用于样品尺寸独立于高度调节的样品的盖

摘要

本发明涉及一种设备和方法，用于控制至少一种样品的温度。该设备包括至少以下装置：(a)容纳至少一个样品的容纳装置；(b)加热和/或冷却至少一种样品的加热和/或冷却装置；(c)封盖至少一个样品的封盖装置。这些封盖至少一个样品的装置包括至少一个可移动的接触区域以及用于在至少一个相对于样品的规定方向上固定所述至少一个可移动接触区域的第一和第二装置。其中所述用于固定的第一装置与相应的用于固定的第二装置配合啮合。

说明书

技术领域

本发明涉及一种设备和方法，用于实施在温度可控环境中进行的处理 和/或反应。尽管以热循环器为典型例对本发明进行了讨论，但是本发明的 设备和方法不限于这些特定的应用，而更涉及本领域技术人员已知的一些 类型样品/混合物需要在一定温度下操作的所有应用。

一般地，本发明涉及封盖一个或多个样品的封盖装置，其中该封盖装 置适于避免样品或反应混合物中可能存在的任何可蒸发物质的蒸发和/或冷 凝，或使其最小化，尤其在一个容器或一组容器的边缘处的物质的蒸发。 可蒸发物质在包含样品的反应容器的盖或板/块和/或封盖装置上的冷凝也应 被避免或最小化。

特别地，本发明涉及一种设备和方法，用于关闭在样品或反应容器上 的封盖装置，或者形成封盖装置与至少一种样品或反应容器或板或块物理 接触的接触区域，并优选在将接触区域移动到刚好建立物理接触的方向上 固定所述接触区域。该固定优选在向至少一种样品上施加任何更多的压强/ 力之前进行。

背景技术

一种包括用于容纳一个或多个样品的主体和盖的用于进行化学和/或生 物反应的热循环器已在例如US5475610中公开。根据其中描述的一个实施 例，一旦盖被关闭，用一个旋转旋纽将压盘从与反应管不接触的位置移动 到接触位置，并在反应块的封盖管上施加规定压力。其中，重要的是管的 帽是弹性可形变的。类似的设备在US6703236中公开。类似结构在 EP1013342中公开。为了在包含样品的反应容器上施加压力，开动一个电 子定位器使得刚性盖子的可移动部分压在反应容器的帽上。

WO2006/002226涉及一种样品的热循环系统。该系统包括具有适合接 收多个样品孔中的至少一部分的多个腔和加热盖的热循环设备。WO’226中 的系统进一步包括至少一个连接加热盖的气动驱动器。气动驱动器配置成 将加热盖定位在封盖位置和打开位置，并在封盖位置和打开位置之间移动 加热盖。系统还包括至少一个与气动驱动器连接的气动致动器。气动致动 器配置得将气动驱动器驱动到自动位置并在封盖位置和打开位置之间移动 加热盖。

这些以及类似的现有技术文献中的结构不适用于容纳随后(不同)试 验中的在相同设备中使用的不同类型的样品和/或不同高度(或高度偏差) 的反应容器或板或块。现有技术的气动驱动器或致动器的行程和偏差适于 将特定的样品组封盖到特别固定的类型和高度的反应容器。特别地，致动 器的行程可能不足够长，以容纳并完全地密封高度小的反应容器，而且由 关闭盖子所施加的压力可能太高以致于不能容纳高度大的反应容器。本质 上，现有技术中的关闭机械装置并不独立于用于包含样品或样品组的反应 容器或(样品)板或(平的)块的高度。

发明内容

考虑到本领域的现有技术，本发明的一个目的是提供一种设备和方 法，其中各种不同样品，尤其是包含在不同高度或不同高度偏差的反应容 器或板或块中的样品，可以在一个相同设备中在不同试验中进行热处理。 特别地，通过关闭和/或调整设备的封盖装置而施加在反应容器或板或块上 的压力应尽可能地独立于反应容器或板或块的高度。

本发明的进一步的目的是提供一种设备和方法，其中至少一种样品被 所述封盖装置以这样一种方式封盖，即，使得能够尽可能均匀地和均一地 施加压力，以及避免样品或样品组分可能的蒸发或使其最小化，和/或使所 述封盖装置上和/或反应容器(如果使用了反应容器)的帽/盖上和/或样品孔 (如果使用了多孔板或块)的顶部上的所述样品的可蒸发流体的冷凝最小 化或被避免。

进一步地，本发明的优选的目的是提供一种设备和方法，使得在封盖 反应容器或板或块的过程中使其损害和/或变形最小化或避免特别是由于在 反应容器或板或块上施加的压力太高，或者不适合该容器/板或块的其它方 面引起的损害和/或变形。

这些或其它目的由控制至少一种样品的温度的设备解决，该设备包括 至少下列部件：

容纳至少一种样品的容纳装置2；

加热和/或冷却至少一种样品的加热和/或冷却装置4；

封盖至少一种样品的封盖装置3；

其中封盖至少一种样品的封盖装置3包括至少一个可移动的接触区域 12以及至少一个用于在至少一个相对于样品的规定方向上固定所述至少一 个可移动接触区域12的第一装置30。其中所述用于固定的第一装置30与 至少一个用于固定的第二装置31配合啮合。

优选所述用于固定的装置能够在相对于可能的样品(优选包含在反应 容器/块或板)的多个不同位置上固定接触区域，其中所述的多个位置优选 是连续可到达的。

在优选实施例中，封盖装置3还包括至少一个用于脱开用来固定的至 少第一和第二装置的解锁装置65。

在优选实施例中，所述规定位置为竖直的z方向，即可移动的接触区 域可固定(或锁定)于z方向，更优选正的z方向。正的z方向基本上垂直 于样品表面并从所述样品表面远离。优选在相反的方向上的移动，即特别 地在负的z方向移动，基本上不受在(相反的)正的z方向的所述的固定/ 锁定的影响。

本发明的目的还由将相对于至少一种样品关闭封盖装置3的方法解 决，该方法包括至少下列步骤：

(i)使得封盖装置3的一个可移动的接触区域12与至少一种样品和/ 或包含所述至少一种样品的至少一个反应容器或板或块物理接触；

(ii)通过啮合两个用于固定的可配合的装置30，31将封盖装置3的 所述可移动的接触区域12固定于步骤(i)中达到的位置；

(iii)除了步骤(i)中建立物理接触过程中任何可能的压强/力之外， 在样品和/或反应容器、板或块上施加压强/力，其中在进行步骤(ii)之后 施加所述压强/力。

在一个优选的实施方式中，样品包含在反应容器或者板或块的孔/凹痕/ 凹窝中，所述接触区域12与至少一个反应容器或板或块物理接触。

优选地，固定装置能够在相对于可能的样品的多个不同位置固定接触 区域(优选包含在反应容器/块或板内)，其中所述多个位置优选是连续可 到达的。

优选在两个用于固定的配合设备啮合后，即在步骤(ii)之后但步骤 (iii)之前，所述施加到反应容器上的初始压强/力为0或接近0或取决于 封盖装置的重量并至少小于在固定可移动接触区域之后最后建立的最终压 强/力。而且，优选封盖装置的重量-或者其中一部分-足以使得任何接触 区域移动，以建立接触区域和样品或容器/板/块的物理接触，即进行步骤 (i)。

在本发明的另一个优选实施例中，用于固定的两个装置中的至少一个 可以移动，优选仅在一个方向上，相对于用于固定的相应的配合第二装 置。用于固定的第二装置优选与封盖装置连接。优选所述用于固定的第二 装置在关闭用于封盖的装置的过程中不能移动(即保持固定)。可选择 地，用于固定的第二装置按上述方式移动，但用于固定的第一装置保持固 定。

优选地，在固定过程中(即步骤(i)中)用于固定的至少两个装置的 相对移动的类型选自线性或者圆周运动或者两种或更多种这些运动的任何 组合。

在一个优选实施例中，用于固定的两个装置通过相配的几何形状和/或 摩擦啮合方式配合啮合。

在一个优选实施例中，用于固定的至少两个配合装置由两个配合的高 度调节轮廓实现，该轮廓优选具有增加的台梯高度的多个台梯级列的轮廓 或者具有增加的斜面的轮廓，优选线性增加的斜面(见图1和2)。

在另一个优选实施例中，用于固定的两个配合装置由摩擦制动器 (“Reibgesperre”)实现。本发明中“摩擦制动器”的含义为任何可以临时阻 碍可移动的元件，优选接触区域12在至少一个方向上的至少一个可能的移 动的固定装置。如“Konstruktionselemente der Feinmechanik”(作者： Werner Krause；ISBN：3-341-00461-0)第9章(“Gehemme und Gesperre”)，445-460页公开的固定装置的技术实施方式在此引为参考。

在上述发明方法的优选实施例中，进行步骤(ii)使得可移动的接触区 域仅相对步骤(i)中进行的移动被固定，优选在正的竖直z方向。

在步骤(iii)的一个优选实施例中，在步骤(ii)之后步骤(iii)中， 优选在负的z方向上通过向样品或反应容器或板/块移动封盖装置的至少一 个可移动元件15以在样品和/或反应容器或板/块上施加力/压强(见图1和 2)。

步骤(iii)的另一个优选实施例中，可移动接触区域12是可变形的并 且是容纳流体材料或介质的容器的一部分，其液压增加使得接触区域12在 样品和/或反应容器或块或板上施加(额外的)力/压强。

在优选实施例中，步骤(ii)和(iii)可结合使得步骤(iii)直接和/或 连续地跟随步骤(ii)。在优选实施例中，将步骤(i)、(ii)和(iii)结 合在封盖装置3在一个方向上的一个单独连续运动中。优选地，所述在一 个方向上的运动为线性的或环形的并更优选包括封盖装置的至少一部分围 绕至少一个轴承和/或通过至少一个销或枢轴点的运动。

优选地，步骤(ii)中完成的固定建立起在步骤(iii)中施加到样品/反 应容器/板/块上的任何力/压强(作用)的反作用力(反作用)。

在打开封盖装置(在封盖它们之后)的一个优选实施例中，首先，减 小和/或去除由上述可移动的元件15或者可移动的可形变接触区域施加在反 应容器上的压强/力，并且随后优选通过上述的解锁装置65使用于固定的配 合装置30，31脱开，即将步骤(ii)和(iii)颠倒。

仅在这些步骤之后，去除、打开封盖装置或使其与样品对准，即将步 骤(i)颠倒。

本发明优选用于温度敏感的化学和生物反应，优选与核酸放大相关 联，特别基于聚合酶链反应(PCR)的分析。本发明的设备特别适合于热 循环器。优选将设备和方法都用于至少一种，优选两种或更多样品的热循 环。

本发明的很多优点中的一些如下：(a)不需要通过移动电气的或气动 致动器直接将压强/力施加在样品上。相反地，可通过使所有物理单元就位 并增加容器内部(液压的)介质压力以及利用固定装置产生的反作用力 (反作用)将力/压强施加在样品上；(b)当样品与封盖装置的接触区域 物理接触时才将(液压的)压力施加到样品上(和/或如果使用的话，任何 可移动元件的致动)；因此，避免了施加的压力或致动“空置”或使其最小 化；(c)如上所述，本发明的设备和方法允许在封盖装置关闭时施加的压 强/力通常相同或相似时，使用不同高度的反应容器/板/块；(d)由于相对 于样品固定接触区域的装置可以仅取决于容器/板/块的高度的连续方式固 定，最终封盖接触区域与样品或容器/板/块所需的力/压强可以施加在样品或 容器/板/块的任何位置；(e)为了进行本发明中方法的步骤(i)至 (iii)，建立封盖装置围绕轴承或销或枢轴点的一个连续移动就足够了(虽 然并不是必需的)(见图3)；(f)当样品组分的蒸发和/或冷凝被最小化 或避免时，上述所有优点都可实现。

附图说明

图1表示一个优选实施例，其中相对于样品1的接触区域12的初始位 置由具有梯级状高度调节轮廓调节，如配合的固定装置30和31。可将封盖 装置的可移动元件用于施加力而最终施加在反应板1上达到紧密密封。

图2表示一个序列步骤中第一和第二高度调节轮廓30，31如何啮合、 固定以及随后预定压力如何施加于反应板/样品上。

图3表示本发明的另一个优选的实施例，其中固定装置30，31由摩擦 制动器实现。

具体实施方式

根据本发明，关于至少一个样品没有限制。样品可以为单一物质、反 应混合物或任何其它可想到的材料。包括盲样。

在优选实施例中，至少一个样品包含于至少一个反应容器和/或在板的 至少一个孔/凹痕/凹窝中，特别是在样品孔板(微/多滴定板，PCR板)或 者块，特别是平块。

样品也可包含于被扁平块容纳的可消耗品中。反应容器、板或块可以 是一次性的或可以是永久的和/或装置的一体部分，特别是容纳设备的一体 部分。在后一种情况下，容纳设备和反应容器/板/块成为一个功能单元。

关于容纳至少一种样品的容纳装置没有限制。该装置可以为反应容器 或(一次性的)板或块的保持器。该容纳装置也可能为块或板。

容纳设备可为，例如(微滴定)板、带有插入件以固定反应容器的水 槽、圆盘传送带、任何其它类型的多孔板或平块。

优选地，容纳装置为板状或盒状。优选地，所述装置绝热。更优选容 纳装置包括从下部和/或侧部加热和/或冷却反应容器和/或样品的装置。

容纳装置可以是一次性的或者可再利用的。它们可能暂时或永久地作 为基体或根据本发明的设备的任何其它部分的一部分。

关于选择性包含至少一个样品的反应容器或板或块没有限制。实际 上，本发明的特别优点在于可以使用不同类型的反应容器或板或块。特别 地，本发明允许不同高度和/或高度偏差的反应容器。当多个反应容器排列 于板或块或任何其它类型的反应容器固定器时，本发明不仅允许板或块或 反应容器固定器上的位置是空的(即不包含反应容器)，还实际上提供特 别有利于这种设置的封盖装置。

反应容器可是封盖的(即可具有盖子或封盖或者可被一个薄片或薄膜 或箔封盖)或者可是打开的。根据本发明，在封盖的反应容器附近可以使 用打开的反应容器。优选的反应容器为本领域技术人员已知的适合进行 PCR的反应管，其包括具有平底的容器。

关于加热和/或冷却装置没有限制。优选地，该装置适于加热或冷却至 少一种样品和/或至少一个反应容器或板或块。优选地，该加热和/或冷却装 置选自电阻加热器、流体介质加热/冷却器、空气/气体冷却器、珀尔帖 (Peltier)加热/冷却器、摩擦(焦耳)加热/冷却器和/或辐射加热器。

在本发明的一个优选实施例中，至少一个加热和/或冷却至少一种样品 和/或反应容器或板或块的装置为封盖装置的一部分。这种情况下，优选所 述加热和/或冷却装置使样品的蒸发最小化或避免和/或使已蒸发的样品在封 盖装置上或其附近的冷凝最小化或避免。

更优选地，在容纳多个样品和/或反应容器或板或块的装置中提供(额 外的)加热和/或冷却装置。

关于封盖至少一种样品或至少一个反应容器或板/块的装置没有限制。 封盖装置优选临时或永久地与容纳装置附连和/或对准。此处，优选地，封 盖装置和容纳装置共用一个共同的基体。更优选地，包括容纳装置和封盖 装置(选择地包括一个基体)的单元完全装入和/或包住至少一个样品或反 应容器。完全装入和/或包住提高了温度的稳定性。

优选地，封盖装置包括在预先确定的位置固定所述封盖装置的锁定单 元。该锁定单元独立于上述固定装置。

除了所述可移动部分在本发明中方法的步骤(iii)中必须施加力/压强 到样品上，关于封盖装置的可移动元件没有限制。根据本发明的一个优选 实施例，可移动的元件为液压和/或气压(图1)操作的活塞5，或者偏心盘 (图2)。优选以自动或半自动方式电子化控制活塞或者偏心盘。也可以通 过借助于手动或电机旋转的旋纽施加力/压强。此处也优选手动和/或电动操 作的致动器和/或转轴。

在一个可选择的实施例中，通过接触区域12将压强/力施加于样品和/ 或反应容器/板/块，接触区域12可变形且为包含流体介质或材料10的容器 的一部分。其中，通过增加容器内部的介质或材料10的压力施加力。

本发明的一个优选实施例如图1所示。其中，基体6支撑容纳装置2， 此处容纳装置实现为块支撑件，在此为一个反应板1。

根据图1所示的实施例，封盖装置3被实现为盒状盖，该盖通过实现 为铰链形式的枢转装置21连接到基体6。盖3可通过锁定机构20，20’附连 和对准到基体6。在这个特定实施例中，锁定机构包括与相应突出部20接 合的钩20’，钩20’与基体6相连。通过与偏心盘致动器23运动相关联的弹 簧22对所述锁定机构解锁。

可通过作为配合固定装置的两个啮合的高度调节轮廓件30和31将接 触区域12相对于样品板1的高度固定(根据步骤(ii))在如图1所示的 关闭的封盖装置3的位置。由于仅仅表示了横截面，必须将配合的高度调 节轮廓件可视地布置为沿圆周设置的“蜗壳”。因而，通过旋转经过42连接 到43的旋纽50，直到两个“蜗壳”配合啮合后压力才施加到样品/板1上。 在旋转旋纽的过程中，42和43的水平面物理接触(如图1所示)。一旦固 定装置配合啮合并固定43在正的z方向上的任何移动，进一步旋转旋纽50 将导致42远离43的相对竖直运动，因而导致43和42的水平面之间的物理 接触消失。这种情况下，转动旋纽50将施加由弹簧40间接施加到样品1 上的力/压强。

如图1所示的位置，第一高度调节轮廓件30连接到封盖3，还没有移 动到与连接结构43相连的第二高度调节轮廓件31配合啮合的位置。该实 施例中，轮廓件31包括与刻度尺53一起使用的指针52以控制和/或调节位 置。

除了以下几处显著的不同之处以外，如图2所示的实施例与图1所示 实施例基本相同。首先，盖(封盖装置)3不通过铰链和单独的锁定机构固 定在基体6上，而是通过与盖3相连的、可以在相应的轨道24上沿一个方 向自由移动的可移动轨道部件(25)固定在基体6上。在该优选实施例 中，可滑动盖3的最终位置取决于轨道24行程的终点。

图2A表示封盖/盖3的最终位置，其通过处于轨道24行程终点的轨道 部件25与容纳装置2和反应板1对准。在该位置，可移动的接触区域12被 降低到反应板1上。在该位置，高度调节轮廓件30和31不相啮合，因而 接触区域12不在正的z方向上固定(按照本发明中方法的步骤(i))。

图2B表示如何通过移动第一高度调节轮廓件31与第二高度调节轮廓 件30达到摩擦啮合从而使高度调节轮廓件相互啮合。该啮合将接触面12 固定在正的z方向上，即，任何施加在活塞15上的压力被重新定向到反应 板上。啮合的梯级状高度调节轮廓件的梯级数量(此处：4级)取决于样品 板1的高度。固定步骤按照本发明中方法的步骤(ii)。

图2C表示在最后步骤(iii)中，如何通过旋转偏心盘42从而增加由 弹簧40施加的力而将(额外的)压力施加到反应板1上。高度调节轮廓件 (固定装置)在该步骤中保持其相对位置不变。

图3表示一个可选择的实施例，其中固定装置30和31被实现为摩擦 制动器。其中，通过将连接到手柄杆62的封盖装置(未显示)关闭从而使 接触区域12(未示出)沿杆30降低。手柄杆62绕转动盘21枢轴转动。销 61与所述的盘连接并根据手柄杆62的位置与闸瓦31啮合或不啮合，即封 盖(关闭或打开)的位置。

一旦接触区域和样品之间建立起物理接触，闸瓦31与杆30摩擦啮 合，因而阻碍正的z方向，即任何沿杆30向上的运动。

对于解锁，手柄杆62的运动相反，使销61与解锁杆65接触，使得闸 瓦31与杆30脱开，使得正的z方向自由。

附图标记

1       反应容器或反应板

2       容纳装置

3       封盖装置

4       加热和/或冷却装置

6       基体

10      容器中的流体介质或材料

12      可移动的接触区域

15      活塞(可移动元件)

20，20’封盖装置的锁定机构

21      封盖装置的枢转装置

22，23  封盖装置的解锁机构

24      轨道

25      可移动的轨道部件

30      第一固定装置

31      第二固定装置

40，41  弹簧

42      弹簧(预)装载装置

43      连接框架

50      旋转旋纽

51      轴

52      指针

53      刻度尺

61      销

62      杆(手柄)

65      解锁装置