用于确定血液与生物标志物质在液体中的存在的方法和光谱检测器

摘要

本发明涉及一种用于测量液体中的杂散光的检测器，所述检测器包含外壳(12)、经过外壳(12)的传输液体(10)的透明软管(18)、光发射器(24)、光检测器(28)。在外壳(12)中，形成两个平面平行的表面(32，34)，在其间，管(10)被布置为使得以平面平行的方式形成两个相对的管壁(38，40)。光发射器(24)以这样的方式布置：其光轴上垂直于第一管壁(38)上的平面平行表面，光检测器(28)邻近光发射器(24)，光检测器(24)和光检测器(28)的光轴构成小于90°的角。本发明还涉及在溶液中检测血液存在以及用于生物标志物质——特别是胆红素——的定量确定的方法以及用于处理血液的装置，所述装置包含该检测器。

说明书

技术领域

本发明涉及用于血液提纯机器的二次液体(secondaryliquid)或光学上浓密且清澈的液体中的血液和生物标志物质的检测以及检测器。

背景技术

为了保证患者的安全，当使用用于血液提纯的薄膜过滤器时必须使用血液检测器，以便防止可能的血液丧失、过滤器的膜破裂、连接错误或溶血等危险造成的危急病人情况。

用于确定溶液中的血液和生物标志物质的光谱分析(spectroscopicana lyses)可由现有技术获知。

因此，EP 0 575 712 A2介绍了在传输中的测量和透析中在挤压管(squeezed tube)上的血液光谱分析。

EP 1 083 948 B1介绍了透析液体中的废产物的光谱测量，由此，直接在透析处理过程中排放的透析液体上进行测量。测量通过光谱测定进行，且所获得的测量值乘以透析液体的流量容量。测量在传输中进行。

US 5 644 402介绍了用于血液处理设备中的血液识别的光学检测器，其中，被测量装置的传输特性通过被测量介质的多交叉(multiplecrossing)进行测量。

US 6 718 190 B1公开了具有倾斜光轴的传输分析。

WO 2004/057313介绍了挤压管中的光学测量，由此，使用不同的光源和传感器以及非倾斜的光轴。

然而，光传输测量不可行或不精确，特别是在光学上浓密的溶液中。这里，产生如何以足够的准确性确定液体中的特定成分的问题。也可能有必要识别二次液体中的血液，以便确定血液提纯单元(例如透析机)中的血液泄漏。

发明内容

本发明的问题因此在于提供用于检测流经过滤器并包含光学上浓密的悬浮溶液的二次回路中的血液的检测器。在适当时，其应当可以检测血液，特别是在光学上清澈的溶液中。

另外，问题在于通过特定的标志物质(例如肝支持治疗中的胆红素)的定量确定来控制治疗过程并确定结束治疗的时间或吸附其更换的需要。检测器也应当允许光学上清澈和光学上浓密的溶液的基本区分。

这些问题通过根据权利要求1的检测器来解决。

权利要求1的从属权利要求给出了检测器的特别有利的实施例。

另外，权利要求13给出了用于血液处理的布置，其使用了该检测器。

权利要求14涉及可用在该检测器中的用于检测血液的过程，权利要求15涉及该检测器的使用。

本发明提供了用于测量液体中的杂散光的检测器，其包含外壳、传输经过外壳被传导的液体的光传输软管、光发射器与光检测器，其中，在外壳中形成两个本质上平坦的表面，在这两个表面之间，外壳被布置为使得两个并列的管壁被形成为本质上是平的且光发射器的光轴被布置为垂直于第一管壁内的平坦表面，且光发射器被布置为邻近所述第一管壁，由此，光发射器和光检测器的光轴构成小于90°的角。

根据一优选实施例，管壁的平坦的表面被布置为彼此平行。

在本发明的背景下，对于传输液体的软管来说，由平坦表面布置的管壁是柔性的但其他限定壁可为刚性的可能就足够了。然而，一般而言，管将会是完全柔性的。

光发射器通过快门(shutter)在宽广的波长范围内以垂直的角度将光发射到管上。白色LED优选为用作波长在从大约400到700mm的范围内的光源。管优选为用于透析的标准管。可置换管是优选的。

由于光发射器的光轴被布置为垂直于第一管壁内的平坦表面，光到管内部的光学通道得到保证。

根据本发明的检测器还可用在光学上浓密的液体中。根据本发明，光学上浓密的液体被定义为不能透过光的液体。光学上清澈的液体被定义为具有可视光的高传输性的液体。光传输性意味着当从管的一侧发射光时，所发射的光的至少一部分能沿着管内容纳的液体透入整个管径。在不能透过光的液体中，事实上，没有光通过管径以及管内容纳的液体，即不发生传输。

根据本发明，术语“液体”特别指溶液和悬浮液。

在作为第一实施例的光学上浓密的液体中，光通过透明的管壁，进入管内的液体，并在那里被吸收或部分地被散射，依赖于给定的波长。光学上浓密的液体例如为光学上浓密的悬浮液或光学上浓密的溶液。液体的光学密度妨碍了通过液体内部的传输，因此，不在背向光发射器的后管壁上或后管壁所邻接的后外壳壁上发生反射。

在作为第二实施例的光学上清澈的溶液中，光也通过第一透明管壁，进入管内的液体。然而，在这种情况下，至少一部分光透入管内在整个管径中存在的液体，并且，在优选实施例中，在背向光发射器的后管壁上和/或后外壳壁上被反射。后外壳壁为后管壁所邻接的外壳内部的壁。在光学上清澈的溶液的情况下，所反射的光量低于所发射的光量，这是因为光两次经过液体。

光检测器优选为被定位为其光轴与光发射器的光轴成45°的角度。光检测器吸收所反射或散射的光，并对信号进行分析。其优选为包含：光导体，其吸收光；光谱计，其与光导体连接。例如，光在光波导上被传导到微光谱计中，在微光谱计中，对波长谱进行吸收。

在特别优选的实施例中，光发射器和光检测器的光轴交叉点被精确定位在朝向光发射器/光检测器的光壁和在管中传输的液体之间的介质边界上。

然而，依赖于溶液的密度，交叉点也可位于管内液体的介质边界之后的几十毫米处。在进一步的优选实施例中，光发射器与光检测器的光轴交叉点因此位于从朝向光发射器/光检测器的光壁和在管中传输的液体之间的介质边界延伸直到管内部0.5mm的区域中。

如上所述，在经过整个管径后，光在背向光发射器的后管壁上和/或后外壳壁上反射。为了改进这种情况下的光反射，反射表面优选为在管的背向光发射器与光检测器的一侧提供。反射表面可以为反射管表面或反射外壳表面或为二者。为了得到反射，例如，铝为合适的外壳材料。否则，外壳优选为用塑料制成。为了将管在外壳中的简单的插入，在背向光发射器和光检测器的后侧提供盖子是有利的。

优选为，两个外壳壁(朝向光发射器和背向光发射器的外壳壁)的至少一个被布置为是平坦的，使得管壁在被插入外壳时处于平坦的形状。根据特别用在双传输中的优选实施例，两个外壳壁被布置为是平坦的且彼此平行，使得将被照射的被插入的管内的层厚度基本平行且因此是恒定的。

光传输性玻璃框(glass pane)可被布置在管与光发射器以及光检测器之间，以便防止光发射器和/或光检测器开口在外壳中的污染(例如在管破裂的情况下)。此玻璃框优选为被布置为与相对的盖子表面平行。

光优选为经过2-4mm宽度开口(快门)被发射到溶液中，由此，使得系统在故障容忍范围内对于管厚度或外壳构造中的钻孔的发散相对较不敏感。

如果血红蛋白到达检测器，光吸收增大，且反射的光量同时在依赖于物质的特定波长上相应地减少。相比于对于这些波长在前面确定的参照信号——对于其，测量纯悬浮液或溶液的光反射——的信号变化导致对于血液的信号偏离，其将在满足规定的警报条件时在应用下面定义的算法的情况下致动血液警报。同样的测量系统也可定量地用于其光谱最大量不被干扰物质覆盖的其他物质。

为了得到信号分析，光检测器有利地包含分析单元。分析单元根据下面的公式(1)由依赖于波长的测量信号和类似的依赖于波长的参照信号计算依赖于波长的信号变化ΔS：

$\mathrm{\Delta S}\left(\lambda \right)==\log \left(\frac{I{\left(\lambda \right)}_{\mathrm{referenz}}}{I{\left(\lambda \right)}_{\mathrm{measured>}}}\right)---\left(1\right)$

λ＝波长，I＝强度

分析单元于是产生卷积积分，其以信号变化函数ΔS(λ)在规定的波长范围——例如从λ₀到λ₁——上的波长λ₀开始。根据(2)的卷积函数例如为：

$\Psi \left(x\right)=\left(\frac{a}{\sqrt{b}}{\left(\pi \right)}^c\right)·(d-{\left(\frac{x}{j}\right)}^f)·e^{\frac{-{\left(\frac{x}{j}\right)}^g}{h}}---\left(2\right)$

由此，x＝λ-λ₀，且a、b、c、d、f、g、h、j为选定的常数。

对于每个波长，将信号变化函数ΔS乘以卷积函数ψ(x)。对于，对于波长λ₀的卷积积分由所有乘积的和计算得出。如果介质中没有血液，在可能时，卷积积分应当为零，而不管所有的干扰影响。然而，在血液的情况下，其变得正的。将因此获得的值与多个规定的警报条件进行比较。如果满足条件之一，血液被识别出。

为了保证不同氧饱和的光谱分散度在卷积积分上没有影响，λ₀(优选为λ₀＝558nm)被选择为使得氧饱和的血液和没有氧饱和的血液的信号强度对于此波长相等。

可使用两种不同的分析方法以便进行评估。为了确定例如胆红素等物质，将信号ΔS(λ)用于特定的波长。另一方面，为了允许识别血液而不论不同的血液饱和水平，再度使用卷积积分。信号变化函数ΔS(λ)由此对于每个波长被乘以预先选择的卷积函数ψ(x)且乘积被累加。

根据本发明的设备也能用于检查检测器装置的功能，由此，血液在被测对象中的存在得到模拟。出于这个目的，白色发光和绿色发光LED均被用作光发射器。两个测量顺序进行，由此，优选为两个LED在第一测量步骤中发光，而仅白色LED在第二测量步骤中发光。通过关断绿色LED，管中的血液被模拟，这是因为尤其在绿色波长范围内，存在于管中的血红蛋白被吸收，使得在此波长范围内较少的光到达检测器。

为了测试功能性，信号变化根据公式(1)的变化版本而确定，即根据公式(3)：

对于信号值I(λ)_LED white，也可有利地使用存储的参照值。

同样的函数于是可相应地用于对血液的光谱分析，且将如此获得的信号值与控制值进行比较。如果检测器正常运行，信号值应当由此总是高于控制值。如果这不成立，这指示检测器的故障。

顺便提一句，这种模拟可在光学上清澈和光学上浓密的溶液中进行。

根据另一实施例，光学上浓密的溶液中的空气识别也是可行的。如果空气进入第二回路管，这降低了被测光谱的强度。这是因为空气非常类似于光学透明的溶液，由此，由于光学系统的布置，仅一部分被反射光到达检测器，如同在光学透明的溶液的情况下一样。

在另一实施形态中，本发明涉及用于在溶液中检测血液以及等量确定生物标志物质——特定是胆红素——的过程，由此，执行对于分析单元在先前介绍的过程步骤。根据本发明的检测器对胆红素的检测在肝支持治疗中对于控制治疗进程以及确定结束处理或替换吸收器的时间特别有用。

在另一实施形态中，本发明因此也涉及将根据本发明的检测器用于血液——特别是血红蛋白——以及生物标志物质——特别是胆红素——的检测。

最后，本发明还涉及用于血液处理的设备，其具有血液处理单元、与血液处理单元连接的血液回路、类似地与血液处理单元连接的二次液体回路。二次液体回路优选为透析液体回路。二次液体回路包含如上所述的管系统和检测器，通过其放置二次液体回路的管。

附图说明

附图示出了本发明。

附图示出：

图1以截面图示出了根据本发明的检测器的第一实施例，由此，这里示出了在光学上浓密的溶液中的测量；

图2示出了根据图1的检测器的实施例，其进行光学上清澈的溶液中的测量；

图3a以截面图示出了根据本发明的检测器的第二实施例，其与光发射器进行光学上浓密的溶液中的测量；以及

图3b示出了具有两个光发射器的同样的实施例；

图4为光学清澈和光学上浓密的溶液的测量信号的比较；

图5为不同的氧饱和的血红蛋白的光谱；

图6为被测量的血红蛋白浓度在测量信号上的影响的图表；

图7为胆红素的光谱；

图8为被测量的胆红素浓度在测量信号上的影响；

图9为通过血红蛋白的诱导(induction)(“具有血红蛋白的测量信号”)在光学上浓密的溶液中的测量信号(“参照信号”)的变化；

图10为根据本发明具有集成检测器的血液处理设备的示例性流动图。

具体实施方式

下面参照优选实施例详细介绍本发明。这些具体实施例仅仅用于阐明，不是为了对上面概括介绍的本发明进行限制。

图1以斜切液体10的流动方向的视角示出了根据本发明的检测器8的第一实施例。外壳12由主外壳部分14和外壳盖子16构成，外壳盖子16用于管18到外壳12的简单插入并作为测量背景。当管18被插入时，外壳盖子16通过主外壳部分14上的牢固封闭作用被紧固。

主外壳部分14还包含：通道20，其用于引导管18通过外壳12；第一凹槽22，其用于安装光发射器24；第二凹槽26，其用于安装光检测器28。两个凹槽22和26从主外壳部分14外部开口，并延伸通过对于光发射器24的光束的变窄的第一快门30和对于光检测器28的光束的变窄的第二快门36，并于是通过主外壳部分14延伸到通道20中的末端。

光发射器24有利地为发出白光的光源，优选为发射白光的LED。

根据另一实施例，在有必要时，光发射器24可包含两个光源，其发射不同的光谱，例如发射白光的光源和发射绿光的光源，特别是采用LED装置的形式。

管18被引导通过外壳12，由此，液体10能被引导通过管18。管自身可透过光发射器24所发出的光。

外壳盖子16的平坦的内表面34有利地被布置为与主外壳部分14的相对的平坦的通道表面32平行，由此，两个表面32、34为被插入的管18的限定表面。两个表面32和34的距离由此小于管18的外径。这种布置也使柔性管18在插入外壳12后变形，使得原本为圆形的形状变为主要为椭圆的形状，具有两个几乎为平坦且优选为平面平行(plane parallel)的管壁32、34。

光检测器28邻近第一通道表面32，由此，在那里，通过第二快门36以及第二凹槽26也形成从通道20延伸经过主外壳部分14的光通道。这一光检测器28被定位为邻近光发射器24，由此，经过两个快门30与36以及第一与第二凹槽22、26延伸的光轴有利地形成近似为45°的角度。在图1中，也表示光束的光轴被示为从光发射器26和光检测器28延伸的箭头，其在第一管壁38和液体10之间的介质边界上交叉，或在介质边界后几十毫米处在液体10内交叉。

根据其第一实施例，光检测器28自身被形成为光导体，其可与光谱计连接，以便进一步处理光信号，或者，被形成为根据第二实施例的光二极管或类似物，其可直接将照射的光量转换为电气测量信号。

图1示出了光学上浓密的液体中的测量，由此，如果仅仅第一外壳壁32是平坦的就足够了，因此，当合适时，后外壳壁34的平坦布置不是必要的。在这里，液体10例如为光学上浓密的溶液或悬浮液。光穿过第一管壁38进入溶液10，在那里，其被部分地吸收并被部分地散射，依赖于波长。由于液体10的光学浓度，防止了任何通过液体的传光，因此，不发生在第二管壁40或在第二管壁40邻接的盖子15的内表面34上的反射。在示意图中，该图仅仅以向着光检测器28的箭头的形式示出了在光检测器28的方向上在液体表面上的部分散射。

图2示出了根据图1的检测器的示例性实施例，不同之处在于给出了光学上清澈的溶液中的测量。光发射器24发射的光42穿过第一管壁38和存在于管内的整个液体10，并于是在第二后管壁40和/或盖子16的内表面上被反射。反射光的部分44再次穿过整个液体，并于是被光检测器或光导体28吸收。根据此实施例，如果后外壳壁34与前第一外壳壁32平面平行的是有利的。

图3a以截面示出了在光学上浓密的溶液的测量中检测器8的第二实施例。与图1和2所示的实施例相反，可被所照射的光穿过的玻璃框46被布置在第一管壁38与壁表面之间。这防止了光发射器或光检测器开口在外壳12中的可能的污染。后外壳壁34有利地被布置为与玻璃框46平面平行。

图3b示出了具有两个不同发射波长(例如绿色)的光发射器的进一步的实施例。除了第一光发射器24以外，存在第二光发射器48，其被安装在主外壳部分14的第三凹槽50内。凹槽50从主外壳部分14的外部开口并经过用于光发射器48的光束的另一变窄的第三快门52通过主外壳部分14延伸并在通道20中终结。第二光发射器48的光束以及光轴如图3a中的箭头所示，其有利地与第一光发射器24的轴构成45°的角度，由此，其他角度也是可行的，且仅仅依赖于所用的光发射器或检测器的体积几何形状。两个轴在第一管壁38和液体10之间的介质边界交叉或在液体10内介质边界后的几十毫米处交叉。

图4示出了光学上清澈和光学上浓密的溶液中的测量信号的比较。该图示出了如何能通过改变测量信号将光学上清澈的溶液与光学上浓密的溶液区分开，。如果光学上浓密的溶液存在于管18中，照射到介质中的大份额的光通过散射到达光检测器28和光谱计。在光学上清澈的溶液中，光在后管壁40或盖子16的内表面上被反射。然而，由于光轴没有在那里会合，仅一部分被发射的光达到光检测器28。清澈介质中总的光量因此显著地较低(见图4)。这允许不同液体状态之间的简单且安全的区分。

图5示出了不同氧饱和的血红蛋白的光谱。在不同的氧饱和下，红细胞的着色剂，即血红蛋白，具有轻微不同的血液光谱。光谱的这种偏离能在评估过程中使用如下面所示的算法得到补偿，从而保证精确的定量测量。

图6示出了被测量的血红蛋白浓度在测量信号上的影响。通过将血红蛋白添加到光学上浓密的溶液中，被再次散射的光在对该物质特定的波长范围内减少，如图6所示。光学上清澈的溶液中光谱的变化是类似的。仅仅是在添加血红蛋白之前的总信号显著不同，如图4所示。特别是在500-600nm的范围内，光谱变化非常特别，这是因为吸收特性。此范围适用于例如血液识别的评价算法。在建立评估算法时必须将由于标志物质在此波长范围内的覆盖(overlay)考虑在内。400和450nm之间的血红蛋白峰不能用于评估，因为此峰受到胆红素的强烈覆盖，在本实例中，胆红素可被包含在液体10中，作为标记物质。

胆红素的定量确定通过近似450nm的峰的评价来进行。

图7示出了胆红素的光谱。

图8示出了由于添加的胆红素的不同量在相对于原始信号的测量信号中的变化。

如上所述，由于血液提纯已经进入液体的物质——例如胆红素(图7-8)——和不同氧饱和水平的血液的光谱分散性(见图5)引起关于血红蛋白的分析过程中的扭曲影响。评价因此被设计为使得这些失真影响最小化。由于检测器中的光源也用于测量参照信号，参照信号在管已被插入且虚拟溶液在管内时被接收。在光学上清澈的溶液的情况下，其为水或通常的盐溶液。在光学上浓密的溶液的情况下，包含了附加的微粒。图9示出了参照信号的光谱以及在光学上浓密的溶液中具有血红蛋白的测量光谱。

为了表示与参照信号相比较的信号变化，参照光谱和测量光谱的数据根据公式(1)得到分析。

为了提供可靠的血液检测，使用卷积函数，其可具有例如公式(2)的形式。

为了使胆红素的失真影响最小化，在从大约550到700nm的波长范围内，使用卷积函数已被证明是足够的。为了形成卷积计分，对于每个波长，信号变化函数ΔS(λ)被乘以卷积函数ψ(x)。于是，乘积的和表示对于波长λ₀的卷积计分。如果介质中不存在血液，在可能的情况下，卷积应当为零，而不论所有的失真影响。另一方面，在存在血液的情况下，其是正的。

为了实现这一点，λ₀必须对于特定的卷积函数被相应地选择，即对于此波长其应当对饱和与非饱和的血液相同。

图10示出了血液处理设备58的流动图，其具有集成的检测器76，检测器76对应于根据图1-3的实施例的检测器8。

该图示出了来自患者以及到患者的血液回路60以及用于血液提纯的二次回路66。两个回路60和66被连接到血液处理单元62，由此，这些回路在血液处理单元62中被膜64分开。

在二次回路66——其中，提纯液体即透析液体通常被泵循环——中，传统的夹具68、压力传感器70和72被定位在血液处理单元62的上游或下游，且管泵74被插入血液处理单元62的上游。

检测器76被插入血液处理单元62下游的二次回路66，由此，二次回路66的管构成根据图1-3的检测器8的管18。

由图10可见，光谱计78或另一检测器——其中，被传导的光信号被分光地分散——被光导体77连接到检测器单元76。

连接到光谱计78的分析单元80于是对光谱计78所提供的信号进行分析，如果合适，将当前信号与参照信号进行比较，并通过图中未示出的计算和鉴别单元来产生最终信号。

此最终信号于是可被传送到血液处理设备58的也未在图中示出的主控制单元，以便在那里在警报单元中得到进一步的处理。