，1H)。
实施例12(化合物No.28)
N-[6-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
12.1 2-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-5-硝基吡啶
在环境温度下，搅拌0.2g(1.26毫摩尔)2-氯代-5-硝基吡啶、0.166g (1.39毫摩尔)3-氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐(Bioorg.& Med.Chem.Lett. 2005，15(8)2093)和0.52g(3.78毫摩尔)碳酸钾在5毫升二甲基甲酰胺中 的悬浮液36小时。随后将该混合物倒入5毫升水中然后用20毫升乙酸 乙酯萃取3次。随后合并有机相，在硫酸镁上进行干燥，然后在减压下 浓缩。这样获得了0.22g期望产物，该产物将原样用于合成的后面步骤。
12.2 2-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-5-氨基吡啶(Vf)
根据在实施例5.2中使用的方法，用0.2g(0.97mol)2-(3-氮杂-双环 [3.1.0]己-3-基)-5-硝基吡啶(在步骤12.1中描述)和0.5g10％负载在炭上 的钯进行操作。这样获得了0.1g期望产物，该产物原样用于后面步骤。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：0.2(m，1H)；0.66(m，1H)；1.6(m， 2H)；3.11(m，2H)；3.51(d，2H)；4.32(宽峰，2H)；6.25(d，1H)；6.99(d， 1H)；7.55(s，1H)。
12.3 N-[6-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.28).
根据在实施例2中描述的方法，用0.15g(0.52毫摩尔)5-氟代-1-(3- 氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸和0.1g(0.57毫摩尔)2-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基)-5-氨基吡啶(在步骤12.2中制备)进行操作。这样分离出0.17g期望产 物。
熔点：193-195℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：0.02(m，1H)；0.51(m，1H)；1.47(m， 2H)；3.41(d，2H)；5.67(s，2H)；6.25(d，1H)；6.69(m，2H)；6.83(m， 1H)；6.93(m，1H)；7.1(m，1H)；7.15(s，1H)；7.31(dxd，1H)；7.39(m， 1H)；7.6(m，1H)；8.11(s，1H)；10.03(s，1H)。
实施例13(化合物No.29)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苄基)-5-三氟甲基-1H- 吲哚-2-甲酰胺
根据在实施例2中描述的方法，用5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酸(WO2006/072736)和2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氨基吡啶， (在实施例10的步骤10.2中制备)(化合物Ve)进行操作。
熔点：194-196℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：3.68(m，2H)；4.17(m，2H)；4.59(m， 1H)；5.6(d，1H)；5.93(s，2H)；6.42(d，1H)；6.91(m，2H)；7.09(txd， 1H)；7.32(m，1H)；7.55(m，2H)；7.79(d，1H)；7.88(d，1H)；8.2(s， 1H)；8.38(s，1H)；10.41(s，1H)。
实施例14(化合物No.30)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟苄基)-6-三氟甲基-1H- 吲哚-2-甲酰胺
根据在实施例2中描述的方法，用6-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酸和2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氨基吡啶，(在实施例10的步 骤10.2中制备)(化合物Ve)进行操作。
熔点：253-255℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：3.67(m，2H)；4.17(m，2H)；4.59(m， 1H)；5.6(d，1H)；6.0(s，2H)；642(d，1H)；6.91(m，2H)；7.09(txd， 1H)；7.36(m，1H)；7.47(d，1H)；7.51(s，1H)；7.85(d，1H)；7.99(d， 1H)；8.06(s，1H)；8.33(s，1H)；10.41(s，1H)。
实施例15(化合物No.23)
N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1H-吲哚-2-甲 酰胺
15.1 5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
回流加热2.1g(7.04毫摩尔)5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯(WO2007/010144)和1.18g(21.12毫摩尔)氢氧化钾在80毫升乙 醇和2毫升水中的溶液2小时。随后在减压下浓缩该反应混合物。加入 100毫升水和通过加入浓盐酸溶液使该溶液的pH调至pH8。通过过滤回 收沉淀并用水洗涤，然后在减压下干燥。这样获得了1.5g期望产物。
熔点：282-283℃
15.2 N-[6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰 胺
根据在实施例2中描述的方法，用0.7g(2.59毫摩尔)5-氟代-1-[(吡 啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(在步骤15.1中获得)和0.4g(3.11毫摩 尔)2-氯代-5-氨基吡啶进行操作。分离出0.41g期望产物。
熔点：244-246℃
15.3 N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1H- 吲哚-2-甲酰胺(化合物No.23)
根据在实施例3.2中描述的方法，用0.4g(1.05毫摩尔)N-[6-氯吡啶 -3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(在步骤15.2中获得) 和2.63毫升(31.51毫摩尔)吡咯烷进行操作。分离出0.24g期望产物。
熔点：255-257℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.92(m，4H)；3.38(m，2H)；5.92(s， 4H)；6.45(d，1H)；7.0(d，2H)；7.16(txd，1H)；7.43(s，1H)；7.57(m， 2H)；7.81(m，1H)；8.31(s，1H)；8.48(d，2H)；10.22(s，1H)。
实施例16(化合物No14)
N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吲哚 -2-甲酰胺
16.1 5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
根据在实施例15.1中描述的方法，用5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(WO07/010144)进行操作。获得的产物原样用于 合成的后面步骤。
16.2 N-[6-氯吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2- 甲酰胺
根据在实施例3.1中描述的方法，用0.5g(1.56毫摩尔)5-三氟甲基 -1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(在步骤16.1中制备)和0.22g(1.72 毫摩尔)2-氯代-5-氨基吡啶进行操作。通过这种方法分离出0.5g期望产 物，该产物原样用于合成的后面步骤。
16.3 N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基 -1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.14)
根据在实施例4中描述的方法，用0.5g(1.16毫摩尔)N-[6-氯吡啶-3- 基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(在步骤16.2中获 得)和2.91毫升(34.82毫摩尔)吡咯烷进行操作。将该混合物置于加压试 管中，使用200瓦的微波炉在170℃时加热该试管50分钟。随后在减压 下浓缩该混合物并用100毫升乙酸乙酯溶解。随后有机相用30毫升水 洗涤两次然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁进行干燥，随 后在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色谱法通过二 氯甲烷和甲醇的混合物洗脱进行纯化。这样分离出0.24g期望产物。
熔点：248-250℃。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.95(m，4H)；3.41(m，4H)；5.98(s， 2H)；6.45(d，1H)；7.03(d，2H)；7.59(m，2H)；7.73(d，1H)；7.81(d， 1H)；8.19(s，1H)；8.32(s，1H)；8.49(d，2H)。
实施例17(化合物No.22)
N-[6-(3-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
在被调节到150℃的在150瓦的微波炉中加热0.2g(0.5毫摩尔)N-[6- 氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(在步骤3.1中制 备)，0.0806g(0.6毫摩尔)3-氮杂-双环[3.2.0]庚烷(J.Med.Chem.1967， 10(4)，621)和0.0564g(1.01毫摩尔)氢氧化钾在0.5毫升N-甲基吡咯烷 酮中的混合物90分钟。随后将该反应混合物倒入20毫升水中。用3×30 毫升乙酸乙酯萃取该混合物。用30毫升水洗涤合并后的有机相，用硫 酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。产生的固体随后通过使用二氧 化硅柱的色谱法用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱进行纯化。这样分离 出35mg期望产物。
熔点：163-165℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.71(m，2H)；2.23(m，2H)；3.02 (m，2H)；3.2(m，2H)；3.63(d，2H)；5.9(s，2H)；6.62(d，1H)；6.91 (m，2H)；7.05(txd，1H)；7.16(txd，1H)；7.33(m，1H)；7.4(s，1H)；7.54 (dxd，1H)；7.6(m，1H)；7.88(dxd，1H)；8.4(s，1H)；10.3(s，1H)。
下面表2举例说明了根据本发明的通式(I)某些化合物的化学结构和 物理性质。
在该表中：
-“PF”栏表示以摄氏度(℃)表示的产物熔点；
-在“盐/碱”栏中，“-”表示游离碱形式的化合物，而“HCl”表示盐酸 盐形式的化合物和括号中的比例是(酸:碱)比。
-“t-Bu”表示叔丁基，“iPr”表示异丙基，“Et”表示乙基。
表2
表中的某些化合物的NMR数据随后通过举例方式进行说明。
化合物No.25：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；3.92(t，4H)；5.92(s， 2H)；6.4(d，1H)；6.94(m，2H)；7.09(txd，1H)；7.37(m，1H)；7.57(m， 2H)；7.79(d，1H)；7.87(dxd，1H)；8.2(s，1H)；8.36(d，2H)；10.41(s， 1H).
化合物No.26：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.32(m，2H)；3.92(t，4H)；5.91(s， 2H)；6.38(d，1H)；6.99(d，2H)；7.15(txd，1H)；741(s，1H)；7.57(m， 2H)；7.81(m，1H)；8.43(m，1H)；8.46(d，2H)；10.4(s，1H).
化合物No.35：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.32(m，2H)；3.21(s，3H)；3.92(t， 4H)；5.98(s，2H)；6.4(d，1H)；6.92(d，2H)；7.09(txd，1H)；7.35(m， 1H)；7.6(s，1H)；7.81(m，3H)；8.39(m，2H)；10.42(s，1H).
化合物No.38：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；3.92(t，4H)；5.92(s， 2H)；6.4(d，1H)；6.93(m，3H)；7.08(txd，1H)；7.31(m，2H)；7.41(m， 1H)；7.61(s，1H)；7.86(dxd，1H)；8.38(s，1H)；10.3(s，1H).
化合物No.40：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；3.90(t，4H)；5.89(s， 2H)；6.4(d，1H)；6.91(m，2H)；7.06(m，2H)；7.33(m，1H)；7.41(s， 1H)；747(dxd，1H)；7.78(m，1H)；7.86(m，1H)；8.35(s，1H)；10.23(s， 1H).
化合物No.45：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；2.56(s，3H)；3.91(t， 4H)；5.9(s，2H)；6.4(d，1H)；6.91(m，3H)；7.04(txd，1H)；7.18(m， 1H)；7.31(m，2H)；7.49(s，1H)；7.88(m，1H)；8.38(s，1H)；10.25(s， 1H).
化合物No.46：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；2.41(s，3H)；3.91(t， 4H)；5.85(s，2H)；6.4(d，1H)；6.82-7.09(m，4H)；7.35(m，3H)；7.61(d， 1H)；7.83(dxd，1H)；8.36(s，1H)；10.21(s，1H).
化合物No.47：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.29(m，2H)；2.4(s，3H)；3.91(t， 4H)；5.89(s，2H)；6.39(d，1H)；6.82-6.91(m，2H)；7.02(txd，1H)；7.12(dxd， 1H)；7.31(m，2H)；7.41(d，1H)；7.51(s，1H)；7.87(dxd，1H)；8.34(s， 1H)；10.23(s，1H).
化合物No.49：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：1.32(s，9H)；2.3(m，2H)；3.91(t， 4H)；5.85(s，2H)；6.38(d，1H)；6.92(m，2H)；7.03(txd，1H)；7.35(m， 4H)；7.66(s，1H)；7.85(dxd，1H)；8.43(s，1H)；10.19(s，1H).
化合物No.52：
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(m，2H)；3.91(t，4H)；6(s.2H)； 6.39(d.1H)；6.91(m，2H)；7.07(txd，1H)；7.32(m，1H)；7.45(d，1H)； 7.49(s，1H)；7.82(dxd，1H)；7.92(d，1H)；8.02(s，1H)；8.34(s，1H)； 10.41(s，1H)。
对本发明的化合物进行了体外和体内药物学试验，试验证实了其作 为具有治疗活性物质的益处。
本发明的化合物还具有在水中溶解性的特征，这有利于其在体内的 优良活性。
对辣椒素诱发大鼠DRG电流的抑制作用的测试
-大鼠(rat)的背根神经节(DRG)细胞的初始培养：
DRG神经元天然地表达TRPV1受体。
新生大鼠的DRG的初培养物使用一天年龄的大鼠(ratons)进行制 备。简要地，在解剖之后，神经节进行胰蛋白酶化，细胞通过温和的研 磨(trituration ménagée)进行机械离解。将细胞重新悬浮在含有10％胎牛 血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/毫升庆大霉素和50ng/毫升 NGF的Eagle基础培养介质中，然后将细胞沉积在覆盖有昆布氨酸 (laminine)的薄玻璃片上(每片0.25×106个细胞)，然后将玻璃片放在12 孔的Corning盒中。在含有5％的CO2和95％空气的潮湿气氛下在37℃ 培育这些细胞。在培养48h之后加入β-D-阿糖胞苷(1μM)，以防止非神 经元细胞的发育(développement)。将上述薄玻璃片转移到实验室 (chambres expérimentales)中，以在培养7～10天之后进行膜片钳 (patch-clamp)研究。
-电生理学：
将装有细胞制剂的测量室(容积800μL)放置在装配有Hoffman光学 件(Modulation Contrast，New York)的倒置显微镜(Olympus IMT2)上，放 大400倍进行观察。借助于具有8入口的接收溶液的分配器(distributeur de solution sacceptant 8 entrées)通过重力持续输液到所述测量室(2.5毫 升/min)，分配器的由聚乙烯管(500μm孔径(ouverture))构成的唯一出口 被放置于离研究细胞小于3mm。使用膜片钳技术的“整细胞”结构 (configuration“cellule entière”de la technique de patch-clamp)。借助于 3D压电显微操作器(Burleigh，PC1000)，使硅硼玻璃细管(电阻5～10MΩ) 接近细胞。用Axopatch 1D放大器(Axon Instrument，Foster市，Californie) 纪录总电流(膜电位固定在-60mV)，该放大器通过Pclamp8(Axon Instruments)的软件连接到操纵计算机。在纸上纪录电流迹线并同时进行 数字化(采样频率15～25Hz)并储存在计算机的硬盘上。
应用辣椒素的微摩尔溶液在DRG细胞上(电压被固定在-70mV)激起 输入阳离子电流。为了使受体的脱敏最小化，遵循两次应用辣椒素之间 的最小间隔为一分钟。在控制期间(période contrle)(只使辣椒素的响应 稳定化)之后，待测试的化合物仅仅在给定浓度(10nM或者0.1nM浓度) 下应用4～5分钟时间，在此过程中进行多次辣椒素+化合物的测试(得 到最大抑制作用)。结果以控制的辣椒素响应的抑制百分数进行表示。
对于以10nM-0.1Nm的浓度进行测试的本发明最活性化合物，辣椒 素响应的抑制百分数为20％-100％(参看在表3中的实例)。
因此，本发明的化合物是TRPV1型受体的体内有效拮抗剂。
表3
小鼠角膜刺激测试
由于角膜最受到C纤维神经支配的一种器官，所以在角膜处很容易 评价辣椒素的刺激特征。在这种情况下，根据初步实验，在动物角膜的 表面上施用很微量的辣椒素(2μL，浓度160μM)，将导致一定量的与刺 激有关而且很容易列举的刻板行为(comportements stéreotypés)。其中， 注意到：眨眼、用同侧的前爪摩擦滴注后的眼睛、用两前爪摩擦脸、用 后爪摩擦同侧的面部等。观察到上述行为的持续时间不超过2分钟，然 后动物又恢复了其正常的活动。另外其外表也是正常的。小鼠不会竖毛 蜷曲在角落里，也不会发展为任何可观察到的痛苦迹象。可以得出结论， 在上述剂量下的辣椒素的作用时间小于2分钟。
方法学总结：
该系列实验的原理是确定本发明的化合物是否能够影响由给定量 的辣椒素所诱发的行为响应。开始时将辣椒素在DMSO中稀释到25mM， 并为了其最终使用在具有10％的Tween 80的生理血清中进行稀释。从 控制研究(études )可以看出，在上述条件下溶剂没有任何影响。
在实践中，待测试的产物(在DMSO中被制备成25mM并为了它们 的最终使用在具有10％的Tween80的生理血清中稀释到500μM的最高 浓度)通过在角膜表面处局部施用给药2μL的体积，10分钟后施用辣椒 素。动物接受2μL的160μM辣椒素溶液(如在前面所指出地进行制备) 的眼滴注量。在滴注之后2分钟的观察期间，对每只动物计数用同侧前 爪多次摩擦被滴注的眼睛的次数。
对于给定组，如下计算出保护百分数(pourcentage de protection)：
P＝100-((用化合物处理的组的搔抓平均数/用溶剂处理的组的搔抓 平均数)×100)
对于每一组动物(n＝用本发明化合物测试的动物数)，使保护百分数 进行平均。
在此模型中，对于最高活性的本发明化合物，以500μM浓度使用 时，计算出的保护百分数为20～100％(参见表4的实施例)
表3
上述实验结果表明，本发明最高活性的化合物阻断了由刺激TRPV1 受体所诱发的效应。
因此本发明的化合物可用于制备药物，特别是用于制备用来预防或 治疗其中涉及到TRPV1型受体的病理的药物。
因此，按照其另一方面，本发明的目的是药物，其含有通式(I)的化 合物或者可药用盐，还或者所述化合物的水合物或溶剂化物。
所述药物可用于治疗用途，特别是用于预防和/或治疗疼痛和炎症、 慢性疼痛、神经疼痛(创伤性、糖尿病性、代谢性、感染性、中毒性、抗 癌治疗诱发的疼痛或医原性(hiatrogène)疼痛)、(骨)关节炎性疼痛、风湿 性疼痛、纤维肌痛(fibromyagies)、背部疼痛、与癌症有关的疼痛、面部 神经痛、头痛、偏头痛、牙疼、烧伤痛、日光灼伤、叮或咬痛、后疱疹 性神经痛、肌肉疼痛、(中枢和/或外周)神经压迫疼痛、髓和/或大脑创伤 痛、(髓和/或大脑)局部缺血疼痛、神经变性疼痛、(髓和/或大脑)出血性 血管意外的疼痛、后休克疼痛。
本发明化合物可用于制备用来预防和/或治疗泌尿科疾病，如膀胱机 能亢进、膀胱反射亢进、膀胱不稳定、失禁症、尿急、尿失禁、膀胱炎、 肾绞痛、盆腔超敏和盆腔疼痛等的药物。
本发明化合物可用来制备用于预防和/或治疗妇科疾病，比如外阴 痛、与输卵管炎有关的疼痛、痛经有关的疼痛的药物。
还可以使用上述产品以制备用于预防和/或治疗胃肠疾病比如胃食 管反流病(désordre du reflexe gastroesophagique)、胃溃疡、十二指肠溃疡、 功能性消化不良、结肠炎、IBS、Crohn疾病、胰腺炎、食道炎、肝绞痛 的药物。
本发明化合物还可用来制备用于治疗糖尿病的药物。
同样，本发明的产品可用在预防和/或治疗呼吸疾病，比如哮喘、咳 嗽、COPD、支气管收缩和炎性疾病中。这些产品还可用来预防和/或治 疗牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱疹、带状疱疹。
本发明化合物还用来制备用于治疗抑郁症的药物。
按照本发明的另一方面，其涉及含有本发明化合物作为活性成分的 药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明的化合物， 或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用 的赋形剂。所述赋形剂根据所希望的药物形式和给药方式在本领域专业 人员公知的传统赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、 气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)的 活性成分，或其任选的盐、溶剂化物或水合物可以以单位给药形式，与 传统的可药用的赋形剂混合，给予动物或人类以预防和/或治疗如上所述 的各种疾病或障碍。
适当的单位给药形式包括口服途径的形式，如片剂、软胶囊或硬胶 囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液；舌下、含服(buccale)、气管内、 眼内、鼻内、通过吸入的给药形式；体表、透皮、皮下、肌内或静脉内 的给药形式、直肠和植入物的给药形式。对于体表施用，可以以乳剂、 凝胶、油膏或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物的呈片状的给药单位形式，可含有如下的 组分：
根据本发明的化合物 50.0mg
甘露糖醇 223.75mg
交联甲羧纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基-甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
按照盖仑制剂形式(forme galénique)，所述单位形式以使得能够每 kg体重每日给药0.001～30mg活性成分进行定量。
可以存在特定的情况，在这些情况中更多或更少的剂量是适当的， 这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对于每一个病人适 当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。
按照本发明的另一方面，其还涉及治疗如上指出各种病理的方法， 包括对病人给药有效剂量的本发明的化合物，或其可药用的盐或水合物 或溶剂化物的一种。
机译： （54）标题：N-（氨基乙炔基）-1H-吲哚-2-羧酰胺衍生物及其制备和治疗应用（57）摘要：本发明涉及通式（I）的化合物：其中Z1，Z2，Z3和Z4彼此独立地表示氮原子或C（R6）基团，其中至少一个对应于氮原子，并且至少一个对应于C（R6）基团，n等于0、1，2或3，Y表示一个可取代的芳基或杂芳基，Z表示一个与式N原子键合的环状胺，呈碱或酸加成盐的状态，且呈水合物或溶剂化状态。本发明还涉及制备方法和治疗应用。
机译： N-（氨基-杂芳基）-1H-吲哚-2-羧酰胺的衍生物，其制备及其在治疗学中的应用。
机译： N-（杂芳基）-1-杂芳基-1H-吲哚-2-羧酰胺衍生物，其制备及其在治疗中的应用
