用作5－羟色胺转运蛋白抑制剂和神经激肽－1受体拮抗剂的哌啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的反式－衍生物及其可药用酸加成盐，其中R

说明书

本发明涉及式I的反式-衍生物及其可药用酸加成盐，

其中

R¹是氢、卤素或低级烷基；

R²是氢、低级烷基或-(CH₂)_nCN；

R³是氢或CF₃；

n是1或2；

虚线可以是键或不是键。

本发明的式I包括下式的化合物：

和

式I的化合物是优良的5-羟色胺转运蛋白的抑制剂(SERT抑制剂)，且同时对NK-1受体具有优良的活性(双重效应)。由于其作为SERT抑制剂的效用，本发明的化合物尤其可用于治疗CNS障碍和精神病，特别是用于治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。

包括选择性5-羟色胺转运蛋白抑制剂(也称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI’s))的SERT抑制剂已成为最常处方的抗抑郁药。认为它们通过增加在5-羟色胺能的终端区域如海马和额叶前皮质的细胞外5-HT水平来发挥其作用。但是，大约30％的患者显示对SSRI治疗耐受。此外，可获益于SSRI治疗的那些患者常常显示多种副作用，包括性功能障碍、胃肠不适、失眠以及在有些情况下由于其间接活化(通过提高5-HT水平)所有5-HT受体而产生焦虑。而且，当前抗抑郁治疗中常见的问题是其治疗起效缓慢，因为通常发现从开始治疗到症状减轻之间有大约4周的延迟。该延迟似乎与5HT_1A受体树突逐步脱敏平行，其增加5-羟色胺能功能，从而可缓解抑郁症状。

因此，本发明的目标是寻找具有SERT抑制活性、另外对起效有有利影响并且可对SSRI-耐受患者产生主要改善的化合物，例如具有降低焦虑产生或者甚至抗焦虑的性质。

令人惊讶地发现：本发明的式I化合物具有作为SERT抑制剂的优良活性，且伴有NK-1受体拮抗剂的活性。认为NK-1拮抗剂通过去甲肾上腺素能通路间接调节5-HT功能，且证实了其能够减弱突触前5HT_1A受体功能(Bioorg.Med.Chem.，Lett.12，(2002)，261-264)。

所以，5-羟色胺摄取抑制与NK-1拮抗的组合可形成起效改善且在治疗抑郁/抗焦虑状态期间具有更好效果的化合物。

本发明的化合物结合了5-羟色胺转运蛋白抑制作用和NK-1拮抗作用。

近期的报道表明SSRI和NK-1拮抗剂的组合以相对减少的剂量在焦虑和抑郁的动物模型(如豚鼠幼仔母亲隔离发声模型)中产生了有益的效果(WO98/47514；Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002)和Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002))。

这表明通过采用机制不同的双重途径，可产生两种作用方式间的协同作用，可使响应增强。这不仅可有益于对SSRI单独治疗耐受的患者，而且还改善治疗的起效速度。具有双重作用方式的药物与两种药物的组合相比可能降低给药剂量，并因此降低副作用的风险。

在专利文献中还提出了NK-1/SSRI组合的方法作为对肥胖的潜在治疗(WO98/47514)。

WO2005/032464描述了反式-苯基吡咯烷酯，其是速激肽受体拮抗剂。现在令人惊讶地发现一小类本发明式I的哌啶或四氢吡啶衍生物的反式-衍生物是SERT抑制剂且同时具有优良的NK-1受体拮抗剂活性。具有双重作用方式的药物合并了两种受体位点的优势，因此可降低该药物的剂量，从而导致相对于两种药物的组合副作用的风险降低。

已显示式I的反式-衍生物(哌啶或四氢吡啶)具有双重活性，因此它们可共有以上提到的优势。下表显示与未包括在本发明中的结构相关的式II和III的反式-衍生物相比，本发明式I的反式-衍生物的NK-1和SERT活性。

相关的式II和III的化合物对NK-1受体具有高选择性(在本发明的情况下是不希望的)。

该数据是根据以下试验得到的：

hSERT SPA结合试验

将稳定表达重组人SERT的HEK-293细胞保存在含10％ FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基中，并在37℃、5％ CO₂条件下孵育。用PBS处理1-2min将细胞从培养瓶中释放。随后将细胞在1000g’s离心5分钟，在用于细胞膜制备前重悬于PBS中。

采用Polytron将细胞在50mM Tris(pH 7.4)中匀化。在48,000xg离心15min，将该片状沉淀物重悬于新鲜缓冲液中。第二次离心后，将该片状沉淀物在新鲜缓冲液中再匀化并重悬。通常，将膜部分以3mg/ml(w:v)分装，并在-80℃存储。

将测试化合物在白色Optiplate(Packard)上在50mM Tris-HCl、120mM NaCl、KCl5mM(pH 7.4)中系列稀释(100μl/孔)，以50μl/孔加入放射性配体³[H]西酞普兰(比活度：60-86Ci/mmol，终浓度：1nM)。在每孔中加入0.6mg PVT-WGA Amersham珠(Cat#RPQ0282V)使膜和珠达到5μg:0.6mg的比例。将50μl该膜/珠混合物加到测试板中，终体积为200μl。使该混合物在室温放置1小时，然后用Packard TopCount计数。

计算每个测试化合物的抑制％(100％结合是指从在没有化合物的缓冲液中孵育膜/珠和放射性配体所得到的数值中减去10μM氟西汀存在时测定的非特异性结合)。采用迭代非线性曲线拟合法确定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)。根据Cheng-Prusoff方法确定每个化合物的抑制解离常数(Ki)。

hNK-1结合试验

在采用Semliki病毒表达系统转染人NK-1受体并且用[³H]P物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK-1受体评价测试化合物对NK-1受体的亲和力。在含有BSA(0.04％)亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl₂(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合试验。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25 x 10⁵细胞/试管)、125μl置换剂的缓冲液和125μl[³H]P物质组成。用至少10个浓度的化合物来确定置换曲线。各试管在室温孵育60分钟，其后将试管内容物在真空下用经PEI(0.3％)预浸泡60分钟的GF/C滤膜迅速过滤，用2 x 2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)冲洗。通过闪烁计数测定保留在滤膜上的放射性。所有的试验均在至少2个独立的试验中进行2次。

如以上对hSERT所述确定每个化合物对NK1的抑制解离常数(Ki)。

参考文献

-Froger，N.，Gardier，A.M.，Moratalla，R.等，在P物质(神经激肽1)受体敲除小鼠拟抗抑郁剂诱导脱敏中的5-HT1A自身受体适应性改变。J.Neuroscience，21(20)，8188-8197(2001)。

-Kramer M.S.，Cutler，N.，Feighner，J.等，通过阻断中枢P物质受体的抗抑郁活性的特殊机制。Science，281，1640-1645(1998)。

-Millan，M.J.，Lej eune，F.，de Nanteuil，G.and Gobert，A.，在大鼠中选择性阻断神经激肽NK1受体促进肾上腺素能通路的活性投射于额叶皮质和背海马。J.Neurochem.，76，1949-1954(2001)。

-Rupniak，N.M.J.，P物质(NK1受体)拮抗剂抗抑郁作用中的新认识。N.M.J Can.J.Physiol.Pharmacol.80,489-494(2002)。

-Rupniak，N.M.J.，P物质(NK1受体)拮抗剂抗抑郁作用的阐述。Current Opinion in Investigational Drugs，3(2)，257-261(2002)。

-Ryckmans，T.，Balancon，L.，Berton，O.等，第一种双重作用的NK1拮抗剂-5-羟色胺再摄取抑制剂：新类型的潜在抗抑郁剂的合成和SAR。Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002)。

-Ryckmans，T.，Berton，O.，Grimee，R.等，双重作用的NK1拮抗剂-5-羟色胺再摄取抑制剂作为潜在抗抑郁剂。第2部分：苄基氧基苯乙基哌嗪衍生物的SAR和活性。Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002)。

-WO98/47514 A1 NK1受体拮抗剂和SSRI用于治疗肥胖的用途。

-WO03/015784 A1作为速激肽拮抗剂和/或5-羟色胺再摄取抑制剂的2-取代的1-芳基哌嗪。

本发明的目标是式I的化合物本身，式I的化合物及其可药用盐用于制备治疗与5-羟色胺转运蛋白(SERT)的活化相关的疾病如治疗抑郁和焦虑的药物的用途，其制备，基于本发明化合物的药物及其生产，以及式I的化合物在控制或预防疾病如抑郁和焦虑中的用途。

本发明包括所有反式-衍生物及其药物活性的盐。

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

优选的式I的化合物是式IA的那些化合物，例如以下化合物：

(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶，

(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶，

(-)-[(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙腈，

(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-3-(3-三氟甲基-苄基氧基甲基)-哌啶，

(3SR，4RS)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-苯基-哌啶，或

(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-哌啶。

优选的式I的化合物还有式IB的那些化合物，例如以下化合物：

5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶。

新的式I的反式-衍生物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括

a)使式II的化合物

与氢化钠和式III的化合物反应

随后用酸如HCl或三氟乙酸处理，得到式I-1的化合物

其中X是Cl、Br或I，R¹和R³如以上所述，或者

b)使式I-1的化合物

与式R²'CHO的化合物反应，

得到式I-2的化合物

其中R²'是(CH₂)_nCN(n＝1或2)或除甲基外的低级烷基，其他取代基如以上所述，或者

c)使式I-1的化合物

与式R²X的化合物反应，其中X是卤素，

得到式I的化合物

或者

d)使式VII的化合物脱保护

得到式I-B’的化合物

其中R¹如以上所述，

并且，

如果需要，将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。

方案1至4详细说明了式I化合物的制备。方案1至4所用的原料是已知化合物或可通过本领域的已知方法制备。

方案1

方案2

方案3

方案4

中间体1

4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

a)4-三氟甲基磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯

在0℃下，向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(8.64g，33.5mmol)的230ml THF中的溶液中加入氢化钠(油中的悬浮液，55％，3.26g，74.6mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入N-苯基三氟甲磺酰胺(20.4g，56.0mmol)。除去冰浴，将混合物搅拌2天。用冰猝灭反应，随后在真空下浓缩除去THF。用叔丁基甲基醚稀释残余物，并用三份1M氢氧化钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。在真空下浓缩得到纯度为90％的标题化合物的粗品(11.4g，26.4mmol，71％)。

MS m/e(％)：334(M+H⁺-C₄H₈，100)。

b)4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯

在室温下，向4-三氟甲基磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.1g，25.9mmol)、4-氟苯基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液，86.3ml，43.1mmol)和290ml THF的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.83g，0.72mmol)。搅拌6h后，用冰猝灭该反应。用叔丁基甲基醚稀释混合物，并用2M碳酸钠水溶液洗涤。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色无定形残余物(6.8g，71％)。

MS m/e(％)：336(M+H⁺，10)。

c)4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

将4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(6.8g，20mmol)、100ml 1，4-二噁烷和100ml 2 M NaOH的混合物在室温搅拌20h。用两份叔丁基甲基醚萃取反应混合物后，用1M氢氧化钠水溶液(100ml)萃取合并的有机层。通过加入冰(150g)将合并的水层冷却至0℃，并用冰冷的4M盐酸水溶液(70ml)将其酸化至pH 1。用三份150ml乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使酸的粗品(6.4g)从正庚烷和乙酸乙酯(19:1，120ml)的混合液中结晶，得到白色结晶状的标题化合物(5.1g，78％)。

MS m/e(％)：320(M-H⁺，100)。

中间体2

4-苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

根据以上所述的用于制备4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯的方法，在步骤b)中用苯基碘化锌代替4-氟苯基溴化锌得到收率相当的白色结晶状标题化合物。

MS m/e(％)：302(M-H⁺，100)。

中间体3

4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

a)4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯

在0℃下，向1M邻甲苯基氯化镁的THF溶液(6.26ml，41.5mmol)中滴加新鲜配制的干燥氯化锌(8.48g，62.2mmol)的干燥THF(200ml)溶液。完全加入后，使反应混合物历经1h缓慢升温至室温。向该混合物中加入4-三氟甲基磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.7g，27.5mmol)的THF(270ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(0.96g，0.83mmol)。在室温搅拌6h后，用冰猝灭该反应。用叔丁基甲基醚稀释该混合物，并用2M碳酸钠水溶液洗涤。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色粘稠的油状标题化合物(6.31g，69％)。

MS m/e(％)：332(M+H⁺，16)。

b)4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

根据以上所述用于制备4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯的方法，在步骤c)中用4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯代替4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，从正庚烷/乙酸乙酯19:1中结晶后得到收率相当的白色结晶状标题化合物。

MS m/e(％)：316(M-H⁺，100)。

实施例1

(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐a)(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁酯

在手套箱(O₂含量≤2ppm)中，将4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸-1-叔丁酯(0.300g，0.934mmol)、[Ru(OAc)₂((S)-3，5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP](9.67mg，0.00936mmol)、三乙胺(15mg，0.16mmol，0.16eq.)和5ml甲醇加入配有15ml玻璃衬管和磁性搅拌棒的35ml高压釜中。在40巴的氢气下在80℃进行不对称氢化42h。冷却至室温后，从高压釜释放压力，用50ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液，并用两份50ml的1M氢氧化钠水溶液萃取。将水层倾至冰上，用冰冷的2M盐酸水溶液将其酸化至pH 1，用两份100ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，得到(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁酯，收率89％(0.27g)，96.6％ee。

MS m/e(％)：322(M-H⁺，100)。

用于测定对映体过量的GC方法：

通过用0.5ml约0.5M重氮甲烷的乙醚溶液在室温下处理将标题化合物的2mg样品转化为甲基酯。在温和的氩气流下蒸发过量的重氮甲烷和乙醚后，将残余物溶于1ml乙酸乙酯中。BGB-175柱，10m＊0.1mm＊df0.1μm，氢气230kPa，分流比1:300；温度梯度100-200℃，程序升温速度2℃/min；进样器温度200℃，检测器温度210℃。保留时间：46.59min((+)-酸的甲基酯)，46.76min((-)-酸的甲基酯)。

b)(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯

在0℃下，向三苯基膦(3.82g，14.6mmol)的70ml四氢呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.53g，14.6mmol)。30分钟后，在0-5℃加入甲醇(4.55ml，112.0mmol)和(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(3.62g，11.2mmol，93.6％ee)的30ml四氢呋喃溶液。在室温将反应混合物搅拌20h。用水猝灭，随后用叔丁基甲基醚萃取(3 x 100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，经快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的标题化合物(3.55g，94％)。

MS m/e(％)：338(M+H⁺，28)。

[α]_D＝+68.69(c＝0.310，CHCl₃)

[α]₅₇₈＝+71.27(c＝0.310，CHCl₃)

[α]₃₆₅＝+221.60(c＝0.310，CHCl₃)

c)(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

将(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-一甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.55g，10.5mmol)和甲醇钠(1.14g，21.1mmol)在100ml无水甲苯中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，用水猝灭反应混合物，并在真空下浓缩。将残余物溶于100ml 1，4-二噁烷和50ml 2M氢氧化钠水溶液的混合物中。在室温搅拌5h后，用水稀释该混合物，并用两份叔丁基甲基醚洗涤。将水层冷却至0℃，用冰冷的2M盐酸水溶液将其酸化至pH 1-2，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化，从庚烷/乙酸乙酯9:1(30ml)中结晶，得到白色结晶状的标题化合物(1.76g，52％，97.5％ee)。

MS m/e(％)：322(M-H⁺，100)。

[α]_D＝-0.650(c＝0.154，CHCl₃)

用于测定对映体过量的HPLC方法：

Chiralpak-OD-H柱，25cm＊4.6mm，含0.1％三氟醋酸的95％正庚烷+5％ 2-丙醇，流速0.7ml/min，30℃，进样体积0.001ml，210nm。保留时间：(-)-酸9.5min，(+)-酸11.5min。

绝对构型的确定

通过与样品(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯比较旋光度和经Chiralpak-OD-H柱进行HPLC分析得到的保留时间，将标题化合物的绝对构型指定为(3S，4R)，样品如以下所述由(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯(如WO0129031所述制备)衍生：

将(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯(575mg，2.29mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(393mg，2.75mmol)在5ml1，2-二氯甲烷中的溶液加热回流4h。冷却至室温、在真空下蒸发溶剂后，将残余物溶于5ml甲醇。将该溶液加热回流1h，随后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶于11.5ml 2M盐酸水溶液，加热回流过夜。反应混合物在冰-水浴冷却至0℃后，相继加入2.8ml 32％氢氧化钠水溶液和二碳酸二叔丁酯(1.00g，4.58mmol)的15ml 1，4-二噁烷溶液。完全加入后除去冰-水浴，在室温持续搅拌4h。通过加入1M氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至8。用两份叔丁基甲基醚洗涤，随后用1M氢氧化钠水溶液反萃取合并的有机层。将合并的有机层冷却至0℃，用冰冷的4M盐酸水溶液酸化至pH 1，用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(590mg，80％)，93.8％ee。

MS m/e(％)：322(M-H⁺，100)。

[α]_D＝-0.867(c＝0.462，CHCl₃)

d)(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(1.71g，5.29mmol)的35ml THF溶液中加入2M硼烷二甲基硫醚络合物的THF溶液(5.44ml，10.9mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后，通过加入甲醇猝灭该反应。继续搅拌直至观察到不再有气体形成。用水稀释该反应混合物，用3份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱纯化得到1.58g(94％)无色粘稠油状的标题化合物。

MS m/e(％)：310(M+H⁺，32)

e)(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.58g，5.11mmol)的30ml DMF溶液中加入0.29g(6.0mmol)氢化钠(在矿物油，50％)。使反应混合物加热至室温。20分钟后，加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(3.14g，10.2mmol)。在室温下搅拌2h，随后用水猝灭，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗品经快速柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到3.4g(>100％)标题化合物，为白色固体。

MS m/e(％)：536(M+H⁺，13)。

[α]_D＝-5.26(c＝0.362，CHCl₃)

f)(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐

在40℃下，将(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.05mmol)在1.25M盐酸的甲醇溶液(16.4ml，3.3mmol)中的溶液搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在叔丁基甲基醚和1M氢氧化钠水溶液间进行分配。用三份叔丁基甲基醚萃取后，合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.890g(99.5％)标题化合物，为白色固体。

MS m/e(％)：436(M+H⁺，100)。

[α]_D＝-40.8(c＝0.385，CHCl₃)

实施例2

(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶

将(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶(121mg，0.278mmol)和低聚甲醛(67mg，2.2mmol)在5ml甲醇中的溶液加热回流2.5h。使该混合物冷却至0℃，用氰基硼氢化钠(37mg，0.56mmol)处理，并搅拌30分钟。用2M盐酸水溶液猝灭反应，随后用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH14，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化得到85mg(68％)标题化合物，为无色无定形固体。

MS m/e(％)：450(M+H⁺，100)。

[α]_D＝-37.8(c＝0.558，CHCl₃)

实施例3

(-)-[(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙腈

将(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶(150mg，0.345mmol)、溴乙腈(45mg，0.37mmol)和碳酸钾(95mg，0.69mmol)在4ml乙腈中的混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，随后用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化得到163mg(99.7％)标题化合物，为白色固体。

MS m/e(％)：475(M+H⁺，100)。

[α]_D＝-46.16(c＝0.496，CHCl₃)

实施例4

(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-3-(3-三氟甲基-苄基氧基甲基)-哌啶盐酸盐

根据以上所述用于制备(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐的方法的步骤e)和f)，在步骤e)中采用3-三氟甲基苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴，得到收率相当的浅黄色无定形固体状标题化合物。

MS m/e(％)：368(M+H⁺，100)。

[α]_D＝-39.93(c＝0.431，CHCl₃)

实施例5

(3SR，4RS)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-苯基-哌啶盐酸盐

根据以上所述用于制备(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐的方法，在步骤d)中采用(3SR，4RS)-4-(苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯代替(-)-(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯，得到收率相当的浅黄色无定形固体状标题化合物。

MS m/e(％)：418(M+H⁺，100)。

实施例6

(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-哌啶盐酸盐

a)(+)-(顺式)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯

根据以上所述用于制备(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁酯的方法，采用Ru(OAc)₂((S)-BITIANP)代替[Ru(OAc)₂((S)-3，5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP]，从正庚烷/乙酸乙酯中结晶后得到白色结晶状标题化合物，98.1％ee。

MS m/e(％)：318(M-H⁺，100)。

[α]_D＝+78.71(c＝0.700，CHCl₃)

用于测定对映体过量的HPLC方法：

Chiralpak-ADH柱，25cm＊4.6mm，含1％三氟乙酸的85％正庚烷+15％乙醇，流速0.7ml/min，20℃，进样体积0.005ml，215nm。保留时间：(-)-酸8.1min，(+)-酸8.8min。

b)(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-哌啶盐酸盐

根据以上所述用于制备(-)-(3S，4R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐的方法的步骤b)至f)，在步骤b)中用(+)-(顺式)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯代替(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁酯，得到收率相当的无色无定形固体状标题化合物。

MS m/e(％)：432(M+H⁺，100)。

[α]_D＝-33.36(c＝0.408，CHCl₃)

实施例7

5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐

a)溴化1-苄基-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡啶鎓

将3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡啶(如DE10008042 A1中所述制备；150mg，0.353mmol)和溴化苄(60mg，0.35mmol)在3ml乙腈中的溶液加热回流5h。将该混合物在真空下浓缩，残余物经快速柱色谱纯化，得到163mg(78％)标题化合物，为白色固体。

MS m/e(％)：516(M⁺，100)。

b)1-苄基-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶

在0℃下，向溴化1-苄基-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡啶鎓(163mg，0.273mmol)的6ml乙醇溶液中加入硼氢化钠(10mg，0.26mmol)。将该混合物加热至35℃，并在此温度下搅拌过夜。加入另一部分硼氢化钠(10mg，0.26mmol)，将该混合物加热至50℃达2h。冷却至室温、用水猝灭后，用饱和的碳酸钠水溶液稀释该混合物，并用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化得到78mg(55％)浅黄色油状的标题化合物。

MS m/e(％)：520(M+H⁺，100)。

c)5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐

将1-苄基-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(76mg，0.15mmol)、碳酸钾(20mg，0.15mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(23mg，0.16mmol)在3ml1，2-二氯乙烷中的混合物在50℃加热3h。将该混合物过滤，在真空下浓缩。将残余物溶于2ml甲醇，并加热回流过夜。在真空下蒸发溶剂，随后经快速柱色谱纯化得到标题化合物的游离碱。将其溶于2M盐酸的乙醚溶液，在真空下浓缩，得到57mg(84％)标题化合物，为白色固体。

MS m/e(％)：430(M+H⁺，100)。