小儿广朴止泻颗粒剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种小儿广朴止泻颗粒剂及其制备方法，其制法包括：广藿香、厚朴、苍术和陈皮用药材6－10倍重量水，先浸泡0.5－1.5小时，后蒸馏6－10小时，收集挥发油；药汁、药渣备用；茯苓，泽泻，车前草和六神曲加药材6－10倍重量的水煎煮；煎液和药汁合并，浓缩得浸膏，放冷，加乙醇，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至浸膏后加水溶解，摇匀，冷藏，滤过，浓缩至清膏，干燥，粉碎；挥发油与增溶剂混匀后加入到糊精中，搅匀，再加入糖粉、浸膏粉，制粒，整粒，即得。本发明颗粒剂的制备工艺在兼顾效率和成本的前提下，能够最大限度的将原料药中的个有效成分提取出来，其药效相比于现有的小儿广朴止泻口服液有明显的提升或改善。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的颗粒制剂及其制备方法，尤其涉及一种小儿广朴止泻颗粒剂，本发明还涉及该颗粒剂的制备方法，属于中药领域。

背景技术

小儿广朴止泻口服液由广藿香、苍术、茯苓、泽泻、厚朴(姜制)、车前草、陈皮和六神曲(炒)共八味原料药制成，具有祛湿止泻，和中运脾之功效。用于湿困脾土所致的小儿泄泻。症见：泄泻、大便稀溏或水样、腹胀、腹痛、纳差、呕吐、或见发热、舌淡苔白腻以及轮状病毒性肠炎和非感染性腹泻见上述证候者。

小儿广朴止泻口服液处方如下：

广藿香225g，苍术225g，陈皮150g，厚朴(姜制)100g，茯苓225g，泽泻225g，车前草225g和六神曲225g；制成1000ml；小儿广朴止泻口服液的制法如下：以上八味，广藿香、厚朴、苍术、陈皮用蒸馏法提取挥发油，并分离出挥发油，将挥发油与增溶剂吐温-80按体积比1:6混匀，蒸馏后的水溶液另器收集。药渣与其余四味药加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.12-1.14(55-60℃热测)，放冷，加乙醇使溶液中含醇量约为75％，搅匀，静置24小时，取上清液于40-50℃减压回收乙醇(真空度约0.08Mpa)，加水至约450ml，搅匀，冷藏24小时，滤过，再加入上述挥发油与增溶剂的混合液，用NaOH溶液调节pH值至5.0-7.0，加蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀、灌封、灭菌即得。

由上可见，小儿广朴止泻口服液的现有制备工艺没有广藿香、厚朴、苍术、陈皮用蒸馏法提取挥发油的具体工艺参数，此外，该制备工艺也没有茯苓，泽泻，车前草和六神曲的水煎煮提取数据。对广藿香、厚朴、苍术、陈皮蒸馏法提取挥发油的具体工艺参数以及对茯苓，泽泻，车前草和六神曲的水煎煮提取数据进行筛选、优化，不仅能够降低生产成本，而且能够最大限度的将药物中的有效成分提取出来，能够有效的提高成品的疗效。

中药颗粒剂是在中药汤剂和糖浆剂基础上发展起来的固体药物制剂，它既保留了中药汤剂和糖浆剂的作用特点，而且运输、贮藏、携带和使用方便。考虑儿童服用问题，将其制成颗粒剂，服用方便，吸收较快，性质稳定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，对现有的小儿广朴止泻口服液中的广藿香、厚朴、苍术、陈皮蒸馏法提取挥发油的具体工艺参数以及对茯苓，泽泻，车前草和六神曲的水煎煮提取数据进行筛选、优化，以摸索出最优的提取工艺，同时将小儿广朴止泻口服液改制成运输、贮藏、携带和使用更为方便的颗粒剂。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

小儿广朴止泻颗粒剂，由以下重量份的原料药制成：广藿香200-250重量份，苍术200-250重量份，陈皮120-180重量份，厚朴(姜制)80-120重量份，茯苓200-250重量份，泽泻200-250重量份，车前草200-250重量份，六神曲200-250重量份；其制备方法包括：

(1)广藿香、厚朴、苍术和陈皮用药材重量6-10倍的水，先浸泡0.5-1.5小时，然后蒸馏6-10小时，收集挥发油；药汁、药渣备用；

(2)将茯苓，泽泻，车前草和六神曲加药材重量6-10倍的水，加入步骤(1)所得到的药渣一起煎煮，煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液；煎液和步骤(1)所得到的药汁合并，浓缩至相对密度为1.12-1.14(60℃)浸膏，放冷，加乙醇至75％浓度，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)浸膏；

(3)将步骤(2)所得到的浸膏加水至充分溶解，摇匀，冷藏，滤过，浓缩至相对密度为1.20-1.30(60℃)清膏，干燥，粉碎，备用；

(4)将步骤(1)所制备的挥发油与增溶剂按体积比1:1混匀后加入到糊精中，搅拌均匀；再加入糖粉、粉碎后的浸膏粉，制粒，整粒，即得。

优选的，各原料药的重量份是：广藿香225重量份，苍术225重量份，陈皮150重量份，厚朴(姜制)100重量份，茯苓225重量份，泽泻225重量份，车前草225重量份，六神曲225重量份；

为了达到更好的效果，优选的，步骤(1)中将广藿香、厚朴、苍术和陈皮用药材重量8倍的水，先浸泡1小时，然后蒸馏10小时，收集挥发油，备用；

优选的，步骤(2)中将茯苓，泽泻，车前草和六神曲加药材重量8倍的水，加入步骤(1)所得到的药渣一起煎煮；其中为了更充分的将有效成分提取出来，将茯苓，泽泻，车前草和六神曲加药材重量6-10倍的水后先浸泡0.5-1.5小时后再与步骤(1)所得到的药渣一起进行煎煮；更优选的，将茯苓，泽泻，车前草和六神曲加药材重量8倍的水后先浸泡0.5小时后再与步骤(1)所得到的药渣一起进行煎煮；

步骤(4)中所述的增溶剂优选为吐温-80；

按V/W计，步骤(4)中挥发油和糊精的用量比优选为1:2-10，更优选为1:10。

本发明小儿广朴止泻颗粒剂的制备工艺在兼顾效率和成本的前提下，能够最大限度的将原料药中的有效成分提取出来，所制备颗粒剂的药效相比于现有的小儿广朴止泻口服液有明显的提升或改善。

经多批次的试验表明，本发明小儿广朴止泻颗粒剂的制备工艺稳定可靠，制备的颗粒完全符合标准规定的各项要求。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。

试验例1 提取、成型工艺的筛选、优化试验

根据小儿广朴止泻口服液现有工艺，无蒸馏提油相关数据，水煎煮提取数据也不完全，资料显示煎煮两次，一次1.5小时，一次1小时。故对已知工艺条件进行了验证，对影响蒸馏提油、水煎煮提取因素进行筛选。

1.1蒸馏提油

广藿香45g、厚朴30g、苍术45g、陈皮30g分别用不同水量、浸泡时间、提取时间，进行蒸馏提取挥发油，以提油量和百秋里醇量作为考查指标，按3因素、3水平，用L₉(3³)正交表进行正交试验，因素、水平见表1。

表1

 

因素水平A加水量(倍)B浸泡时间(h)C提油时间(h)160.56281.083101.510

表2 蒸馏提油工艺的正交试验结果分析表

蒸馏提油工艺的正交试验中百秋里醇含量测定方法：照气相色谱法(中国药典2005版一部附录VIE)测定。

色谱条件与系统实用性试验：弹性石英毛细管柱(柱长30m，内径0.32mm，膜厚度0.25um)HP-5(交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相)；程序升温；初始温度170℃，保持12分钟，以每分钟6℃的速率升温至220℃，保持2分钟；进样口温度280℃，检测器温度280℃；分流比10:1。理论板数按百秋李醇峰计算不低于50000。

校正因子测定：精密称取正十八烷适量，加环己烷制成每1ml含3.5mg的溶液，作为内标溶液。取百秋李醇对照品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，用环己烷稀释至刻度，摇匀，吸取1ul，注入气相色谱仪，计算校正因子。

测定法：取本品约0.02g，置烧杯中，精密称定，用环已烷稀释，通过一铺有少量无水硫酸钠的漏斗转移至25ml量瓶中，精密加入内标溶液2.5ml，滤器用少量环己烷洗涤，合并洗涤液至量瓶中，加环己烷至刻度，摇匀，吸取1ul，注入气相色谱仪，测定，即得。

从表2中可以看出：对提油量和百秋里醇含量来说，浸泡时间都为主要因素；而对提油量来说，提油时间为次要因素，最佳提取工艺为A₂B₂C₃；而对百秋里醇来说，加水量为次要因素，最佳提取工艺为A₂B₃C₁。因为本品含量测定有挥发性醚浸出物和百秋里醇含量两个指标，所以综合考虑上述因素，得到挥发油提取最佳工艺为A₂B₂C₃，即加水量为8倍，浸泡时间为1.0小时、提取时间为10小时，为最佳提油工艺条件，出油量较高，百秋里醇提取率较高。

1.2煎煮条件的选择

根据小儿广朴止泻口服液现有工艺，已知煎煮时间(h)、提取次数(n)，对已知的工艺条件进行了验证，对其浸泡时间(h)、加水量(倍)两因素进行筛选，初步确定以不同浸泡时间(0.5h、1h、1.5h)、不同加水量(6倍、8倍、10倍)为三水平进行提取。

取茯苓90g、泽泻60g、车前草90g、六曲(炒)90g，加水(分别加6倍、8倍、10倍水量)，浸泡时间(0.5h、1h、1.5h)，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，以浸膏得率作为指标来筛选最佳加水量和浸泡时间。

药材提取及浸膏得率的测定按实验设计方案要求称取足量处方中药材，按确定的条件进行煎煮、过滤，合并滤液，浓缩，定容至500ml；取25ml置已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃干燥3h后，于干燥器中放置30min，迅速称量；并按下式计算浸膏得事。

浸膏得率(％)＝500×W/(25×330)×100％

式中，W为所带得的干漫膏重量(g)。结果见表3。

表3 合理提取工艺筛选及结果

从表3中可以看出：加水量对药材提取时浸膏得率的影响比较大，而浸泡时间影响比较小，但考虑到实际大生产中的经济性和可操作性，最优选的提取方案是采用A₂B₁即加水量为8倍、浸泡时间为0.5小时。

1.3.成型工艺研究

1.3.1稠膏干燥方法的筛选

取按照筛选的合理提取工艺进行2.5个颗粒剂处方量样品的前处理工作，得浸膏475.0g，分成150g、250g和75g三份，采用真空干燥、常压干燥(90℃、105℃)三种方式进行干燥，并以固体物干浸膏得率为指标进行评价，结果表明，三种干燥方法对干浸膏的得率影响不大，均可采用，见表4。

表4 不同干燥方法对干浸膏得率的影响

1.3.2辅料的选择

国内中药颗粒剂较实用的辅料是糊精和糖粉，其特点是为溶解性好，且成本低，根据辅料对产品的影响、来源、成本等情况，考虑到小儿口味的实际情况，我们选择蔗糖作为赋形剂。

本品含有挥发油，若直接在颗粒中喷洒，很难保准成品含量的均匀性而影响疗效。鉴于口服液中是将挥发油与增溶剂吐温-80按体积比1:6混匀，而考虑到颗粒剂本身的剂型特点以及保证含量的均匀性，将挥发油与增溶剂吐温-80按体积比1:1溶解后加入到糊精中混匀，再和糖粉、浸膏粉一起制粒。

取按照筛选的合理提取工艺进行2.5个颗粒剂处方量样品的前处理工作，得挥发油25.2ml，加入吐温-8025ml溶解后，在加入适量糊精，混匀。结果表明，将糊精和成品比为1:10或者挥发油和糊精比为1:10比较合适，详见表5。

表5 糊精用量筛选

1.3.3成型工艺选择

干法制粒是先将原辅料混合物的半成品预压成粗片，然后粉碎成颗粒的一种新工艺。它保证了颗粒和性状的均一性，使颗粒具有较稳定的崩解性和溶散性，从而克服了湿法造粒工艺的溶媒残留、色变、储存不稳定等缺点。干法制粒是一项新的中药制粒技术，其优点在于采用中药浸膏粉添加适量辅料后，可直接压制颗粒，无需再湿润、混合、干燥等过程，工艺简单方便，能有效保证中药质量。

试验例2 本发明小儿广朴止泻颗粒剂的工艺稳定性试验

1、生产处方：

表6

2、制备工艺：

以上八味，广藿香、厚朴、苍术、陈皮用药材重量8倍的水，先浸泡1小时，然后蒸馏10小时，收集挥发油，药汁、药渣备用；其余四味加药材重量8倍的水，浸泡0.5小时，加入提油后的药渣一起煎煮，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时；合并煎液和提油后药汁，浓缩至相对密度为1.12-1.14(60℃)浸膏，放冷，加乙醇至75％浓度，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)浸膏；加水至900ml，摇匀，冷藏24小时，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.30(60℃)浸膏，干燥，粉碎；将挥发油与增溶剂吐温-80按体积比1:1混匀后加入到糊精中，搅拌均匀；再加入糖粉、浸膏粉，制粒，整粒，即得。

按以上制备方法进行3个批次的生产。

3、试验结果

试验结果见表7。

表7

4、检验结果

产品生产情况和产品检验结果表明：采用本发明制备工艺所得到的颗粒完全符合标准规定的各项要求，由此说明本发明制备工艺稳定可行。