公开/公告号CN101437829A
专利类型发明专利
公开/公告日2009-05-20
原文格式PDF
申请/专利权人 诺瓦提斯公司;
申请/专利号CN200780014417.1
发明设计人 R·A·费尔赫斯特;R·J·泰勒;
申请日2007-04-19
分类号C07D519/00;A61K31/52;A61P29/00;
代理机构北京市中咨律师事务所;
代理人黄革生
地址 瑞士巴塞尔
入库时间 2023-12-17 21:57:44
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-06-11
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D519/00 授权公告日:20120321 终止日期:20130419 申请日:20070419
专利权的终止
2012-03-21
授权
授权
2009-07-15
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-05-20
公开
公开
本发明涉及有机化合物、其制备方法以及其作为药物的应用。
本发明一方面提供了式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
其中
U1和U2独立地选自CH2和O，条件是，当U1是O时，R1a不是N-键 合的取代基，当U2是O时，R1b不是N-键合的取代基；
R1a和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自 氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被氧代、 O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基 所取代，或者
R1a和R1b独立地选自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-环烷 基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任选地被 R1c取代的-NR5C(＝O)-C(＝O)-NR5-C1-C8-烷基，或者
R1a和R1b独立地选自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羟基烷基、 NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羟基烷基，或者
R1a和R1b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、 C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R1c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所述 的3-或12-元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、 硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基 或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；
R2a和R2b独立地是C1-C8-烷基，其任选地被下列基团取代：OH、卤素、 任选地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基 或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任选地被O-C7-C14-芳烷基、 C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8- 烷基取代的C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含 有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原 子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被含有1至4个环氮原子并 任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基 团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基 所取代，或者
R2a和R2b独立地是任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、 O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团，或者
R2a和R2b独立地是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被含有1至 4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3- 至12-元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代 的C6-C14-芳基所取代；
X1和X2独立地是键、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基 或含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它 杂原子的N-键合的3-至12-元杂环基团；
L选自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-C(＝NR5)-NR5-、-NR5-Y-NR5-、 NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 和NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；
W选自C3-C15-碳环基团、任选地被OH、O-C1-C8-烷基取代的C6-C10- 芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；
各Wa独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被C1-C8-烷基取代 的C3-C15-碳环基团和任选地被HO、卤素取代的C6-C10-芳基；
Wb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其 它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被HO、卤素、氧代、二烷 基氨基取代的C3-C15-碳环基团和C6-C10-芳基；
Y选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它 杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被卤素和R9所取代、 任选地被烷基取代的C3-C15-碳环基团和C6-C10-芳基；
Z选自C6-C10-芳基；SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
各R4独立地选自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
各R5独立地选自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
各R6和各R7独立地选自H、卤素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
R8选自任选地被卤素取代的C1-C8-烷基、任选地被OH、C1-C8-烷基、 O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；
R9是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所述 的3-或12元杂环任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、氧代、OH、 羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8- 烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；并且
n是选自1-8的整数。
根据式(I)，R1a和R1b独立地适当地是含有1至4个环氮原子并任选地 含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至12-元杂环基团， 该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取 代的C1-C8-烷基所取代。3-至12-元杂环基团优选是5-至6-元杂环基团(例 如四唑基、吡唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、三唑基或乙内酰胺基)。 R1a和R1b杂环基团在可能的情况下可以是N-键合的。该杂环基团优选被 至少一个选自任选地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羟基甲基或羟基 乙基)所取代。在该杂环基团上的这些取代基在可能的情况下可以C-或N- 键合到杂环基团上。
根据式(I)，R1a和R1b还可以独立地适当地是-NH-C1-C8-烷基羰基或 -NH-C3-C8-环烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基优选是乙酰胺基团或丙酰胺 基团。-NH-C3-C8-环烷基羰基优选是环丁烷羧酸酰胺基团。
根据式(I)，R1a和R1b还可以独立地适当地是C1-C8-羟基烷基或 CH2-O-C1-C8-烷基。
根据式(I)，R1a和R1b还可以独立地适当地是NHC(O)C1-C8-羟基烷基。 R1优选是NHC(O)C1-C2-羟基烷基(例如2-羟基-乙酰胺基团、2-羟基-丙酰 胺基团或3-羟基-丙酰胺基团)。
根据式(I)，R1a和R1b优选是相同的。
根据式(I)，R2a和R2b独立地适当地是H、任选地被OH、卤素或C6-C10- 芳基取代的C1-C8-烷基，所述的C6-C10-芳基任选地被OH或O-C1-C8-烷基 取代。当被取代时，适当地是C1-C8-烷基被OH、苯基、萘或优选被两个 苯基所取代。当C1-C8-烷基被两个苯基取代时，任一个或两个苯基优选是 未取代的或被至少一个OCH3、一个OH或一个卤素所取代。
根据式(I)，R2a和R2b还可以独立地适当地是被苯基取代的C1-C8-烷 基。该苯基可进一步被苯基(其中该苯基又被CN、卤素或C1-C8-烷基所取 代)取代。
根据式(I)，R2a和R2b还可以独立地适当地是C3-C15-碳环基团(例如芴 基)。
根据式(I)，R2a和R2b优选是相同的。
根据式(I)，X1和X2独立地适当地是含有1至4个环氮原子并任选地 含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至10-元杂环基团。优选5-元 杂环基团如吡咯烷、三唑、咪唑或吡唑。
根据式(I)，X1和X2优选是相同的。
根据式(I)，L适当地是-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-Y-NR5-、 NR4C(O)NR4-、NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-，其中W优选是C6-C10-芳基(例如苯基)、 C3-C15-碳环基团(例如环己基)或-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-。各Wa独立地适当地是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫 的其它杂原子的3-至12-元杂环基团(例如吡咯烷)。Wb适当地是含有1至 4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12- 元杂环基团，或C3-C15-碳环基团或C6-C10-芳基。
L还适当地是-NR5C(O)NR5-、-NR5C(＝NR5)NR5-，其中R5优选是H， -NR5C(＝NR5)NR5-中的(＝NR5)优选是(＝NH)或(＝N-CN)。
根据式(I)，Y适当地是任选地被R9取代的含有1至4个环氮原子并任 选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选 地被OH取代的C3-C15-碳环基团和任选地被HO取代的C6-C10-芳基。Y 优选是5-至6-元杂环基团。
Y还适当地是C3-C15-碳环基团，例如
根据式(I)，Z适当地是C6-C10-芳基(例如苯基)、SO2和C6-C10-芳基 -SO2-，优选苯基-SO2。
本发明的另一个方面提供了式(Ia)化合物或其立体异构体或可药用 盐：
其中
U1和U2独立地选自CH2和O，条件是，当U1是O时，R1a不是N-键 合的取代基，并且当U2是O时，R1b不是N-键合的取代基；
R1a和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自 氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被氧代、 O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或被任选地被OH取代的C1-C8- 烷基所取代，或者
R1a和R1b独立地选自-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-环烷基羰基，
或者
R1a和R1b独立地选自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羟基烷基、 NR5CO2C1-C8-烷基、NR5CO2C2-C8-羟基烷基，或者
R1a和R1b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、 C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R1c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所述 的3-或12元杂环任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、氧代、OH、
羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8- 烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
R2a和R2b独立地选自氢；任选地被OH、O-C1-C8-烷基或任选地被OH、 卤素、SO2R8、CN、O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8- 烷基、-SO2-C1-C8-烷基、任选地被C3-C8-环烷基取代的C3-C8-环烷 基、O-C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷基或C2-C8-链烯基取代的C6-C10-芳 基取代的C1-C8-烷基；和C2-C8-炔基，或者
R2a和R2b独立地是任选地被C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，所述 C6-C10-芳基任选地被OH、卤素或CN取代；
L选自-NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-、-NR5-Y-NR5-、NR4C(O)NR4-、 NR4C(O)NR4-Z-NR5-、NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4-和 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-；
W选自任选地被OH取代的C3-C15-碳环基团、任选地被HO、C1-C8- 烷基、卤素取代的C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-；
各Wa独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被HO取代的 C3-C15-碳环基团和C6-C10-芳基；
Wb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其 它杂原子的3-至12-元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被OH取 代的C6-C10-芳基；
Y选自任选地被R9取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4 个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被OH取 代的C3-C15-碳环基团和任选地被OH取代的C6-C10-芳基；
Z选自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
各R4独立地选自H和C1-C8-烷基；
各R5独立地选自H和C1-C8-烷基；
各R6和各R7独立地选自H、卤素、OH和C1-C8-烷基；
R8选自任选地被卤素取代的C1-C8-烷基、任选地被OH、C1-C8-烷基、 O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基和NR4R4；
R9是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所述 的3-或12元杂环任选地被卤素、氰基、OH、羧基、氨基、硝基、 C1-C8-烷基所取代；并且
n是选自1-4的整数。
本发明的另一个方面提供了式(Ia)化合物或其立体异构体或可药用盐， 其中
U1和U2独立地选自CH2和O，条件是，当U1是O时，R1a不是N-键 合的取代基，并且当U2是O时，R1b不是N-键合的取代基；
R1a和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自 氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被C1-C8- 烷基取代，或者
R1a和R1b独立地选自-NH-C1-C8-烷基羰基和-NH-C3-C8-环烷基羰基，或 者
R1a和R1b独立地选自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8-羟基烷基、 NHCO2C1-C8-烷基和NHCO2C1-C8-羟基烷基，或者
R1a和R1b独立地选自C1-C8-羟基烷基和CH2-O-C1-C8-烷基；
R2a和R2b独立地选自氢、任选地被OH取代的C1-C8-烷基、C3-C15-碳 环基团或任选地被OH、卤素或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；
R2a和R2b独立地是任选地被OH、卤素或CN取代的C7-C14-芳烷基；
L选自-NHC(O)-W-NHC(O)NH-、-NH-Y-NH-、NHC(O)NH-、 NHC(O)NH-Z-NH-、NHC(O)-(CH2)n-C(O)NH-和 NHC(O)NH-W-NHC(O)NH-；
W选自C3-C15-碳环基团、C6-C10-芳基和-Wa-C(O)NH-Wb-NHC(O)-Wa-；
各Wa独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被HO取代的 C3-C15-碳环基团和任选地被OH取代的C6-C10-芳基；
Wb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其 它杂原子的3-至12-元杂环基团，任选地被OH取代的C3-C15-碳环 基团和任选地被OH取代的C6-C10-芳基；
Y选自任选地被R9取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4 个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、任选地被OH取 代的C3-C15-碳环基团和任选地被OH取代的C6-C10-芳基；
Z选自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；并且
n是选自1-4的整数。
本发明的另一个方面提供了式(Ia)化合物或其立体异构体或可药用 盐，
其中
U1、U2、R1a、R1b、R2a、R2b如上文所定义；并且
L选自：
和
本发明的另一个方面提供了式(II)化合物或其立体异构体或可药用 盐：
其中
M1和M2独立地选自CH2和O，条件是，当M1是O时，R11a不是N- 键合的取代基，并且当M2是O时，R11b不是N-键合的取代基；
R11a和R11b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选 自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被氧代、 O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R或任选地被OH取代的C1-C8-烷基 所取代，或者
R11a和R11b独立地选自-NR14R14、-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8- 环烷基羰基、-NR15SO2-C1-C8-烷基、-NR15-C7-C14-芳烷基羰基和任 选地被R11c取代的-NR15C(＝O)-C(＝O)-NR15-C1-C8-烷基，或者
R11a和R11b独立地选自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羟基烷基、 NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羟基烷基，或者
R11a和R11b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、 C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R11c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所 述的3-或12元杂环任选地被选自下列的基团所取代：卤素、氰基、 氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、 氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷 基；
R12a和R12b独立地选自氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基和C1-C8- 烷氧基羰基，或
R12a和R12b独立地选自任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基，所述的 C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10- 芳基取代；-NH-C(＝O)-NH-R12e；-NH-C(＝O)-R12e，或者
R12a和R12b独立地选自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任选地被R12c取 代的C1-C8-烷基和任选地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取 代的C5-C15-碳环基团取代的氨基，或
R12a和R12b独立地选自任选地被R12d取代的氨基羰基，或
R12a和R12b独立地选自任选地被下列基团取代的C1-C8-烷基氨基：OH、 R12d、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、 -NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R12e、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8- 烷基-R12d、C5-C15-碳环基团和任选地被C6-C10-芳氧基取代的 C6-C10-芳基，或
R12a和R12b独立地选自任选地被下列基团取代的C1-C8-烷基氨基羰基和 C3-C8-环烷基氨基-羰基：氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨 基或-NH-C(＝O)-NH-R12f，或者
R12a和R12b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选 自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被0-3 个R20所取代；
R12c和R12d彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3- 或12-元杂环基团，该基团任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、 氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8- 烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任 选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R12e是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团， 该基团任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6- 元杂环基团所取代；
R12e是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述 的5-或6-元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝 基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、 任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧 和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代，所述的环还任选地被卤素、 氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺 酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选地被氨基羰基取代的C1-C8- 烷氧基所取代；
A选自-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、 -NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、 NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和 NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR14-；
E选自任选地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基团、 3-至12-元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、 卤素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR4-Eb-NR4C(O)-Ea-；
各Ea独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地 被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和卤素取代的C6-C10-芳基；
Eb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它 杂原子的3-至12-元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、 C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素取代的C6-C10-芳基；
G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10- 芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R19取代的含有1至4个环氮原子 并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基 团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被 HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基；
J选自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
X3和X4独立地选自任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷 基、任选地被R19取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4 个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、C3-C15-碳环基团 和C6-C10-芳基；
各R14独立地选自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；
各R15独立地选自H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基；
各R16和各R17独立地选自H、卤素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
R18是任选地被卤素取代的C1-C8-烷基、任选地被OH、C1-C8-烷基、 O-C1-C8-烷基或-卤素取代的C6-C10-芳基或NR14aR14b；
R19是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-或12-元杂环，所述 的3-或12元杂环任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、氧代、OH、 羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8- 烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
R20选自OH、任选地被OH、C1-C8-烷氧基、任选地被OH取代的 C7-C14-芳烷基、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基 取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、任选地被OH、C1-C8-烷基、 O-C1-C8-烷基或-卤素取代的C6-C10-芳基、任选地被OH、C1-C8-烷 基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代的O-C6-C10-芳基、NR20aR20b、 NHC(O)R20c、NHS(O)2R20d、NHS(O)2R20e、NR20fC(O)NR20eR20h、 NR20fC(O)NR20gR20h、NR20iC(O)OR20j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷 氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR20k、C(O)R41、 NHC(O)R20q、NHC(＝NR20m)N(R20n)R20o和任选地被COOR20p取代 的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团；
R20a、R20c、R20f、R20h和R20i独立地是H或C1-C8-烷基；
R20b是H、C1-C8-烷基、任选地被0-3个R21取代的含有至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团，或C6-C10-芳基；
R20d、R20e和R20j独立地是C1-C8-烷基或任选地被0-3个R21所取代的含 有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团；
R20g是任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元 杂环基团取代的C1-C8-烷基，所述杂环基团任选地被SO2R18、CN 或0-3个R21所取代；或者
R20g是任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R18或-卤素取代 的C6-C10-芳基，或者
R20g是任选地被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R18、CN、 -C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或
R20g是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团， 该基团任选地被0-3个R21所取代；
R20k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的 环杂原子的3-或12-元杂环基团， R20l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR16或含有至少一个选自氮、氧和 硫的环杂原子的3-或12-元杂环基团；
R20m是CN或H；
R20n是H或C1-C8-烷基；
R20o是H、任选地被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子 的3-至12-元杂环基团取代的C1-C8-烷基，所述的3-至12-元杂环基 团任选地被SO2R18、CN或0-3个R21所取代、C1-C8-烷氧基、任选 地被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代 的C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8- 烷基、SO2R10或-卤素取代的C6-C10-芳基；
R20p是H、C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基；
R20q是任选地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基，或 含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团，该 基团任选地被0-3个R21或任选地被0-3个R21所取代的含有至少一 个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团所取代；
R21选自OH、任选地被OH、CN、SO2R18或卤素取代的C1-C8-烷基、 任选地被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的 C7-C14-芳烷基、C1-C8-烷氧基、任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8- 烷基或-卤素取代的C6-C10-芳基、任选地被OH、C1-C8-烷基取代的 O-C6-C10-芳基、任选地被卤素取代的O-C1-C8-烷基、NR21aR21b、 NHC(O)R21c、NHS(O)2R21d、NHS(O)2R21e、NR21fC(O)NR21gR21h、 NR21iC(O)OR21j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷 基)氨基羰基、COOR21k、C(O)R21l、任选地被OH、-COOH、C1-C8- 烷基、O-C1-C8-烷基、-卤素或SO2R18取代的C(O)-C6-C10-芳基、 C(O)NHR21m或任选地被0-3个R17所取代的含有至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团；
R21a、R21b、R21c、R21f、R21h和R21i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10- 芳基；
R21d、R21e、R21g、R21j和R21m独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自 氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团，该杂环基团任选地被 COOR24所取代；
R21k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的 环杂原子的3-或12-元杂环基团；
R21l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂 原子的3-至12-元杂环基团，该杂环基团任选地被COOR25所取代；
R22是COOR22a或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12- 元杂环基团，该杂环基团任选地被COOR22b所取代；
R22a、R22b、R24和R25选自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；并且 n是选自1-8的整数，条件是，当A是时，R12a和R12b不 是R11a和R11b不是并且M1和M2不是 O。
根据式(II)，R11a和R11b独立地适当地是含有1至4个环氮原子并任选 地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至12-元杂环基团， 该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R11c或任选地被OH 取代的C1-C8-烷基所取代。该3-至12-元杂环基团优选是5-至6-元杂环基 团(例如四唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、三唑基或吗啉基)。 R11a和R11b杂环基团在可能的情况下可以是N-键合的。该杂环基团优选被 至少一个选自任选地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羟基甲基或羟基 乙基)所取代。在该杂环基团上的这些取代基在可能的情况下可以N-键合 到该杂环基团上。
根据式(II)，R11a和R11b还可以独立地适当地是-NH-C1-C8-烷基羰基或 -NH-C3-C8-环烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基优选是乙酰胺基团或丙酰胺 基团。-NH-C3-C8-环烷基羰基优选是环丁烷羧酸酰胺基团。
根据式(II)，R11a和R11b还可以独立地适当地是NHC(O)C1-C8羟基烷 基。R11a和R11b独立地优选是NHC(O)C1-C2-羟基烷基(例如2-羟基-乙酰胺 基团、2-羟基-丙酰胺基团或3-羟基-丙酰胺基团)。
根据式(II)，R11a和R11b优选是相同的。
根据式(II)，R12a和R12b独立地选自被下列基团取代的氨基：R12c、 -R12c-C7-C14-芳烷基、任选地被R12c取代的C1-C8-烷基和任选地被OH、 C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳环基团。R12c适当地是含 有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团(例如吡咯烷 或吡唑)，该基团任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8- 烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8- 烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基所取 代。优选3-至12-元杂环基团被至少一个C1-C8-烷基所取代。
根据式(II)，R12a和R12b还可以独立地适当地是含有至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子的N-键合的3-至12-元杂环基团。该杂环基团优选是吡 咯烷、吡唑、三唑、四唑或咪唑。该杂环基团任选地被NR20fC(O)NR20gR20h、 NR20aR20b、NHC(O)R20q所取代，其中R20a和R20b优选是H或C1-C8-烷基 (例如甲基)，并且R4f和R4h优选是H。
根据式(II)，A适当地是-NR15-G-NR15-，其中G适当地是5-至6-元碳 环基团如环己基。
根据式(II)，A还适当地是-NR15-(CR16R17)n-NR15-，其中(CR16R17)n适 当地是任选地被OH或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基。优选当被取代时， C1-C8-烷基可被OH或苯基单取代，或者C1-C8-烷基可以被OH和苯基二 取代。
据式(II)，A还适当地是-NR15-X3-G-X4-NR15-，其中X3和X4适当地是 含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的 3-至12-元杂环基团和C3-C15-碳环基团。G优选是NHC(O)、C(O)、C(O)NH、 任选地被卤素取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧 和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团。
此外，X3和X4还可以适当地是C1-C8-烷基，G适当地是C6-C10-芳基。 优选当G是苯基时，X3和X4都是乙基。
根据式(II)，R20g适当地是任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环 杂原子的3-至12-元杂环基团取代的C1-C8-烷基，该3-至12-元杂环基团任 选地被SO2R18、CN或0-3个R21所取代。R20g优选是被吡啶取代的亚甲基， 其中吡啶任选地被一个CN取代。
根据式(II)，R20g还适当地是任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷 基、SO2R18或-卤素取代的C6-C10-芳基，R20g优选是任选地被一个OH或 一个SO2NH2取代的苯基。
根据式(II)，R20g还适当地是任选地被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、 C6-C10-芳基、SO2R18、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14- 芳烷基。R4g优选是任选地被一个OH或一个-C(＝NH)NH2取代的苄基。
根据式(II)，R20g还适当地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原 子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被0-3个R21所取代；R20g优选是 吡咯烷。
根据式(II)，R20q适当地是被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的苯 基。
根据式(I)，R20q还适当地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子 的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被任选地被0-3个R21取代的含有至 少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团所取代。优选R4q是被6-元杂环基团(例如吗啉)取代的6-元杂环基团(例如吡啶)。
本发明一方面提供了式(II)化合物或其立体异构体或可药用盐， 其中
M1和M2独立地选自CH2和O，条件是，当M1是O时，R11a不是N- 键合的取代基，并且当M2是O时，R11b不是N-键合的取代基；
R11a和R11b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选 自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选地被氧 代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R11c或被任选地被OH取代的C1-C8- 烷基所取代，或者
R11a和R11b独立地选自-NR15-C1-C8-烷基羰基、-NR15-C3-C8-环烷基羰 基，或者
R11a和R11b独立地选自NR14-C1-C8-烷基、NR15C(O)C1-C8-羟基烷基、 NR15CO2C1-C8-烷基、NR15CO2C2-C8-羟基烷基，或者
R11a和R11b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、 C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR15R15和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R11c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环，所 述的3-至12-元杂环任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、氧代、 OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰 基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基；
R12a和R12b独立地选自被R12c、-R12c-C7-C14-芳烷基、任选地被R12c取 代的C1-C8-烷基和任选地被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取 代的C5-C15-碳环基团取代的氨基；
R12c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团， 所述的3-至12-元杂环基团任选地被下列基团所取代：卤素、氰基、 氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8- 烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任 选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；或者
R12a和R12b独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的N-键合 的3-或12-元杂环基团，它们任选地被NR20fC(O)NR20gR20h、 NR20aR20b或NHC(O)R20q所取代；
A选自-NR15-G-NR15、-NR15-(CR16R17)n-NR15-和-NR15-X3-G-X4-NR15；
G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10- 芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R19取代的含有1至4个环氮原子 并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基 团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被 HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代C6-C10-芳基；
X3和X4独立地选自任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷 基、任选地被R19取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4 个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团、C3-C15-碳环基团 和C6-C10-芳基；
各R14独立地选自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
各R15独立地选自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
R20a、R20f和R20h独立地是H或C1-C8-烷基；
R20b是H、C1-C8-烷基、任选地被0-3个R21取代的含有至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团或C6-C10-芳基；
R20g是任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元 杂环基团取代的C1-C8-烷基，所述杂环基团任选地被SO2NH2、CN 或0-3个R21所取代，或者
R20g是任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2NH2或-卤素取代 的C6-C10-芳基，或者
R20g是任选地被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2NH2、 CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基，或
R20g是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团， 该基团任选地被0-3个R21取代；
R20q是任选地被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的C6-C10-芳基或含 有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环基团，所述
的3-至12-元杂环基团任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂 原子的3-至12-元杂环基团所取代；并且
R21是任选地被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、-卤素或 SO2NH2取代的C(O)-C6-C10-芳基。
定义
本文中所用的术语具有如下的含义：
“任选取代的”是指所提到的基团可以在一个或多个位置被其后所列 的基团中的任何一个或任何组合所取代。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。优选卤素是 氯。
本文所用的“羟基”是OH。
本文所用的“C1-C8-烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷 基。优选C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链 烷氧基(例如O-C1-C8-烷基)。优选C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”是指具有3至8个碳原子的环烷基，例 如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们 中的任一个均可被一个或多个、通常是1或2个C1-C4-烷基所取代；或二 环基团如二环庚基或二环辛基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”分别是指 被一个或两个上文所定义的相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别是指通 过碳原子连接到羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”是指含有6至10个碳原子的单价碳环芳 族基团，它可以是例如单环基团如苯基；或二环基团如萘基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”是指被上文所定义的C6-C10-芳基取代 的上文所定义的烷基例如C1-C4-烷基。优选C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷 基如苯基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”分 别是指通过碳原子连接到羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8- 环烷基氨基。优选C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基-氨基羰基分别是 C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。
本文所用的“C3-C15-碳环基团＂是指具有3至15个环碳原子的碳环基 团，例如芳香性或非芳香性的单环基团如环戊基、环己基、环庚基、环辛 基或苯基；或二环基团如二环辛基、二环壬基、二环癸基、茚满基或茚基， 它们中的任一个均可再次被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基所 取代。优选C3-C15-碳环基团是C5-C10-碳环基团，特别是苯基、环己基或 茚满基。C5-C15-碳环基团可以是未取代的或取代的。在该杂环上的取代基 包括卤素、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10- 烷氧基和C3-C10-环烷基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元 杂环”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四 唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、 哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包 括哌嗪、吡咯烷、吗啉代、咪唑、异三唑、吡唑、四唑、噻唑、三唑、噻 二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。 3-至12-元杂环可以是未取代的或取代的。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂 环基团”可以是例如饱和或不饱和的杂环基团如呋喃基、吡咯基、吡咯烷 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、 噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪 基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、三嗪基、噁嗪或噻唑基。优选 的5-或6-元杂环基团包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基和哌啶基。 5-或6-元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卤素、氰 基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基(任选地被羟基取代)、C1-C8- 烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和任选地被氨 基羰基取代的C1-C8-烷氧基。特别优选的取代基包括氯、氰基、羧基、氨 基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基和任选地被OH取代的C1-C4-烷基。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则单词 “包括”或其改变形式例如“包含”在其含义中包含了所述的整数或步骤 或一组整数或步骤，但并不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组。 如本领域技术人员所理解的那样，仅有化学上可能的取代基的组合是本发 明的实施方案。
特别优选的式(I)和(II)的具体化合物是在下文的实施例中描述的化合 物。
立体异构体是其中存在不对称碳原子的化合物。该化合物可以以单独 的光学异构体的形式存在或以其混合物的形式存在，例如，以非对映异构 体混合物的形式存在。本发明包括单独的旋光活性的R和S异构体，以及 它们的混合物。单独的异构体可通过本领域技术人员已知的方法例如手性 高效液相色谱(HPLC)分离得到。
互变异构体是平衡存在的两种或多种结构异构体中的一种，并且易于 从一种异构形式转化成另一种异构形式。
本发明化合物可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。本文使用的术语 “溶剂化物”是指包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子例如乙 醇的分子复合物。当所述的溶剂是水时，使用术语“水合物”。
合成
本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化 合物的方法，包括如下步骤：
(i)将式(III)化合物：
其中
R1等同于R1a和R1b；
R2等同于R2a和R2b；和
U等同于U1和U2，并且如权利要求1所定义；
V是H或保护基；并且
T是离去基团，
与式(IV)化合物反应：
或
其中L和各R5如权利要求1所定义，并且各是含有1至4个环氮原 子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3-至12-元杂环基团； 然后
(ii)除去任何保护基并回收所形成的游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
式(III)化合物可通过以下反应制得：将式(VI)化合物：
其中
R1等同于R1a和R1b；
U等同于U1和U2；
V如权利要求1所定义；并且
Q代表离去基团或其保护的衍生物，
与2，6-二卤代嘌呤、例如2，6-二氯嘌呤反应以得到式(VII)化合物：
其中
R1等同于R1a和R1b；
U等同于U1和U2；
V如权利要求1所定义；并且
T和T2是卤素。
可将式(VII)化合物与R2NH2在常规条件下反应以得到式(III)化合物。
本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(II)化 合物的方法，包括如下步骤：
(i)将式(VIII)化合物：
其中
R11a、R11b、R12b、M1、M2和A如权利要求1所定义；
T是离去基团， 与式(IX)化合物反应：
H-R12a (IX)
其中
R12a如权利要求1所定义；然后
(ii)除去任何保护基并回收所形成的游离或可药用盐形式的式(II)化合物。
式(VIII)化合物可通过以下方法制得：
将式(X)化合物：
其中
R11等同于R11a和R11b；
M等同于M1和M2；并且
V如权利要求1所定义；并且
Q代表离去基团或其保护的衍生物，
与2，6-二卤代嘌呤、例如2，6-二氯嘌呤反应以得到式(XI)化合物：
其中
R1等同于R1a和R1b；
M等同于M1和M2；
V如权利要求1所定义；并且
T和T2是卤素。
可将式(XI)化合物与A1-A-H在常规条件下反应以得到式(VIII)化合 物，其中A1是；
另外，下面是能够有效地制备不对称的腺苷A2A受体配体的路径： 通过不同保护的二连接基的序列反应。
其中PG＝保护基苄基或叔丁基氧基羰基。
或者，还可以不对称地形成中心脲连接。
或者中心连接可以是杂环。
式(I)和(II)化合物可以用例如下文和实施例所述的反应和技术来制备。 式(I)和(II)化合物可按照与本申请人的专利申请PCT/EP2005/011344、GB 0500785.1和GB 0505219.6中所述的相类似的方法制得。反应可以在溶剂 中进行，所述溶剂应适合所用的试剂和原料并且适合所要进行的转化反应。 有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的功能团应当与所要进行的 转化反应一致。这有时需要进行判断来更改合成步骤的次序，或选择一种 有别于它的特定的工艺流程以获得本发明所需的化合物。
在以下反应方案中所示的合成中间体和最终产品上的各种取代基可 以以它们的最终形态存在，或者在需要时带有本领域技术人员所知的合适 的保护基团，或以前体形式存在，所述前体可依照本领域技术人员所知的 工艺加工成最终形态。取代基可在合成流程的各个阶段引入，或在合成步 骤完成后引入。在许多情况下，可采用常规使用的功能团操作工艺将一种 中间体转化成另外一种中间体，或将一种式(I)化合物转化成另外一种式(I) 化合物或将一种式(II)化合物转化成另一种式(II)化合物。所述操作的实例 包括将酯或酮转化成醇；将酯转化成酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和 胺的烷基化、酰化和磺酰化；和其它。取代基可使用常规反应引入，例如 烷基化、酰化、卤化或氧化。所述操作是本领域公知的，并且在很多参考 文献中总结了所述操作的工艺和方法。一些参考文献提供了关于许多功能 基操作的有机合成的基础文献的实例和参考，以及其它有机合成中常规使 用的转化工艺，所述文献包括March’s Organic Chemistry，第五版，Wiley 和Chichester，Eds.(2001)；Comprehensive Organic Transformations， Larock，Ed.，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等(丛书编辑)，Pergamon(1995)；和 Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(从书编辑)， Pergamon(1991)。还应该注意到，在计划该领域中的合成路线时，另一个 主要考虑的问题是适当地选择用于保护本发明所述化合物中的反应性官能 团的保护基。在相同的分子中可以选择多种保护基，以便这些保护基中的 每一个均可以被单独地除去而不脱除同一分子中的其它保护基，或者利用 相同的反应步骤除去多个保护基，这取决于所需的结果。对于技术人员来 说，描述许多选择方法的权威性解释是T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有 机合成中的保护基，Wiley和Sons(1999)。本领域技术人员可以理解，仅有 化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。
游离形式的式(I)和(II)化合物可按照常规方式转化成盐的形式，反之亦 然。游离或盐形式的化合物可以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物 的形式得到。式(I)化合物可从反应混合物中回收并按照常规方式纯化。异 构体诸如立体异构体可按照常规方式得到，例如通过分步结晶或从相应的 不对称取代的、例如旋光性原料的不对称合成来得到。
式(I)和(II)化合物及其可药用盐可用作药物。尤其是，它们活化腺苷 A2A受体，即，它们充当A2A受体激动剂。它们作为A2A激动剂的性质可 用L.J.Murphree等人在Molecular Pharmacology 61、455-462(2002)中所 述的方法来证明。
下文实施例的化合物在上述功效试验中的Ki值小于1.0μM。例如， 实施例1、7、15和19的化合物的Ki值分别为0.01、0.01、0.07和0.06μM。
考虑到其对腺苷A2A受体的活化，游离或可药用盐形式的式(I)化合物 (以下也被称作“本发明的活性剂”)可用于治疗对腺苷A2A受体的活化有 响应的疾病、尤其是炎性或过敏性疾病。依照本发明，所述治疗可以是对 症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例 如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发 明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括：急性肺损伤 (ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺 疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸 困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼 吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包 括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布 性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗 的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无 论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引 起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、 石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起 因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、 中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌 感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的 个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿 (wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前 通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘 鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状 发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而 得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到 证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作 或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防 哮喘的有益作用在倾向于“早间肺功能下降(morning dipping)”的个体中 特别明显。“早间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例 的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发 作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化 有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾 病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例 如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜 酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别 是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节 性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的 与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜 酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接 触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、 变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大 疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分 的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜 结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉 及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身 免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血 和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉 芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性 口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内 分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多 发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、 干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和 肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微 小病变肾病)。
此外，本发明的活性剂还可用于治疗囊性纤维化、肺动脉高血压、肺 纤维化、炎性肠疾病、伤口愈合、如WO 05/107463所述用于治疗糖尿病 性肾病、如US 2005/182018所述用于减少移植组织中的炎性、如WO 03/086408所述用于治疗由病原性生物引起的炎性疾病和如WO 03/029264 所述用于治疗心血管疾病。
此外，本发明的活性剂还可如WO 00/078774所述用于评价冠状动脉 狭窄的严重程度，并且用于与放射性显像剂结合以反映冠状活性，以及用 于血管成形的辅助治疗，如WO 00/78779所述。
本发明的活性剂还可与用于预防器官的局部缺陷和再灌注损伤的蛋白 酶抑制剂组合使用(如WO 05/003150所述)，以及与用于治疗血小板凝集的 整联蛋白拮抗剂组合使用(如WO 03/090733所述)。
本发明的活性剂还可用于促进支气管上皮细胞的伤口愈合，如 AJP-Lung 290：849-855所述的那样。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括糖尿病，例如I型 糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、 视网膜病，如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、和特征为眼内 压升高或眼房水分泌增多的病症，如青光眼、局部缺血性组织/器官再灌注 损伤、褥疮，以及用作促进睡眠的药物、用于治疗脱髓鞘疾病例如多发性 硬化的药物和作为神经保护剂，例如用于脑出血性损伤和脊髓的局部缺血- 再灌注损伤。
本发明的活性剂抑制炎性病症，例如气管炎性疾病的效力可以在气管 炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如 可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods vol.202：49-57页(1997)；Renzi 等人，Am.Rev.Respir.Dis.vol.148：932-939页(1993)；Tsuyuki等人，J.Clin. Invest.Vol.96：2924-2931页(1995)；Cernadas等人，Am.J.Respir.Cell Mol. Biol.Vol.20：1-8页(1999)；和Fozard等人，Eur.J.Pharmacol.438：183-188 (2002)所述的模型来证明。
本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或 抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或 炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这 类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它 药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后 单独给予。
因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张 药、抗组胺药或镇咳药的组合，所说的本发明的活性剂和所说的药物在相 同或不同的药物组合物中。
适当的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯 美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、 WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、 17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的 物质)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、 WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾 族糖皮质激素受体激动剂，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、 WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的物质；LTB4拮抗剂如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、 ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700中所述的物质；LTD4拮 抗剂例如包括孟鲁司特、盘鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特、Accolate、 SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和 L-648051；PDE4抑制剂例如西洛司特( GlaxoSmithKline)、罗氟司 特(Byk Gulden)，V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、 SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、 WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、 WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、 WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所公开的物质；腺苷 A2B受体拮抗剂，例如在WO 02/42298中所述的物质；和β-2肾上腺素受 体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特 罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗以及其可药用的盐，和 WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献在这里被引 入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可药用 的盐、
以及WO 04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，以及EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、 US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、 WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、 WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、 WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、 EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、 WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908中的化合物。
适当的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴 铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆铵，但 是也可以是EP424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、 WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、 WO 04/05285和WO 05/077361中所述的物质。
适当的双重抗炎性和支气管扩张药包括双重的β-2腺苷受体激动剂/ 毒蕈碱拮抗剂如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、 WO 04/74246和WO 04/74812中公开的物质。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯 汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定、Activastine、 阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴期汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和Tefenadine，以 及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的物质。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例 如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、 CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮 抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、 SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯 基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃 -4-铵氯化物(TAK-770)和US 6166037(尤其是权利要求18和19)、WO 00/66558(尤其是权利要求8)、WO 00/66559(尤其是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
根据前面的描述，本发明还提供了用于治疗对腺苷A2A受体的活化有 响应的病症、例如炎性或过敏性病症、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的 方法，该方法包括向个体、尤其是需要该治疗的人施用游离或可药用盐形 式的式(I)或式(II)化合物。另一方面，本方面还提供了游离或可药用盐形式 的式(I)或式(II)化合物在生产用于治疗对腺苷A2A受体的活化有反应的病 症、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。
本发明的活性剂可以通过任何适宜途径进行给药，例如可以口服给药， 例如以片剂或胶囊的形式口服给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药； 吸入给药，例如用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，例如用于 治疗过敏性鼻炎；局部给药于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或直肠给 药，例如用于治疗炎性肠疾病。
另一方面，本发明还提供了一种包含游离或可药用盐形式的式(I)和(II) 的化合物并任选地包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可包 含共同治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。 该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进 行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊。用于局部给药的制剂可以采 取乳膏、软膏、凝胶或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合 物可包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包括气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟-链烷烃(HFA) 抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或 多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20％重量)、和/或一种或多种表 面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。 当该组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如具有最大10微米粒径的式(I) 或式(II)的化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体，如乳 糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物，例如硬脂 酸镁。当该组合物包括雾化制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、 助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式(I)或 式(II)的化合物。
本发明包括：
(a)可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒，例如 微粉化形式的式(I)或式(II)的化合物，
(b)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物的可吸入的药物；
(c)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物和吸入装置的药物产品； 和
(d)包含可吸入形式的式(I)或式(II)的化合物的吸入装置。
在本发明的实践中所用的式(I)或式(II)的化合物的剂量当然将随着例 如被治疗的特定病症、所需的效果和给药方式而变化。用于吸入给药的适 宜日剂量一般为0.005-10mg，用于口服给药的适宜日剂量一般为0.05至 100mg。
本发明通过以下实施例进行解释说明。
实施例1-25
式(I)化合物：
U是CH2，实施例10、13和20除外，其中U是O
如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。该表还给出了质谱数据，MH+{ESMS}。所有实施例都是三氟乙酸盐，实施例1(它是母体形式)和实施例 20-23(它们是盐酸盐形式)除外。
中间体的制备
所用的缩写词如下：
CDI 1，1’-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱
HCl 盐酸
LCMS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基吡咯烷酮
RT 室温
TEA 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
下面的式(A)的中间体：
如下表1所示，其制备方法如下所述。
表1
中间体AA N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤AA1：(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇
将2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊 烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g，3.50mmol)和 聚合物负载的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)在氩气氛下置于烘 箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(80mL)并将反应混合物温和搅拌 5分钟。加入TEA(20mL)并将反应混合物在50℃下搅拌。1小时后通过 LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却，过滤并真空除去溶剂。通过快 速柱色谱纯化后得到标题化合物(硅胶，DCM:MeOH 25:1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)， 5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271 (MH+)。
步骤AA2：碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯
将(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)在氩 气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥的THF(200mL)，然后加入干燥 的吡啶(5.54g，70.1mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以 便温度不会升至40℃以上，然后将反应混合物在室温下搅拌。1小时后 LCMS显示反应完成。真空除去溶剂并将残余物在DCM(200mL)和水(200 mL)之间进行分配。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。用甲醇结晶后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)， 5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t， 3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
步骤AA3：二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺
将碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯(2.5g，7.29 mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(1.74g，8.02mmol)和三苯基膦(0.29g， 1.09mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(30 mL)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g，0.36mmol)并将反应混合 物在室温下搅拌。3小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂，然 后通过快速柱色谱纯化后得到标题化合物(硅胶，EtOAc:异己烷4:1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，1H)， 5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS (ES+)m/e 470(MH+)。
步骤AA4：(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷 -1，2-二醇
将包含二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(1.30g， 2.77mmol)(1.49g，3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g，3.17mmol)和AD-mix-α (6.75g，1.5g/mmol)在叔丁醇/水(20mL 1:1混合物)中的混合物用三氧化锇 (1.5mL，4％ w/w的水溶液)处理。在室温下剧烈搅拌过夜后，将反应混合 物在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分，用水、盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，该标题化合物不经进一步纯化即可 用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)， 4.50(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m， 1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e504(MH+)。
步骤AA5：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇 三氟乙酸盐
将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2- 二醇(0.55g，1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)处理并在室温下 搅拌。2小时后，真空除去溶剂得到标题化合物，该标题化合物不经进一 步纯化即可用于下一步骤。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
步骤AA6：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]- 丙酰胺
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟 乙酸盐(0.304g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液用DIPEA(0.387g，3.0mmol) 处理，然后用丙酰氯(0.093g，1.0mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，真 空除去溶剂，通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA 溶液)纯化得到标题化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
步骤AA7：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰 胺(160mg，0.44mmol)在氩气氛下溶于THF(5mL)。加入DIPEA(69mg， 0.53mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(96mg，0.49mmol)并将反应混合 物在50℃下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂， 通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)纯化得 到标题化合物。
1H NMR(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m， 1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)， 2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
中间体AA还可利用下面的方法制锝：
步骤AAI1：{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6- 基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺
将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2- 二醇(13.0g，27.66mmol)在氩气氛下溶于THF(250mL)。加入DIPEA (4.28g，33.19mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(6.0g，30.43mmol)并将反 应混合物在50℃下搅拌。18小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去 溶剂并将反应混合物在DCM(250mL)和0.1M HCl(250mL)之间进行分 配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并 真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m， 1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)， 3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS (ES+)m/e 631(MH+)。
步骤AAI2：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-
基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇相类似的方法通过用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨 基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺代替二 -Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制得。
1H NMR(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.35-7.15(m，10H)， 4.70-4.55(m，4H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.55(m，1H)， 2.45(m，1H)，1.60(s，18H)。
步骤AAI3：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐
将(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二 -Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于DCM(50mL)。加入 TFA(25mL)并将反应混合物在室温下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应 完成。真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(MeOD，400MHz)；7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m， 1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)， 2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 465(MH+)。
步骤AAI4：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]- 环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(9.50g，16.42mmol)和DIPEA(6.36g，49.27 mmol)溶液置于含有干燥THF(150mL)的烧瓶中。滴加丙酰氯(1.52g， 16.42mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应 完成。真空除去溶剂并将残余物在DCM(250mL)和水(250mL)之间进行 分配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并真空除去溶剂。将固体用1，2-二氨乙烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m， 1H)，4.60(m，IH)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)， 2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
中间体AB N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤AB1：[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲 酸叔丁酯
该标题化合物按照与二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2- 烯基]-胺相类似的方法通过用丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替亚氨基二甲酸二 叔丁酯制得。
步骤AB2：[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙 酰基-氨基甲酸叔丁酯：
将包含[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲 酸叔丁酯(6.54g，15.8mmol)、甲磺酰胺(1.46g，15.3mmol)和AD-mix-α (23g，1.5g/mmol)的叔丁醇/水(80mL 1:1混合物)混合物用三氧化锇(3.5 mL，4％w/w的水溶液)处理。在室温下剧烈搅拌72小时后，将反应混合物 在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分，用水、盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并真空浓缩。将形成的残余物用MeOH研制得到标题化合物。 MS(ES+)m/e 460(MH+)。
步骤AB3：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐：
将包含[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙 酰基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)、DIPEA(0.227mL，1.3mmol)、1- 萘甲基胺(0.175ml，1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液在50℃下加热过 夜。将0.1M HCl(10mL)加入到反应混合物中，然后搅拌，分离出有机部 分，并用TFA(1mL)处理。在室温下静置2小时后，真空除去溶剂得到标 题化合物。
中间体AC N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤AC1：{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯 基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯
将[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔 丁酯(700mg，1.64mmol)在氩气氛下溶于THF(15mL)。加入3-戊胺(315 mg，3.61mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌。18小时后通过LCMS显 示反应完成。将反应混合物在DCM(50mL)和0.1M HCl(50mL)之间进 行分配。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.10(s，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)， 5.60(m，2H)，5.45(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，1H)，2.65(m， 3H)，1.95(m，1H)，1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10(m，4H)，0.85(t，6H)，MS (ES+)m/e 477(MH+)。
步骤AC2：{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二 羟基-环戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇相类似的方法通过用{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙 基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替二 -Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制得。通过反相柱色 谱(IsoluteTMC18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)进行纯化。
1H NMR(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)， 4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，1.70(m， 2H)，1.65(s，9H)，1.60(m，2H)，1.15(t，3H)，0.95(t，6H)。
步骤AC3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3- 二羟基-环戊基}-丙酰胺：
将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基 -环戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)溶于DCM(5mL)。 加入TFA(2mL)并将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS显示 反应完成。真空除去溶剂并将残余物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50 mL)之间进行分配。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)， 4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m， 2H)，1.60(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，6H)，MS(ES+)m/e 411(MH+)。
中间体AD-AH
这些化合物，即
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AD)，
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟 基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AE)，
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AF)，
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AG)，
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(2’-氰基-联苯-4-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3- 二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AH)，
按照与中间体AB相类似的方法通过用适当的胺代替1-萘甲基胺制得。
下面的式(B)的中间体：
如下表2所示，其制备方法如下所述。
表2
中间体BA (2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-羟基甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇
该标题化合物通过Di Ayres，Barry Edward；Gregson，Michael； Ewan，George Blanch；Keeling，Suzanne Elaine；Bell，Richard.‘作为抗炎 药的氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酰胺衍生物的制备’(WO 96/02553)所述的方 法制得。
中间体BB (2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐
该标题化合物通过Gregson，Michael；Ayres，Barry Edward；Ewan， George Blanch；Ellis，Frank；Knight，John.‘作为抗炎药的二氨基嘌呤基呋 喃核糖酰胺衍生物的制备’(WO 94/17090)所述的方法制得。
中间体BC (2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3，4-二醇
该标题化合物通过‘作为抗炎剂和腺苷受体激动剂的2-(嘌呤-9-基)-四 氢呋喃-3，4-二醇核苷的制备’Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen， David George；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs， Heather；Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.(Glaxo Group Ltd.，UK).PCT国际申请(1998)，118pp.WO 98/28319A1所述的方 法制得。
中间体C 1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲
步骤C1：1，3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲
将包含(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的DCM(10mL) 溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌48小时。 真空除去溶剂并将形成的残余物溶于EtOAc。将该部分用水和盐水洗涤， 干燥(MgSO4)并真空浓缩得到浅橙色固体状标题化合物。
步骤C2：1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲
向1，3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)的乙醇(80 mL)溶液中在氩气氛下加入氢氧化钯/碳(1.07g)。将反应混合物用氩气净 化，然后在氢气氛下放置2天，将混合物过滤并将催化剂用乙醇洗涤。将 有机部分合并，然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物。
中间体D 6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪 -2，4-二胺三氟乙酸盐：
步骤D1：中间体D1
向冷却的(0℃)氰尿酰氯(0.1g，0.54mmol)的THF(1mL)和DIPEA(1 mL)溶液中滴加(R)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷(0.202g，1.08mmol)的THF(1 mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂，将产物在DCM和2M HCl之间进行分配。分离出有机部分，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并 真空浓缩得到中间体D1，该标题化合物不经进一步纯化即可用于下一步 骤。
步骤D2：中间体D2
将包含中间体D1(0.1g，0.21mmol)、甲基哌嗪(0.104g，1.03mmol)、 碘化钠(0.031g，0.21mmol)的在NMP(0.25ml)和乙腈(0.25mL)中的反应 混合物用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器 中于160℃下加热30分钟。通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈 的水-0.1％ TFA溶液)纯化后得到中间体D2。
步骤D3：6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪-2，4- 二胺三氟乙酸盐
将中间体D2(0.1g，0.18mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(1mL)处 理并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到标题产物。
下面的式(E)的中间体：
如下表3所示。
表3
中间体EA (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
步骤EA1：2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌 呤
该标题化合物按照与二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2- 烯基]-胺(AA3)相类似的方法通过用5-乙基四唑代替亚氨基二甲酸二叔丁 酯制得。MS(ES+)m/e 351.2(MH+)。
步骤EA2：{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤 -6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺
该标题化合物按照与N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(AA7)相类似的方法通过用2，6- 二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤(EA1)代替 N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(160 mg，0.44mmol)制得。MS(ES+)m/e 512.2(MH+)
步骤EA3：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇(AA4)相类似的方法通过用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙 基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺代替二 -Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制得。MS(ES+)m/e 546.2(MH+)
中间体EB (1R，2S，3R，5S)-3-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯- 嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)- 嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体EA)相类似的方法 通过用4，4′-(2-氨基亚乙基)联苯酚代替2，2-二苯基乙基胺制得。MS(ES+) m/e 578.34(MH+)。
中间体EC (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)- 嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体EA)相类似的方法 通过用4-乙基-1H-吡唑代替5-乙基四唑制得。MS(ES+)m/e 544.23(MH+)
中间体ED 3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-环戊烷 -1，2-二醇
步骤ED1：2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-环戊-2-烯 基]-9H-嘌呤
将包含三苯基膦(0.299g，0.874mmol)和Pd2(dba)3(0.267g，0.291 mmol)的干燥THF(5mL)混合物在惰性氩气氛下在室温下搅拌10分钟。 然后将该混合物加入到预先搅拌着的碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)- 环戊-2-烯基酯乙酯(中间体AA2)(2.00g，5.83mmol)和4-乙基-2H-[1，2，3]三 唑(0.594g，6.12mmol)的THF(15mL)混合物中。将形成的混合物在室温下 搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用0-50％EtOAc 的异己烷溶液洗脱得到白色固体状标题化合物。(MH+350)。
步骤ED2：3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-环戊烷-1，2- 二醇
将2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-环戊-2-烯基]-9H- 嘌呤(1.442g，4.12mmol)的EtOAc(15mL)和MeCN(15mL)溶液用三氯化 钌(0.120g，0.58mmol)和高碘酸钠(1.32g，6.18mmol)的水(5mL)溶液处 理。将反应混合物剧烈搅拌6小时，然后用偏亚硫酸氢钠(饱和水溶液，25
mL)处理，然后搅拌过夜。将形成的混合物在水和EtOAc之间进行分配， 并将有机部分用EtOAc萃取。将合并的有机部分用水洗涤，干燥(MgSO4) 并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用0-100％ EtOAc的异己烷溶 液洗脱得到油状橙色固体状标题化合物。(MH+350)。
中间体ED还可利用下面的方法制得：
步骤ED1’：2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4-乙基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊-2-烯 基]-9H-嘌呤
该标题化合物按照与二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2- 烯基]-胺(AA3)相类似的方法通过用4-乙基-2H-[1，2，3]三唑代替亚氨基二甲 酸二叔丁酯制得。
步骤ED2’：(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-2- 基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇(AA4)相类似的方法通过用2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(4- 乙基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤(步骤1)代替二 -Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制得。
下面的式(F)的中间体：
如下表4所示，其制备方法如下所述。
表4
中间体FA乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环 戊基氨基甲酰基]-甲酯
该标题化合物按照与中间体AA相类似的方法通过用乙酰氧基乙酰氯 代替步骤AA6中的丙酰基氯制得。
中间体FB(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-四唑-2- 基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤AA4)相类似的方法通过用5-乙基-2H-四唑代 替亚氨基二甲酸二叔丁酯(步骤AA3)制得。
中间体FC (1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-[1，2，3] 三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
该标题化合物按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤AA4)相类似的方法通过用(2H-[1，2，3]三唑-4- 基)-甲醇代替亚氨基二甲酸二叔丁酯(步骤AA3)制得。
中间体GA 乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲酯
步骤GA1：
将二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(步骤AA3) (7.0g，14.9mmol)、2，2-二苯基乙基胺和DIPEA(2.3g，17.9mmol)溶于干燥 的THF(100mL)并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余 物在DCM和(0.1M)HCl(水溶液)之间进行分配。将有机部分用水、盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物.
步骤GA2：
将中间体GA1(8.9g，14mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(3.3g，28mmol) 置于含有THF(75mL)的烧瓶中。加入OsO4(4％的水溶液)(7.5mL)并将 反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM 和(0.1M)HCl(水溶液)之间进行分配。将有机部分用水和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。用MeOH沉淀得到标题化合物。
步骤GA3：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐
将中间体GA2(6.8g，10mmol)溶于/悬浮在(4M)HCl的二恶烷(10 mL)和MeOH(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除 去溶剂得到标题化合物。
步骤GA4：乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲酯
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]- 环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体GA3)(3.0g，5.6mmol)溶于干燥的THF (100mL)和TEA(2.8g，28mmol)。将乙酰氧基乙酰氯(0.76g，5.6mmol)溶 于干燥的THF(4mL)并将其滴加到反应混合物中。
真空除去溶剂并将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间进行分 配。将有机部分用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，通过 快速柱色谱纯化后得到标题化合物(硅胶，DCM:MeOH 20:1)。
中间体GB (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基 甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇按照与N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯 -6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺相类似的 方法通过用(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三 唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体FC)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌 呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺制得。
中间体GC N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺按照与N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯 -6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺相类似的 方法通过用乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基 氨基甲酰基]-甲酯(中间体FA)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9- 基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺并且用(4Z，6Z)-(S)-苯基alinol代替2，2-二苯 基乙基胺制得。
下面的式(H)的中间体：
如下表5所示，其制备方法如下所述。
表5
中间体HA 乙酸(2S，3S，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2- 乙基氨基甲酰基-四氢呋喃-3-基酯
该标题化合物通过Vittori，S.；Costanzi，S.；Lambertucci，C.；Volpini， R.；Cristalli，G.2，6-二取代的嘌呤与核糖修饰的糖的偶联。Nucleosides， Nucleotides & Nucleic Acids(2001)，20(4-7)，771-774所述的方法制得。
中间体HB 乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-
基)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3-基酯
该标题化合物通过Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，David George；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather； Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.作为抗炎剂和腺苷受 体激动剂的2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇核苷的制备。(WO 98/28319 A1) 所述的方法制得。
中间体HC 乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3- 基酯
该标题化合物通过Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，David George；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather； Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.作为抗炎剂和腺苷受 体激动剂的2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇的制备。(WO 98/28319 A1)所 述的方法制得。
中间体IA N，N′-二-(4-氨基-环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
步骤IA1：中间体IA1
向冷却的(0℃)氰尿酰氯(1当量)的THF和DIPEA溶液中滴加(4-氨基 -环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2当量)的THF溶液。在室温下搅拌1小时后， 真空除去溶剂并将产物在DCM和2M HCl之间进行分配。分离出有机部 分，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到中间体IA1，该标题 化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤IA2：N，N′-二-(4-氨基-环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐
将中间体IA1的DCM溶液用TFA处理并在室温下搅拌2小时。真空 除去溶剂，然后将产物溶于最小体积的乙醇/饱和碳酸钠水溶液至溶液的 pH调节至pH 9(确保该化合物保留在溶液中)。将该溶液负载到IsoluteTMC18柱上，首先用水洗涤，然后用MeOH洗涤。将级分合并，真空浓缩得 到标题产物。
中间体IB N，N′-二-(4-氨基-环己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
向N，N′-二-(4-氨基-环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐(中 间体IA)的乙醇溶液中在惰性氩气氛下加入钯碳催化剂。将反应混合物用 氩气净化，然后置于氢气氛下过夜，将混合物过滤并将催化剂用乙醇洗涤。 将有机部分合并，然后真空浓缩得到标题化合物。
N，N′-二-(4-氨基-环己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体IB)还可利用下 面的方法制得：
N，N′-二-(4-氨基-环己基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺按照与N，N′-二-(4-氨基- 环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺相类似的方法通过用2，4-二氯-[1，3，5]三 嗪代替氰尿酰氯制得。
中间体IC 1，3-二-(4-氨基-环己基)-脲
(1，3-二-(4-氨基-环己基)-脲按照与1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体 C)相类似的方法通过用(4-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯代替(R)-1-苄基- 吡咯烷-3-基胺制得。
中间体IC还可利用下面的方法制得：
步骤IC1：
该标题化合物按照与中间体C相类似的方法通过用(4-氨基-环己基)- 氨基甲酸叔丁酯代替(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺制得。
步骤IC2：1，3-二-(4-氨基-环己基)-脲
该标题化合物按照与N，N′-二-(4-氨基-环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二 胺三氟乙酸盐(IA2)相类似的方法通过用中间体IC1代替中间体IA1制得。
中间体ID 二-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
二-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮按照与1，3-二-(4-氨基-环己基)-脲 (中间体IC)相类似的方法通过用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替4- 氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体IE 二-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮
二-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮按照与1，3-二-(4-氨基-环己基)-脲(中间体 IC)相类似的方法通过用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-氨基-环己基)- 氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体IF (R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺
步骤IF1：(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(1当量)滴加吡啶的DCM溶液中。将反应混合物冷却至 0℃并滴加(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1当量)的DCM溶液。将反应 混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在(0.2M)HCl(水溶液)和DCM之 间进行分配。将有机液用水(x2)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有 机液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
步骤IF2：[(R)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯
将(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苯酯(1当量)和(R)-吡咯烷 -3-基-氨基甲酸叔丁酯(1当量)溶于NMP并在100℃下加热1小时。
步骤IF3：(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺
(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺按照与N，N′-二-(4-氨 基-环己基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中间体IA)相类似的方法通过用 [(R)-1-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯(IF2)代替中间体IA1制得。
中间体IG 4-氨基-哌啶-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺
4-氨基-哌啶-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺按照与(R)-3-氨基-吡咯烷-1- 甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺(中间体IF)相类似的方法通过用哌啶-4-基-氨基 甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体IH (4-氨基-哌啶-1-基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(4-氨基-哌啶-1-基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮按照与(R)-3-氨基- 吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺(中间体IF)相类似的方法通过用哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体II 1-(4-氨基-环己基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
1-(4-氨基-环己基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲按照与(R)-3-氨基-吡咯烷-1- 甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺(中间体IF)相类似的方法通过用(R)-3-氨基-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体IJ (R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺
(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺按照与(R)-3-氨基-吡 咯烷-1-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺(中间体IF)相类似的方法通过用(R)-3-氨 基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体IK 3，4-二-(4-氨基-环己基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮
将(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2当量)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯 -1，2-二酮(1当量)溶于EtOH并在120℃下在微波中加热1小时。真空除去 溶剂。将形成的产物溶于DCM。加入TFA并将反应混合物在室温下搅拌 2小时。真空除去溶剂，将该产物溶于最小体积的乙醇/饱和碳酸钠水溶液 至溶液的pH调节至pH 9(确保该化合物在溶液中)。将该溶液负载到 IsoluteTM C18柱上，首先用水洗涤，然后用MeOH洗涤。将级分合并，然 后真空浓缩得到标题产物。
中间体JA [4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤JA1：{4-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苯酯(1当量)和(R)-1-苄基- 吡咯烷-3-基胺(1当量)溶于NMP并在100℃下加热1小时。
步骤JA2：[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
向{4-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯的 乙醇溶液中在惰性氩气氛下加入氢氧化钯/碳。将反应混合物用氩气净化， 在氢气氛下放置过夜。将混合物过滤并将催化剂用乙醇洗涤。将有机部分 合并并真空浓缩得到标题化合物。
中间体JB [(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲 酸叔丁酯
步骤JB1：(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(1当量)滴加吡啶的DCM溶液中。将反应混合物冷却 至0℃并滴加(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1当量)的DCM溶液。将 反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在(0.2M)HCl(水溶液)和DCM 之间进行分配。将有机液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机 液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
步骤JB2：[(R)-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基 甲酸叔丁酯
将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苯酯(1当量)和(R)-1-苄基- 吡咯烷-3-基胺(1当量)溶于NMP并在100℃下加热1小时。
步骤JB3：[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯
向[(R)-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲 酸叔丁酯的乙醇溶液中在惰性氩气氛下加入氢氧化钯/碳。将反应混合物用 氩气净化，在氢气氛下放置过夜。将混合物过滤并将催化剂用乙醇洗涤。 将有机部分合并并真空浓缩得到标题化合物。
中间体JC {4-[3-(4-氨基-环己基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-[3-(4-氨基-环己基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯按照与 [4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯相类似的方法通过用 (4-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯代替(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺制得。
中间体K N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤K1：{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨 基甲酸叔丁酯
将包含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体AA)(2.5g，4.80mmol)和 (3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的DMSO(8mL)反应混合 物在100℃下加热过夜。将产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％ 乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到标题化合物。
步骤K2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐
将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(约 4.80mmol)溶于1.25M HCl的MeOH(60mL)溶液。在室温下搅拌3天后， 真空除去溶剂得到棕色固体状标题化合物。其不经进一步纯化即可用于下 一步骤。
步骤3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐(约7.7mmol)溶于 最小体积的乙醇/饱和碳酸钠水溶液的混合物，至溶液的pH调节至pH 7 (确保该化合物保留在溶液中)。将溶液负载到IsoluteTM C18柱上，首先用 水洗涤，然后用MeOH洗涤。将级分合并并真空浓缩，然后通过重复以上 方法进一步纯化得到标题化合物。LCMS(电喷雾)：m/z[MH+]571
中间体LA 乙酸(2R，3R，4S，5S)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5- 乙基氨基甲酰基-四氢呋喃-3-基酯
该化合物通过Vittori，S.；Costanzi，S.；Lambertucci，C.；Volpini，R.； Cristalli，G.Dipartimento di Scienze Chimiche，University of Camerino， Camerino，Italy.Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids(2001)，20(4-7)， 771-774所述的方法制得。
中间体LB 乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5- 甲氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯
该化合物通过van Tilburg，Erica W.；van der Klein，Pieter A.M.； von Frijtag Drabbe Kuenzel，Jacobien K.；de Groote，Miriam；Stannek， Christina；Lorenzen，Anna；IJzerman，Ad P.Division of Medicinal Chemistry，Leiden/Amsterdam Center for Drug Research，Leiden，Neth. Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(18)，2966-2975所述的方法制 得。
中间体LC 乙酸(2R，3R，4R，5S)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9- 基)-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3-基酯
该化合物通过Chan，Chuen；Cousins，Richard Peter Charles；Cox， Brian.2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇衍生物的制备和抗炎症活性。(WO 99/38877)所述的方法制得。
中间体LD 乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9- 基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3-基酯
该化合物通过Cox，Brian；Keeling，Suzanne Elaine；Allen，David George；Redgrave，Alison Judith；Barker，Michael David；Hobbs，Heather； Roper，Thomas Davis，IV；Geden，Joanna Victoria.(Glaxo Group Ltd.， UK).(WO 98/28319)所述的方法制得。
中间体LE 乙酸(2R，3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-2-(2，6-二 氯-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3-基酯
该化合物通过Francom，Paula；Robins，Morris J.核酸相关化合物。 118.氨基嘌呤衍生物的非水性重氮化。用酰基或甲硅烷基卤化物得到6- 卤代-和2，6-二卤代嘌呤核苷和2′-脱氧基核苷的方便方法。Journal of Organic Chemistry(2003)，68(2)，666-669所述的方法制得。
中间体NA-NC
这些化合物，即
[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸甲酯， N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰 胺，
环丁烷甲酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-酰 胺，
可按照与N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙 酰胺(中间体AA6)相类似的方法通过用适当的酰氯和氯甲酸酯代替丙酰基 氯制得。
中间体ND-NE
这些化合物，即
(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二 醇和
(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二 醇，
可按照与中间体ED相类似的方法通过分别用5-乙基-2H-四唑和4-乙基 -1H-吡唑代替4-乙基-2H-[1，2，3]三唑(步骤ED1’)制得。
中间体MA 硝基丙二醛钠
硝基丙二醛钠可按照Fanta P.E.Org.Syntheses，Coll.Vol.4(1963)， pp 844-845所述的方法制得。
中间体QA {(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物通过将乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基-氨基甲酰基}-甲酯(中间体GA)溶于 1.25M HCl的甲醇溶液、在室温下搅拌至反应完成、然后减压除去挥发成 分来制得。
中间体QB N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-肼基-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可通过将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QA)溶于一水合 肼、然后在室温下搅拌72小时来制得。加入足够的异丙醇，以在一水合肼 中得到20％异丙醇的最终比率，然后减压除去挥发物质得到胶状固体。将 该固体用水研制并搅拌12小时。将形成的悬浮液过滤，用水洗涤，干燥得 到无色固体，其不经进一步纯化即可使用。
中间体QC N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-肼基-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体GC)按照 关于{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟 基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QB)所述的方法制得。
中间体QD N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基- 吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
途径A
该标题化合物可通过将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基乙基氨 基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QB)溶于 乙醇、加入1.2当量硝基丙二醛钠(中间体MA)并将形成的溶液搅拌回流3 小时来制得。将该溶液减压浓缩，用己烷稀释得到悬浮液，过滤得到无色 固体状产物。
途径B
该标题化合物可通过将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QA)溶于N-甲基 -2-吡咯烷酮、然后加入碳酸钾(5当量)和4-硝基吡唑(10当量)来制得。将混 合物通过微波照射在150℃下加热2小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用 水(x2)和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤，减压除去挥发物，通过快 速柱色谱/结晶纯化得到所需产物。
中间体QE N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-肼基-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯 基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QC)按 照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(途径A & B)(中间体QD)所 述的方法制得。
中间体QF N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可通过如下方式制得：将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二 苯基乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺(中间体QD)溶于甲醇、加入质量比为2:1的活性炭和氯化铁(III) 的混合物(40mol％，相对于底物)，然后加入大大过量(100倍，相对于底 物)的一水合肼。将形成的混合物在65℃下搅拌3小时，然后过滤，减压 浓缩。将残余物用石油醚研制，随后过滤得到无色固体状所需产物。
中间体QG N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基-乙酰胺 (中间体QE)按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QF) 所述的方法制得。
中间体QH {1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QF) 通过悬浮在足量的DCM中并在冰的冷却下加入氯甲酸苯酯(1.1当量)的 2:1吡啶-二氯甲烷溶液中以达到吡啶与DCM的最终比率为1:1来合成。1 小时后，减压除去挥发成分；向残余物中加入EtOAc并用0.1M HCl(x2) 洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到所需产物。
中间体QI {1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1- 基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2- 羟基-乙酰胺(中间体QG)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟 基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体RA N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨 基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰 胺(中间体AA6)(2.6g，7.22mmol)的干燥THF(26mL)溶液中加入二-(4-甲 氧基-苯基)-甲基胺(3.5g，14.44mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时，然 后冷却并减压除去溶剂。向残余物中加入氯仿并依次用1.5N HCl、水和饱 和盐水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗标题化合物。 通过硅胶(60-120目)快速柱色谱纯化，用2％ MeOH的氯仿溶液作为洗脱 剂，得到纯标题化合物(2.2g，54％)。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：567(M+)。
中间体RB 乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨 基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲酯
该标题化合物可按照与N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)- 甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体RA)相类 似的方法通过用乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环 戊基氨基甲酰基]-甲酯(中间体FA)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤 -9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体AA6)来合成。
中间体RC (1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯 -嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二 醇
该标题化合物可按照与N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)- 甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体RA)相类 似的方法通过用(1R，2S，3R，5S)-3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-[1，2，3] 三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体FC)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯- 嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体AA6)来合成。
中间体SA N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨 基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体GC)和4-硝 基-咪唑按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基- 吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QD)所述 的方法制得。
中间体SB N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨 基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体GC)和3-硝 基-1，2，4-三唑按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4- 硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QD) 所述的方法制得。
中间体SC N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基-乙酰胺 (中间体SA)按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QF) 所述的方法制得。
中间体SD N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-((S)-1- 羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基- 乙酰胺(中间体SB)按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1- 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺 (中间体QF)所述的方法制得。
中间体SE N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨 基}-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环 戊基}-2-羟基-乙酰胺
该标题化合物可从乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲 基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲酯(中间体RB) 和3-硝基-1，2，4-三唑按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中 间体QD)所述的方法制得。
中间体SF {1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1- 基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2- 羟基-乙酰胺(中间体SC)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟 基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体SG {1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1- 基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2- 羟基-乙酰胺(中间体SD)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟 基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体SH (1-{6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨 基}-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苯 酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲 基]-氨基}-2-(3-硝基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺(中间体SE)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基- 乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4- 基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体TA (1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇：
步骤TA1：{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6- 基}-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)
{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-((S)-1- 羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)按照与{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊 -2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(步骤AAI1)相类似的方法通 过用(S)-苯基alinol代替2，2-二苯基乙基胺制得。
步骤TA2：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇按照与(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤AAI2)相 类似的方法通过用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤 -6-基}-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)(步骤TA1)代替{2-氯 -9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙 基)-胺(步骤AAI1)制得。
步骤TA3：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇按照与(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(步骤AAI3)相类似的 方法通过用(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤TA2)代替 (1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨 基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤AAI2)制得。
中间体UA ({1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基 酯
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]- 环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(步骤AAI3)溶于THF。加入Z-甘氨酸-N-琥珀 酰亚氨基酯并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到标 题化合物。
中间体UB ({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基 甲酸苄基酯
({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯按照与 ({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环 戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯(中间体UA)相类似的方法通过用 (1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-环戊烷-1，2-二醇(中间体TA)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(步骤AAI3)制 得。
这些化合物，即
({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-乙基-氨基甲酸苄基酯(中间体 UC)，
((S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-2-羟基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(中间体 UD)，
((R)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-2-羟基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(中间体 UE)，
可按照与({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯(中间体UB) 相类似的方法通过用适当的琥珀酰亚氨基酯代替Z-甘氨酸-N-琥珀酰亚氨 基酯制得。
中间体VA 3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑烷-2，4-二酮
将({(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二 羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯(中间体UA)溶于EtOH并 用氩气净化，然后加入Pd/C。将反应混合物在室温下在H2(g)的正压(0.35 巴)下放置过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。通过反相柱色 谱纯化后得到中间体VA(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶 液)。
这些化合物，即
3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VB)，
3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VC)，
(S)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-5-羟基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VD)，
(R)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-5-羟基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VE)，
可按照与中间体VA相类似的方法通过用适当的U中间体代替中间体UA 制得。
中间体VF 3-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-咪唑 烷-2，4-二酮
从3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VB)和4-硝基-咪唑按照 关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QD)所述的方法制得。
中间体VG 3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑 烷-2，4-二酮
该标题化合物可从3-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-咪唑烷-2，4-二 酮(中间体VF)按照关于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体 QF)所述的方法制得。
中间体WA 9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
将6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(1.05当量) 悬浮在THF(脱氧的并且是干燥的)。在5分钟内加入NaH(1.05当量)并将 反应混合物在室温下搅拌30分钟。将乙酸(1S，3R)-3-羟基-环戊基酯(1当 量)、三苯基膦(0.15当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的THF(脱氧的并且 是干燥的)溶液加入到反应液中。将反应混合物回流6小时。将反应混合物 减压浓缩并经色谱柱处理得到标题化合物。
中间体WB 9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基 甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
将9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体WA)溶于THF(干燥的)。加入吡啶并将反 应混合物冷却至0℃。滴加氯甲酸乙酯，将温度保持在10℃以下。将反应 混合物加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，在EtOAc和(1M) HCl(水溶液)之间进行分配。将有机液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓 缩。将形成的残余物经过色谱柱处理得到标题化合物。
中间体WC 9-((1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
将9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体WB)(1当量)、亚氨基二甲酸二 叔丁酯(1.1当量)、三苯基膦(0.15当量)和TEA溶于THF(脱氧的并且是干 燥的)。加入(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)并将反应混合物在50℃下搅 拌1小时。将反应混合物真空浓缩，通过柱色谱纯化得到标题化合物。
中间体WD 9-((1R，2S，3R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-2，3-二羟基-环戊 基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸 甲酯
该标题化合物可按照与(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌 呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤AA4)相类似的方法通过用9-((1R，4S)-4-(二 -Boc-氨基)-环戊-2-烯基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 甲酸甲酯(中间体WC)代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2- 烯基]-胺(步骤AA3)制得。
中间体WE 9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-((S)-1-羟 基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
该标题化合物可按照与(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)- 环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(步骤AA5)相类似的方法通过用 9-((1R，2S，3R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-2，3-二羟基-环戊基)-6-((S)-1-羟基甲基-2- 苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体WD)代替(1S，2R，3S，5R)-3-(二 -Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇制得。
中间体WF 9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2，3-二羟基- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 甲酸甲酯
该标题化合物可按照与N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(步骤AAI4)相类似的方法通 过用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基 -乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体WE)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基 -5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐 并且用乙酰氧基乙酰氯代替丙酰氯制得。
中间体WG 9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸 (2-氨基-乙基)-酰胺
将9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊 基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体WF) 溶于乙二胺(>10当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合 物冷却并真空浓缩。通过柱色谱纯化得到标题化合物。
中间体XA {3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体GC)(1当量)、丙-2-炔基-氨 基甲酸叔丁酯(10当量)、CuI(0.25当量)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(0.25当 量)和三苯基膦(0.5当量)溶于二乙胺和DMF。将反应混合物在微波中在 120℃下加热1小时。通过柱色谱纯化得到标题化合物。
中间体XB 4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物可按照与{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙 -2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体XA)相类似的方法通过用4-丙-2-炔基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯代替丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体XC ((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基 氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌 呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物可按照与{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙 -2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体XA)相类似的方法通过用((R)-1-丁-2-炔 基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制得。
中间体YA N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟 基-乙酰胺
将{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-氨基甲 酸叔丁酯(中间体XA)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在室温下搅拌3天 后，真空除去溶剂得到标题化合物。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体YB N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺
将4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1- 甲酸叔丁酯(中间体XB)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在室温下搅拌3 天后，真空除去溶剂得到标题化合物。其不经进一步纯化即可用于下一步 骤。
中间体YC N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-1- 炔基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3- 二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
将((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环 戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯 烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体XC)溶于1.25M HCl的MeOH溶液。在 室温下搅拌3天后，真空除去溶剂得到标题化合物。其不经进一步纯化即 可用于下一步骤。
中间体ZA (2-{[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨 基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基- 乙基)-酰胺(中间体WG)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟 基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体ZB {3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔 基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2- 羟基-乙酰胺(中间体YA)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟 基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体ZC 4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)- 环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基- 乙酰胺(中间体YB)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}- 氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体ZD ((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基 氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌 呤-2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1- 基)-丙-1-炔基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体YC)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟 基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体ZE {1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，3-二羟 基-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯
该标题化合物可从3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-((S)-1- 羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑烷-2，4-二 酮(中间体VG)按照关于{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基 氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-氨基 甲酸苯酯(中间体QH)所述的方法制得。
中间体ZF N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙 酰胺三氟乙酸盐
步骤1：2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺
该标题化合物按照与N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体AA)相类似的方法通过 用苄氧基-乙酰氯代替环丙烷甲酸丙酰氯制得。
步骤2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙 酸盐
将2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺(80mg，0.13m mol)的NMP:MeCN(1mL 1:1混合物)溶液用碘化钠(6mg，0.04mmol)处理，然后用(3R)-3-氨基吡咯 烷(34mg，0.4mmol)处理。将反应混合物利用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中在200℃下加热。30分钟后 通过LCMS显示反应完成。通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的 水-0.1％ TFA溶液)得到标题化合物。
步骤3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸 盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(0.022g， 0.03mmol)的乙醇(2mL)溶液在氩气氛下用氢氧化钯/碳(0.05g，20％w/w 碳)处理。将反应混合物置于氢气氛下并在室温下搅拌30小时，然后通过 CeliteTM过滤。将滤液真空浓缩，将粗产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到标题产物。
具体实施例的制备：
实施例1
将含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体AA)(0.25g，0.48mmol)和1，3-二 (R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体C)(0.105g，0.53mmol)的DMSO(0.4mL)溶液 在110℃下加热3小时。将产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18， 0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到实施例1和 N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基 脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺。
实施例2
实施例2按照与实施例1相类似的方法通过用 N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AG)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例3
实施例3按照与实施例1相类似的方法通过用6-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-N，N′-二-(R)-吡咯烷-3-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐(中间体D)代 替1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体C)制得。
实施例4
将含有N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]- 嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AD)(50mg， 0.08mmol)、1，3-二-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体C)(16mg，0.08mmol)、碳 酸氢钠(7mg，0.08mmol)的DMSO(0.1mL)反应混合物在100℃下加热过 夜。将产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到实施例4。
实施例5-10
这些化合物
(实施例5)，
(实施例6)，
(实施例7)，
(实施例8)，
(实施例9)，
(实施例10)，
可按照与实施例4相类似的方法通过用本文描述了其制备方法的适当中间 体代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤 -9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体AD)制得。
实施例11
将含有N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3- 吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(10 mg，14.5μmol)的NMP(0.3mL)溶液用1，3-亚苯基二异氰酸酯(1.2mg，7.3 μmol)的NMP(0.2mL)溶液处理。在室温下1小时后，将产物通过反相柱 色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到实施例 11。
实施例12
实施例12可按照与实施例11相类似的方法通过用反式-1，4-亚环己基 二异氰酸酯代替1，3-亚苯基二异氰酸酯制得。
实施例13
向搅拌中的(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-羟基甲基-四氢呋喃-3，4-二醇(中间体BA)(0.05g，0.1mmol)和碘化钠 (0.016g，0.1mmol)的乙腈：NMP(1.0mL 1:1溶液)溶液中加入1，3-二-(R)- 吡咯烷-3-基-脲(中间体C)(0.041g，0.2mmol)和DIPEA(0.05ml，0.26 mmol)。将反应混合物在微波中在160℃下加热30分钟。通过反相柱色谱 纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到实施例13和 1-{(R)-1-[9-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲三氟 乙酸盐。
实施例14
步骤1：{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体AA)(2.5g，4.80mmol)和 (3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的DMSO(8mL)反应混合 物在100℃下加热过夜。将产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％ 乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到标题化合物。
步骤2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐
将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(约 4.80mmol)溶于1.25M HCl的MeOH(60mL)溶液。在室温下搅拌3天后， 真空除去溶剂得到棕色固体状标题化合物。其不经进一步纯化即可用于下 一步骤。
步骤3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐(约7.7mmol)溶于最 小体积的乙醇/饱和碳酸钠水溶液的混合物，至溶液的pH调节至pH 7(确 保该化合物保留在溶液中)。将该溶液负载到IsoluteTM C18柱上，首先用 水洗涤，然后用MeOH洗涤。将级分合并并真空浓缩，然后通过重复以上 方法进一步纯化得到标题化合物。LCMS(电喷雾)：m/z[MH+]571
步骤4：
将含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(10mg，17.5μmol)的干燥 THF(0.3mL)溶液用1，3-二异氰酸基苯(1.4mg，8.8μmol)处理并在室温下 搅拌3天。将产物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水- 0.1％ TFA溶液)得到实施例14。
实施例15和16
这些化合物
(实施例15)和
(实施例16)，
可按照与实施例14相类似的方法通过用适当的酰氯/异氰酸酯代替1，3-二 异氰酸基苯制得。
实施例17
向{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(10mg，17.5μmol)和TEA(7mg， 0.07mmol)的干燥THF(0.3mL)溶液中加入丁二酰氯(1.93μL，0.018mmol) 并将反应混合物在室温下静置18小时。真空除去溶剂，将粗产物通过反相 柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到实施例 17。
实施例18和19
这些化合物
(实施例18)
和
(实施例19)，
可按照与实施例17相类似的方法通过用适当的磺酰氯异氰酸酯代替丁二 酰氯制得。
实施例20和23
这些化合物
(实施例20)，
(实施例21)，
(实施例22)和
(实施例23)，
可按照与实施例1相类似的方法通过用本文描述了其制备方法的适当中间 体代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3- 二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体A)制得。
实施例24
步骤1：
将3-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-[1，2，3]三唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇 (中间体BD)(0.612g，1.59mmol)和二氨基(反式-1，4)环己烷(0.091g， 0.796mmol)的异丙醇(6mL)溶液用DIPEA(0.694mL，3.98mmol)处理并将 形成的混合物在83℃下加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，将形 成的固体通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)。将级分合并，用饱和碳酸氢钠溶液处理(至pH 8)，再次通过反 相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％ MeOH的水溶液)得到标题产物。
步骤2：
将含有步骤1的产物(0.05g，0.0617mmol)、(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡 咯烷(0.078ml，0.617mmol)和碳酸钾(43mg，0.309mmol)的NMP(0.5mL) 混合物利用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应 器中在170℃下加热30分钟。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-30％ 乙腈的水-0.1％ TFA溶液)得到产物。
实施例25
该标题化合物按照与实施例24相类似的方法通过用2-(4-吗啉基)乙基 胺代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步骤2)制得。
实施例26
该标题化合物按照与实施例24相类似的方法通过用4-乙基-2H-[1，2，3] 三唑代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步骤2)制得。
实施例27-55
式(X)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
M是CH2，实施例27至36除外，其中M是O
实施例51-90
式(X1)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
M是CH2，实施例51至66除外，其中M是O
实施例91-163
式(X2)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
M是CH2，实施例91至115除外，其中M是O
实施例164-180
其它的式(X)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
实施例181-188
式(X3)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
实施例的制备：
实施例27-36的制备如下：
步骤1：
中间体OA-OE可从中间体LA-LE利用WO 05/116037(阶段2和3) 所述的方法制得。
步骤2：
实施例27-36可从中间体OA-OE利用实施例1和13所述的加热或微 波方法利用适当的胺制得。
实施例37-44和47-50的制备如下：
步骤1：
中间体PA-PG可从中间体NA-NE或中间体ED或中间体AA6利用 WO 05116037(阶段2和3)所述的方法制得。
步骤2：
实施例37-44和47-50可从中间体PA-PG利用实施例1、13和24所 述的加热或微波方法利用适当的胺制得。
例如：
实施例43
该标题化合物按照与实施例24相类似的方法通过用2-(1-甲基-1H-咪 唑-4-基)-乙基胺代替(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(步骤2)制得。[M/2]H]+494。
实施例45
步骤1：
将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2- 二醇(步骤AA4)(0.5g，0.992mmol)的IPA(5mL)溶液用二胺(反式-1，4)环 己烷(56.6mg，0.446mmol)和DIPEA(0.432mL，2.48mmol)处理。将该悬 浮液在83℃下加热过夜，冷却至室温后真空除去溶剂。将形成的固体用 水/MeOH研制得到米色固体状产物。[MH+1049/1052]。
步骤2：
将步骤1的产物(0.2932g，0.279mmol)溶于MeOH(5mL)并用4M HCl的二恶烷(3mL)溶液处理。将形成的橙色混合物在室温下放置2小时， 然后真空浓缩得到二盐酸盐形式的所需产物。[MH+651]。
步骤3：
将步骤2的产物(0.1g，0.119mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶 液用TEA(0.25mL，1.78mmol)处理并在室温下搅拌1小时。然后加入乙 酰氧基氯(0.0.384mL，0.714mmol)并继续搅拌14天。真空除去溶剂并将形 成的残余物用MeOH和碳酸钾(20mg)的水(0.5mL)溶液处理。将混合物在 室温下搅拌过夜，然后通过反相柱色谱进行纯化(IsoluteTM C18，100％水和 100％ MeOH)得到所需产物。[MH+765/767]。
步骤4：
该化合物从步骤3的产物按照与实施例24，步骤2相类似的方法制得。 [M/2]H+472。
实施例46
该标题化合物按照与实施例45相类似的方法用适当的胺制得。
实施例51-66和91-115的制备如下：
步骤1：
实施例51-66可从本文所述的中间体利用WO 05/116037(阶段2和 3)所述的方法制得。
步骤2：
实施例91-115可从实施例51-66利用实施例1和13所述的加热或微 波方法利用适当的胺制得。
实施例67-90和116-163的制备如下：
步骤1：
实施例67-90可从中间体AA、FA-FC利用WO 05/116037(阶段2和 3)所述的方法制得。
步骤2：
实施例116-163可从实施例67-90利用实施例1和13所述的加热或微 波方法利用适当的胺制得。
实施例164-180可按照与实施例27-50相类似的方法在步骤2中利用 适当的胺制得。
实施例181
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(中间体ZF) (150mg，0.26mmol)的NMP(3mL)溶液用TEA(139μL，1mmol)处理，然 后用氯甲酸苯酯(45mg，0.29mmol)处理。将形成的混合物在室温下搅拌20 分钟，然后用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(中 间体ZF)(150mg，0.26mmol)处理。在100℃下加热过夜，然后将混合物 用EtOH(10mL)处理并将形成的沉淀物通过过滤收集。将该固体通过反相 柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.3％ NH3溶液)得到固体状 所需产物。[M/2]H+586.43
实施例181-188可按照与实施例4相类似的方法通过用本文描述了其 制备方法的适当中间体代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2- 苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体 AD)制得。
例如：
实施例182
该标题化合物按照与实施例4相类似的方法通过用 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3- 二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体GC)代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯 -6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺 三氟乙酸盐(中间体AD)制得。[M/2]H+540.49
实施例189-211
式(X4)化合物如下表所示。制备该化合物的方法如下所述。
实施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2- 羟基乙酰氨基)-2，3-二羟基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡 唑-4-基}-脲
该标题化合物可通过将{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}- 氨基甲酸苯酯(中间体QH)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1- 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺 (中间体QF)在1，4-二恶烷中相混合、然后通过微波照射在100℃下加热15 分钟来合成。
实施例190 1，3-二-{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基 氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌 呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲
该标题化合物可通过将{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H- 吡唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体QI)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡 唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺(中间体QG)在1，4-二恶烷中相混合、然后通过微波照射 在100℃下加热15分钟来合成。
实施例19 11，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]- 氨基}-9-(2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]- 吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物可按照与实施例1相类似的方法通过用 (1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4- 羟基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体RA)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例192 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]- 氨基}-9-(2，3-二羟基-4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-环戊基)-9H- 嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物可按照与实施例1相类似的方法通过用乙酸 [(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3- 二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲酯(中间体RB)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2- 氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体 AA)制得。
实施例193 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]- 氨基}-9-(2，3-二羟基-4-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊 基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物可按照与实施例1相类似的方法通过用 (1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4- 羟基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体RC)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羟基-4-丙酰 氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲(Paper)
该标题化合物可通过将实施例191的化合物1，3-二 -{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-{[二-(4-甲氧基苯基)-甲基]-氨基}-9-(2，3-二羟基-4- 丙酰氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲溶于DCM、在冰/水中冷 却至0℃、然后在搅拌下加入三氟乙酸至33％浓度来制得。一旦反应完成， 就减压除去挥发性组分并将粗产物纯化。
实施例195 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羟基-4-(2-羟 基乙酰氨基)-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物可按照与实施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨 基-9-(2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相类 似的方法制得。
实施例196 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨基-9-(2，3-二羟基-4-(4-羟 基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷 -3-基}-脲
该标题化合物可按照与实施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨 基-9-(2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相类 似的方法制得。
实施例197 1，3-二{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨 基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-脲
该标题化合物可通过将{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H- 咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体SF)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪 唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺(中间体SC)按照关于实施例189 1，3-二 -{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟 基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例198 1，3-二{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨 基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤 -2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-脲
该标题化合物可通过将{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-氨基甲酸苯酯(中间体SG)和 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体SD)按照 关于实施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2- 羟基乙酰氨基)-2，3-二羟基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的 方法相混合来合成。
实施例199
该标题化合物可通过将(1-{6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨 基}-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-9H-嘌呤 -2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(中间体SH)和 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-(3-硝基-[1，2，4] 三唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体SE)按照 关于实施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2- 羟基乙酰氨基)-2，3-二羟基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的 方法相混合来合成。
实施例200
该标题化合物可按照与实施例194 1，3-二-{1-(R)-[(1S，2R，3S，4R)-6-氨 基-9-(2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲相类 似的方法制得。
实施例201
该标题化合物可按照与实施例1相类似的方法通过用 3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VA)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制 得。
实施例202 1，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑 烷-1-基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙 基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法通过用 3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VC)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例203 1，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-((S)-4-羟基 甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法通过用 (S)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-5-羟基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VD)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例204 1，3-二-{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-((R)-4-羟基 甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基 -2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法通过用 (R)-3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-5-羟基甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体VE)代替 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺(中间体AA)制得。
实施例205
该标题化合物可通过将{1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1- 基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苯酯(中间体ZE)和3-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯 -6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-咪唑 烷-2，4-二酮(中间体VB)按照关于实施例189 1，3-二 -{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟 基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例206
该标题化合物可通过将(2-{[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]- 氨基}-乙基)-氨基甲酸苯酯(中间体ZA)和9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2- 羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤 -2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(中间体WG)按照关于实施例189 1，3-二 -{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟 基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例207
该标题化合物可通过将{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙 酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙 -2-炔基}-氨基甲酸苯酯(中间体ZB)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1- 炔基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊 基}-2-羟基-乙酰胺(中间体YA)按照关于实施例189 1，3-二 -{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟 基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例208
该标题化合物可通过将4-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基- 乙酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]- 丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸苯酯(中间体ZC)和N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基 -4-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9- 基]-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体YB)按照关于实施例189 1，3-二 -{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟 基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例209
该标题化合物可通过将((R)-1-{3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2- 羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤 -2-基]-丙-2-炔基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯酯(中间体ZD)和 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[3-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-6-((S)-1-羟 基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺 (中间体YC)按照关于实施例189 1，3-二-{(1S，2R，3S，4R)-1-[6-(2，2-二苯基乙 基氨基)-9-(4-(2-羟基乙酰氨基)-2，3-二羟基环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑 -4-基}-脲所述的方法相混合来合成。
实施例210
将含有9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰 胺(中间体WG)(2当量)的干燥THF溶液用1，4-二异氰酸基-环己烷(1当量) 处理并在室温下搅拌3天。通过柱色谱纯化得到标题化合物。
实施例211
将含有N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-丙-1-炔基)-6-((S)-1-羟基甲基-2- 苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体YA) (2当量)的干燥THF溶液用1，3-二异氰酸基-苯(1当量)处理并在室温下搅拌 3天。通过柱色谱纯化得到标题化合物。
机译： 比沙腺苷化合物作为腺苷A2A受体激动剂
机译： 双腺苷A2A腺苷受体激动剂的化合物
机译： 比沙腺苷化合物作为腺苷A2A受体激动剂
