非那雄胺多沙唑嗪复方控释胶囊及其应用

摘要

本发明公开一种非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊，属于医药技术领域。该控释胶囊由非那雄胺普通微丸与多沙唑嗪缓释微丸混合后装于空胶囊而成，胶囊中药物非那雄胺与多沙唑嗪的质量比为1∶0.625～2.5。本发明复合胶囊制剂中，利用高分子聚合物作为缓释制剂辅料，非那雄胺为普通微丸，多沙唑嗪为缓释微丸，实验验证：两种药物有效成分不仅可以相互协同发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应；另外，可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性。该非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊可用于作为治疗高血压和良性前列腺增生的药物。

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗高血压和良性前列腺增生的药物的制剂，具体涉及由非那雄胺和多沙唑嗪复合的具有控释能力的胶囊制剂。

背景技术：

良性前列腺增生是常见的男性老年性疾病，主要原因是年龄的增长和有功能睾丸的存在，所引起的排尿梗阻，其主要原因有两个方面：一是睾丸产生的睾酮，在α1还原酶的作用下，转变成双氢睾酮，作用于前列腺使前列腺增生。增生的腺体突入膀胱，压迫尿道引起膀胱出口机械性梗阻。另一方面是膀胱颈、后尿道、前列腺体及包膜含有丰富的α受体，因受机械性梗阻的刺激，上述部位α受体兴奋使其张力增高，出现功能性梗阻，从而加重排尿梗阻的症状良性前列腺增生引起排尿困难的原因，主要是前列腺增生所致的机械性梗阻以及机械性梗阻刺激膀胱颈、后尿道，前列腺体等的部位受体，使其产生兴奋性致上述部位张力增高，而出现功能性梗阻的结果。在临床上治疗过程中，很难确定是机械性梗阻，还是功能性梗阻。因此治疗上只有同时解决良性前列腺增生病人尿路梗阻的两个主要原因，才能收到较好的治疗效果。

非那雄胺是一种合成的5α-甾体激素化合物，可选择性抑制5α-还原酶，使睾酮转化成5α-双氢睾酮的过程受阻，前列腺细胞内雄性激素水平下降，血清中前列腺特异抗原(PSA)降低，增大的前列腺体积缩小，尿流率增加。多沙唑嗪是一种长效选择性α受体阻滞剂，缓解功能性梗阻。适用于治疗和控制良性前列腺增生，可使肥大的前列腺缩小，改善前列腺增生有关的症状。临床表明：前列腺增生患者治疗用药4个月后，前列腺症状平均减少30％，其重量相比减轻27％，优点是毒性小，安全可靠。

多沙唑嗪为长效的α1受体阻滞剂，本品选择性作用于节后α1-肾上腺素受体，本品作用于前列腺和膀胱颈平滑肌的a1-肾上腺素受体，使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增生引起的尿道阻塞症状。

临床药理实验还证明非那雄胺和多沙唑嗪两种药物可以联用，并有相互协同作用，与单独使用每种药物相比，两种药物联用显著地降低了前列腺增生进展的发生率，并延缓了前列腺增生的进展。但联合用药的不良反应发生率较单独使用非那雄胺或多沙唑嗪高，由于多沙唑嗪有明显的降压作用，对立位血压和心率影响较大，吸收较快，达峰时间2-3小时，可引起血压骤降，导致体位性低血压不良反应，患者不耐受。常见的不良反应有衰弱、体位性低血压、周围性水肿、眩晕、性欲降低、鼻炎、异常射精、阳痿和性功能异常。

已有北京赛科药业有限责任公司在进行非那雄胺和多沙唑嗪复合制剂的研究，专利申请200410074655.X公开了两者的复方普通制剂，并在实施例中公开了片剂和普通胶囊剂的配比与制备过程，显示是将两种药物和药用辅料直接混合制成普通复方制剂。普通复方制剂映证了两种药物在治疗效果方面的相互协同作用，然而，并未克服联合用药的不良反应，药物对人体的毒副反应加大。

发明内容：

本发明的目的是提供一种非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊，是一种新的复方控释制剂，该制剂不仅通过两种药物有效成分的相互协同作用能发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应，可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性。

本发明的非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊，是由非那雄胺普通微丸与多沙唑嗪缓释微丸混合后装于空胶囊而成，胶囊中非那雄胺药物与多沙唑嗪药物的质量比为1：0.625～2.5。

其中，所述多沙唑嗪缓释微丸是由以含多沙唑嗪药物的药物微丸为丸心，以溶于有机溶剂的高分子聚合物为包衣材料制备而成的缓释微丸。

所述有机溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素按重量比(1：6)～(3：1)的复合。

所述药物微丸由药物和填充剂、黏合剂混合后经湿法制粒而成；这里所述药物为多沙唑嗪或其药用盐，药用盐可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐；优选甲磺酸多沙唑嗪。

所述填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和无机盐中的一种或多种的混合。

所述黏合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶和聚乙二醇中的一种或几种的混合。

其中，所述非那雄胺普通微丸以空白微丸为丸心，以非那雄胺药物、黏合剂和有机溶剂混合为包衣材料而制得。

所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或其中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液；黏合剂为淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种。

所述包衣材料中还包括助剂，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一种或几种。

本发明另一目的在于提供非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊在制备治疗高血压和良性前列腺增生药物中的应用。

采用以上技术方案，本发明复合胶囊制剂中，非那雄胺为速释(普通)微丸，多沙唑嗪为缓释微丸，利用优化的高分子聚合物作为缓释制剂辅料来控制药物释放时间和程度，实验表明：两种药物有效成分不仅可以相互协同发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应；另外，可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性。可用于作为治疗高血压和良性前列腺增生的新药。

附图说明：

图1为Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血药浓度—时间曲线。

图2为Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血压—时间曲线。

具体实施方式：

本发明在设计复方制剂时，主要致力于改善二者制剂的药物动力学特性，使血浆药物浓度参数更为平稳，减少普通复方制剂所具有的副作用。

因此，本发明提供的复方控释制剂，是将两种药效组分分别制成微丸，通过使用不同的膜包衣方式和材料，将其中一种药物制成缓释微丸，以此来控制两种药物的释放速度，并利用两种药物释放速度的差异，使该药物组合物达到了理想的协同效果，这样既具备了复方药物的协同作用，可以快速有效改善良性前列腺增生症(BPH)以及患者下尿路症状，显著减少首剂效应和副作用的发生，又提高了安全性和耐受性，将疗效与安全性理想结合。

本发明使用膜包衣技术制备控释复方制剂，具体为控释复方胶囊，本发明提供的复方控释胶囊是由两种不同的微丸组成。首先，本发明确定将两种药物中多沙唑嗪制成缓释微丸，另一种药物非那雄胺为普通微丸，由于药物的释放速度快，也可称为速释微丸，有助于快速有效地改善病症。非那雄胺速释微丸是通过药物包衣技术将药物均匀包裹在空白丸芯上而制得；多沙唑嗪缓释微丸是通过挤出滚圆技术将多沙唑嗪制成微丸，然后通过高分子聚合物包衣实现药物缓释的目标。

以下以具体实施例说明本发明的复方控释胶囊及其制备。

实施例1：非那雄胺速释微丸的制备

非那雄胺微丸包衣制备工艺：将配方中的药物、黏合剂、助溶剂和有机溶剂混合(按配方)制成包衣液；在流化床中将用上述的包衣液将空白糖丸丸芯包衣。包衣时，可控制微丸非那雄胺药物含量在1～60wt％。

这里，药物为非那雄胺；黏合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种混合；当药物溶解程度不够时，可加入助溶剂，助溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一种或几种混合；有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液，有机溶剂可单独使用也可按任意比例混合使用。

配方A：

非那雄胺         3.90g

羟丙基纤维素     0.04g

乙醇             40g

异丙醇：水＝9：1 10g

配方B：

非那雄胺         3.90g

羟丙甲纤维素     0.10g

十二烷基硫酸钠   0.20g

异丙醇           40g

配方C：

非那雄胺         3.90g

聚维酮            0.10g

丙酮              40g

配方D：

非那雄胺          3.90g

甲基纤维素        0.04g

吐温80            0.20g

乙醇：水＝75：25  60g

配方E：

非那雄胺          3.90g

乙基纤维素        0.10g

硬脂酸甘油酯      0.20g

甲醇              50g

实施例2、多沙唑嗪缓释微丸的制备

多沙唑嗪缓释微丸包衣制备工艺：首先将药物和填充剂、黏合剂混合后进行湿法制粒，然后挤出滚圆制备成药物微丸，药物微丸干燥后，用流化床用包衣液包衣，包衣增重为5-17％。可以控制微丸中含多沙唑嗪药物1～60wt％。

这里，药物微丸中药物为多沙唑嗪或其药用盐，药用盐可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，优选甲磺酸多沙唑嗪；填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐等中的一种或多种的混合，黏合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种。

包衣液由高分子聚合物溶于有机溶剂中制成，其中，高分子聚合物为乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素复合使用，其使用比例为1：6～3：1(按重量)。有机溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液，溶剂可单独使用也可按任意比例混合使用。。

配方1：

药物微丸

多沙唑嗪            4.00g

糖粉                62.00g

淀粉                 24.04g

羟丙纤维素           10.0g

包衣液

乙基纤维素           10.0g

羟丙基甲基纤维素     10.0g

乙醇：水＝75：25     380.0g

配方2：

药物微丸

甲磺酸多沙唑嗪       5.0g

糖粉                 55.0g

微晶纤维素           25.0g

羟丙甲纤维素         15.0g

包衣液

乙基纤维素           10.0g

羟丙基甲基纤维素     10.0g

丙酮                 380.0g

配方3：

药物微丸

多沙唑嗪             4.0g

乳糖                 70.0g

微晶纤维素           20.0g

聚维酮               6.0g

包衣液

乙基纤维素           10.0g

羟丙基甲基纤维素     10.0g

95％乙醇             380.0g

配方4：

药物微丸

多沙唑嗪             4.0g

甘露醇               75.0g

预胶化淀粉           18.0g

甲基纤维素           3.0g

包衣液

乙基纤维素           10.0g

羟丙基甲基纤维素     10.0g

异丙醇               380.0g

配方5：

药物微丸

多沙唑嗪盐酸盐       4.5g

乳糖                 92.5g

乙基纤维素           3.0g

包衣液

乙基纤维素           15.0g

羟丙基甲基纤维素     5.0g

丙酮                 380.0g

配方6：

药物微丸

多沙唑嗪             4.00g

微晶纤维素           85.04g

聚维酮               11.0g

包衣液

乙基纤维素           15.0g

羟丙基甲基纤维素     5.0g

异丙醇               380.0g

配方7：

药物微丸

多沙唑嗪             4.0g

淀粉               80.0g

羟丙甲纤维素       16.0g

包衣液

乙基纤维素         5.0g

羟丙基甲基纤维素   15.0g

无水乙醇           380.0g。

实施例3：非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊的制备

将实施例1和2分别制备的两种微丸按下表1组配方式按两种药物的量分别混合均匀，然后装入空胶囊，每一胶囊装入量为100mg。

表1：非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊

实验部分

实验一、非那雄胺多沙唑嗪不同配比复方对前列腺增生的影响

成年SD雄性大鼠80只，体重70-110g。按照表2随机分为8组。除正常组外，其余7组大鼠分别做去势手术：大鼠用3.0％水合氯醛腹腔注射麻醉(10ml/kg)，经阴囊行无菌手术，摘除双侧睾丸。手术后7天开始用药：模型组去势大鼠皮下注射丙酸睾丸酮5mg/kg(给药量为2ml/kg)，同时用溶媒灌胃(20ml/kg)；阳性组去势大鼠在皮下注射丙酸睾丸酮的同时用多沙唑嗪(Doxazosin，Dox)、非那雄胺(Finasteride，Fin)灌胃，每天1次。配比组去势大鼠在皮下注射丙酸睾丸酮的同时用不同剂量的组方灌胃，每天1次。正常对照组大鼠皮下注射用油，用生理盐水灌胃，每天1次。皮下注射体积均为2ml/kg，灌胃给药体积均为20ml/kg。

给药14d后，处死动物剖取前列腺组织，称重，排水法测体积，计算前列腺系数，前列腺系数＝前列腺质量/体重*100，计算前列腺增生抑制率(％)

抑制率(％)＝(给药组系数-正常组系数)÷(模型组系数-正常组系数)×100％

表2 多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)配比对照表

结果：上述实验结果如表3显示。与模型对照组比较，Dox 2.0-4.0mg/kg对前列腺系数的增加、前列腺提及的增加有减小的作用趋势，前列腺增生抑制率为3.1-18.5％，但未见有生物统计学差异，表明Dox2.0-4.0mg/kg对前列腺增生无显著性的影响(P>0.05)；

Fin 5.0mg/kg对前列腺系数的增加、前列腺体积的增加有显著减小(P<0.05或P<0.01)，前列腺增生抑制率为53.1％，2.5mg/kg剂量前列腺增生抑制率为13.1％，但未见有显著性生物统计学差异，表明Fin5.0mg/kg为有效剂量，Fin2.5mg/kg为无效剂量；

Dox与Fin形成的复方，在Dox：Fin(2：5和4：5)比例复合后，对前列腺系数的增加、前列腺体积的增加有非常显著减小(P<0.01)，前列腺增生抑制率分别为84.6％、93.1％，远远高于Dox2.0mg/kg剂量(3.1％)、Dox 4.0mg/kg剂量(18.5％)和Fin 5.0mg/kg剂量(53.1％)，并具有显著性生物统计学差异(P<0.01)，使前列腺增生抑制率明显提高，由3.1％-53.1％增加到84.6％-93.1％，并且有剂量关系表明复合后出现了协同作用，药效显著提高；

Fin无效剂量2.5mg/kg(13.1％)与无效的Dox(2-4mg/kg，3.1％和18.5％)复合后均能产生显著作用，由3.1％-18.5％增加到28.5％-36.9％，并具有显著性生物统计学差异(P<0.01)表明形成复方后药效作用剂量明显降低。

结论：Dox与Fin形成的复方对前列腺增生有明显的协同作用。形成复方有效比例剂量范围为Dox(2-4mg/kg)：Fin(2.5-5.0mg/kg)，形成复方后有效作用剂量明显降低。

实施例二、非那雄胺多沙唑嗪不同配比复方对排尿功能的影响

雄性SD大鼠250-300g按照体重，随机分组(参见表2)，以乌拉坦1.5g/kg腹腔注射麻醉后仰位固定。行十二指肠插管术，以备给药。于下腹部耻骨联合处，纵向切开皮肤，沿腹白线做切口，打开腹腔，暴露膀胱。在膀胱顶部造孔，将自制双腔套管插入膀胱并以细线结扎固定。套管内腔经硅胶管与恒流蠕动泵相连，以0.20ml/min流速持续灌注生理盐水。套管外腔经三通及压力换能器与八道生理记录仪相连，记录膀胱各参数变化。待膀胱内压稳定30min后，十二指肠插管给药，记录给药前、后膀胱排尿压(VMP，cmH₂O)、排尿间隔(ICI，min)和排尿容量(VMV，ml)的变化情况。实验数据以实测值和变化率表示，以t检验评价组间显著性差异。

结果：上述实验结果列于表4。显示，与空白对照组比较，Dox4.0mg/kg可显著降低大鼠膀胱VMP(P<0.01)，降低幅度为13.2％±7.8％，明显缩短(P<0.01)，缩短幅度为9.2％±8.5％明显减少VMV(P<0.01)，减少幅度为10.8％±26.4％；2.0mg/kg剂量未见有显著性生物统计学差异，表明Dox4.0mg/kg为有效剂量，Dox2.0mg/kg为无效剂量；

Fin2.5-5.0mg/kg对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有减小的作用趋势，但未见有生物统计学差异(P>0.05)，表明Fin2.5-5.0mg/kg对大鼠排尿功能无显著性的影响；

Dox与Fin形成的复方，在Dox：Fin(4：5)比例复合后，对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有非常显著减小(P<0.01)，变化幅度分别为16.2％±9.8％、12.2％±10.3％、15.8％±20.4％，高于Dox4.0mg/kg作用剂量和Fin5.0mg/kg剂量；Dox有效剂量4mg/kg与无效的Fin(2.5-5.0mg/kg)复合后，对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV作用明显增强，并且有剂量关系。表明复合后出现了协同作用，药效显著提高；

Fin无效剂量2.5-5.0mg/kg与无效Dox剂量4mg/kg复合后均能产生显著作用，使大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有显著减小(P<0.01)，表明形成复方后药效作用剂量明显降低。

结论：Dox与Fin形成的复方对大鼠排尿功能有明显的协同作用。形成复方有效比例剂量范围为Dox(2-4mg/kg)：Fin(2.5-5.0mg/kg)，形成复方后有效作用剂量明显降低。

实施例三、非那雄胺多沙唑嗪控释复方制剂与普通复方制剂的药代动力学研究

选用正常Beagle犬(雌雄各半)，每组6只，选用普通复方制剂(将2.5mg非那雄胺和2mg多沙唑嗪纯品简单混合)和本发明控释复方制剂(胶囊4)，进行经口灌胃给药，Dox和Fin按照2：2.5比例进行复合。犬取4.5mg/kg剂量，各组动物分别于给药后按照上述时间点于服药前Oh和服药后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72h，并从静脉取血，离心，分离出血浆。取1ml血浆按下述方法测定药物浓度。并于服药前和服药后0.50、1.0、2.0、4、6、8、10、24h测定血压(mmHg)。

于离心管中精密加入血浆样品1ml，内标溶液(醋酸甲羟孕酮2ug/ml)20ul，涡旋混匀，加入NaOH(0.1mol/L)溶液0.1ml，涡旋混匀，加人乙酸乙醋5ml，涡旋3min，于4000r/min离心5min。分取有机相4ml于另一离心管中，于50℃水浴中以氮气流吹干。残渣用100ul流动相溶解，16000r/min离心3min，吸取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行LC-MS分析。血药浓度—时间数据用DAS 2.1药学与统计程序药动学模块处理，进行药动学模型判别，并计算主要的药动学参数。

结果：Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血药浓度—时间曲线见图1；药动学参数见表5，血压监测值见图2。

表5  不同复方制剂药动学参数

从图1血药浓度—时间曲线和表5药代动力学参数可以看出，多沙唑嗪制成缓释制剂后，血药浓度达峰时间Tmax明显延长，由3h延长到10h，达峰浓度Cmax明显减小，由58.01μg/L减小到26.02μg/L，在体内消除半衰期t/2β明显加快，由21.965h加快到15.487h；药时曲线下下面积AUC明显增加，由703.57ug/L*h增加到973.875ug/L*h。以上结果表明，本发明控释复方制剂，多沙唑嗪在体内有明显的缓释效果。

从对应的血压-时间监测曲线(图2)可以看出，普通复方制剂给药后在3h左右使动物的正常收缩血压急速下降，下降幅度达41％，造成异常性突发低血压，10h以后才开始逐步恢复正常；而缓释复方制剂给药后在3h内血压出现轻微下降，10h内正常血压最大下降幅度为10.8％，整个用药过程血压基本接近正常，未见低血压。正常情况下，血压出现10％～20％的下降为昼夜血压节律正常型，不会产生明显的不适感，超过20％为异常，会出现明显的不适等副反应；说明本发明控释复方制剂中多沙唑嗪在体内缓释的结果，减少了由于多沙唑嗪快速吸收所引起的低血压等副作用，保持了较好疗效浓度减低了毒性浓度，并保证了疗效稳定。