从自我监测数据评价糖尿病中的血糖变异性的方法、系统和计算机程序产品

摘要

一种用于评价血糖变异性(糖尿病管理的最重要参数之一)的系统、计算机程序产品、方法和算法。所述方法的实施例可以基于血糖数据的风险分析理论使用例如在2－6周的时段收集的例行自我监测血糖(SMBG)数据。一个方面可以包括一种用于计算平均每日风险范围(ADRR)(总血糖变异性的量度)的方法、系统和计算机程序产品。另一方面可以包括这样一种方法、系统和计算机程序产品，其用于分别通过低BG指数(LBGI)估计低血糖范围中的血糖变异性和通过高BG指数(HBGI)估计高BG范围中的血糖变异性，之后将这两个指数组合成单个变异性显示。

说明书

相关申请

本专利申请要求2006年1月5日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data”、顺序号为60/756,340的美国临时 申请与2006年3月29日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data”、顺序号为60/786,944的美国临时申请的优 先权，上述申请的全部公开内容被结合于此以作参考。

政府支持

这里所述的工作得到由NIH授予的联邦补助No.R01 DK51562的资 助。政府在本发明中具有某些权利。

发明的技术领域

本系统一般而言涉及血糖监测的领域，更特别地涉及低血糖和高血 糖的风险评估。

发明背景

控制糖尿病中的血糖变异性的重要性：

糖尿病是一种由高血糖这个共同最终因素来表征的各紊乱的综合 症，所述各紊乱是由在所有水平的生物系统组织(从分子到人的行为) 作用的各机制产生并在它们的进展中确定的。糖尿病具有两种主要类 型：1型(T1DM)，其由产生胰岛素的胰腺β-细胞的自身免疫破坏所 导致；以及2型(T2DM)，其由有缺陷胰岛素作用(胰岛素抵抗)与 胰岛素分泌的进行性损失相结合所导致。当前在美国有两千万人患有糖 尿病，并且数量现在正在迅速增加。糖尿病的风险和费用(超过$1000 亿/年)来自其在4个主要方面的慢性并发症：视网膜疾病，其是成人失 明的主要原因；肾病，其代表所有肾衰竭的一半；神经病，其每年易造 成超过82,000例截肢；以及心血管疾病(CVD)，其更常见地是没有糖 尿病的那些人2-4倍。糖尿病中的心血管疾病也更病态、更致命和更 少受益于现代的介入，例如旁路手术或支架。站在积极的立场，用胰岛 素和/或口服药进行的强力治疗显著减小了T1DM(60)和T2DM(62) 二者中的大多数并发症，包括心血管疾病(27)。现在著名的DIGAMI 研究证实了对怀疑具有急性心肌梗塞(24)的糖尿病患者进行严格的代 谢管理的益处。该研究的随访DIGAMI-2(51)证实了积极代谢管理的 重要益处，从而表明在良好控制的糖尿病中的心血管结果类似于在非糖 尿病人群中的结果。

糖基化血红蛋白(HbA1c)是在23年前(1)引入的血糖状态的经 典标志物，其与糖尿病的长期并发症相联系，并且被证实为T1DM和 T2DM二者的黄金标准(56)。然而，现代研究越来越多地集中于血糖 (BG)波动的变异性，具体地集中于它的两个最重要的极端表现：低血 糖，以及餐后血糖(PPG)漂移成高血糖。

低血糖在T1DM中是常见的(61)，并且在进行治疗强化的T2DM 中变得更普遍(36)。因此，低血糖已被确定为是最佳糖尿病管理的主 要障碍(15，16，18，19)。低血糖的风险评价在准确性上是易变的， 并且通常限于长期风险趋势的评价：在糖尿病控制和并发症试验 (DCCT)中未来重度低血糖(SH)发作变化的大约8％可以归因于已 知变量，包括HbA_1c(60)。使用SH的病史、HbA_1c、低血糖警讯和自 主神经分数的结构方程模型占未来SH变化的18％(29)。在一系列先 前的出版物中，我们报告了低血糖指数(LBGI，在方法一节中进行解释) 占未来(3-6个月内)SH发作的40-55％，并且SH的病史可以为长期预 测增加附加的5％(12，42，45)。许多研究建立了低血糖、强化胰岛 素治疗、无意识和缺陷性逆调节之间的关系(3，4，17，68)，并且推 断出低血糖可以导致复发性低血糖发作的“恶性循环”(18)。根据低 血糖相关自主神经衰竭(HAAF，20)的概念，近期先行低血糖导致缺 陷性逆调节和低血糖无意识。在T1DM(20)和晚期T2DM(58)中都 观察到HAAF。考虑该广泛研究，预期在BG变异性增加的时段期间SH 发作可能以更高的频率发生是合理的，所述BG变异性增加可以从自我 监测血糖(SMBG)数据识别。实际上，我们报告了观察在SH之前和 之后的血糖变异性增加的48小时的时段(39)。

在BG尺度的高血糖端，在非糖尿病个体中PPG波动在它们的峰值 上和在它们的持续时间上都受到限制，其中它们的峰值罕有超过 140mg/dl，在它们的持续时间方面，峰值PPG出现在开始进餐后大约1 小时，并且在2-3小时内返回到餐前水平(2)。在患有糖尿病的个体中， 许多因素(例如胰岛素抵抗、可用胰岛素不足、胰岛素作用延迟、或胰 高血糖素分泌异常)造成峰值PPG延迟以及更高和延长的PPG升高(2)。 这样的异常血糖模式导致严重的急性和慢性负面后果，所述负面后果在 所有水平的活体被表现，即从微血管并发症(通过心脏病)到人的行为 失常。具体而言，在生理水平，许多研究发现餐后高血糖是造成CVD 和死亡率增加的独立因素，尤其是在患有T2DM的人中(28，31，32， 33，35)。新的临床试验继续支持餐后高血糖是动脉粥样硬化进展的主 要决定因素(25)和血糖变化的增加导致进一步促进糖尿病并发症的氧 化应激(52)的观念。在该领域的研究的最新回顾推断出：“现在有来 自病理生理学以及流行病学研究的全面和一致的数据表明，过度后负荷 血糖漂移对内皮和血管壁有急性和慢性有害影响”(34)。在行为水平， 临床经验提出餐后高血糖与心理学症状和认知分裂的急性和暂时性增 加之间的关系。BG的大幅摆动与抑郁症状、低能量相关联，并且在长 期与抑郁的高发病率相关联(11，22，63，69)。因而，我们知道CVD 和复发性心肌梗塞(MI)与抑郁、久坐生活方式、BG变异性、以及不 良代谢控制相关联。

因此，在研究和临床水平上，我们正面对生理和行为之间的复杂相 互作用，其由BG波动的动态特性来推动和反映：一方面是低血糖的风 险，另一方面是高血糖相关并发症。该动态特性不仅仅并且甚至不是主 要地由平均血糖来反映，即BG波动的主要表现是跨越低血糖和高血糖 值的BG变异性。因此，我们可以推断出，患者紧紧地控制他们的血糖 变化的能力在糖尿病的控制中是极为重要的任务。实际上，该主题的最 新回顾推断出“与A1C相结合考虑的血糖变异性或许是比单独的平均 A1C更可靠的血糖控制和长期并发症风险的指示”(37)。

由于控制的先决条件是信息，因此成为必需的是，允许糖尿病的控 制的当前最可用的信息源配备有用于评价血糖变异性的程度的算法。这 一理解需要：在本领域中从可用SMBG数据来创建用于量化BG变异性 的方法，通过大量代表性数据收集来验证这些方法，以及将结果通过适 当的视觉和数字反馈给患者。如下面所详述，这些任务通过本发明的公 开内容来完成。

测量糖尿病中的血糖变异性：

BG变异性的传统统计计算包括计算SMBG读数的标准偏差(SD) 和/或计数低血糖(低于3.9mmol/l或70mg/dl的BG或某个其他阈值) 和高血糖读数(高于10mmol/l或180mg/dl的BG或某个其他阈值)。 除了这些传统量度之外，先前引入了变异性的几种其他量度：

M值-旧的变异性量度(在1965年引入)，其具有两种形式，即 具有或不具有BG范围的校正(57)；

MAGE-在1970年引入的血糖漂移的平均幅度(59)；

易感性指数(LI)-近来报道的(在2004年)的指数，其用于评 估T1DM中低血糖的严重性和血糖易感性(55)。

这些量度(除了LI之外)共有的主要问题是，它们对低血糖不敏 感并且它们固有地偏向于高血糖读数，这由历史上低血糖发作的不准预 测来反映(如在前一节中所回顾的8-18％)。在以前的研究中我们发现， 所述不准预测的基础似乎是数学的而不是临床的：它依赖的事实在于， BG测量尺度是基本不对称的并且偏向于高血糖(40)。换句话说，数 据的“数值中心”基本与其“临床中心”分离。因此，基于数值方法的 临床结论对于缩小的低血糖范围来说将不太准确并且将偏向于高血糖。 因此，正如所料和如下一节中所报告的，BG的SD、M值和MAGE与 高血糖发作最相关。LI非常类似于我们先前报告的绝对BG变化率(41)， 其区别在于公式中的平方分母。由于它是微分统计量，所以它比传统的 基于BG的统计量更着重于低血糖。因此，正如所料和如下一节中所示， LI比BG的SD、M值和MAGE更好地与未来显著低血糖发作相关。然 而，它在低血糖发作的预测中仍然明显比我们的基于风险的方法(在本 公开中引入)不准确。

为了校正由BG尺度的不对称所产生的数值问题，我们引入了使BG 尺度对称的数学变换(40)，并且基于该变换，我们发展出我们的BG 数据的风险分析的理论(47)。由于该理论和它限定的风险空间用作本 发明公开的基本背景，所以我们将简要回顾它的基础：

BG尺度的对称化。大多数BG基准仪的完整范围为1.1-33.3mmol/L (20-600mg/dl)，这被认为实际上覆盖了所有观察值。T1DM患者的目 标BG范围被认为是3.9-10mmol/L(70-180mg/dl)。低血糖通常被确定 为低于3.9mmol/L的BG，高血糖为高于10mmol/L的BG。显然该尺度 不是对称的，即高血糖范围(10-33.3mmol/L)远远大于低血糖范围 (1.1-3.9mmol/L)，并且正常血糖范围(3.9-10mmol/L)不在该尺度内 居中。结果，尺度的数值中心(17.2mmol/L)距离其“临床中心”(临 床上期望的糖尿病患者的BG值的聚集大约为6-6.5mmol/L)很远。图1 通过从存储仪下载的186个读数的典型BG数据分布来给出该不对称性 的效果。该分布是基本倾斜的，并且重叠的正常密度欠佳地描述所述数 据。为了校正该问题，我们基于两个临床假设来引入BG尺度变换：A1) 完整的变换BG范围是关于0对称的；A2)目标变换BG范围是关于0 对称的。这些假设导致非线性方程组，该方程组产生的变换将BG尺度 的临床和数值中心集合在一起。结果，T1DM患者的BG读数的分布变 得对称，即在统计学上是“标准化的”(图2)。

BG风险空间。图3给出叠加在变换后的BG尺度上的二次风险函 数。这是把风险值赋予从1.1到33.3mmol/L(20-600mg/dl)的每个BG 水平的BG风险函数。BG尺度的低血糖和高血糖范围的“权重”被平 衡，从而保证分析对称化和加权SMBG数据的统计过程将对低血糖和高 血糖读数同样敏感。因此，通过顺序应用对称化函数和BG风险函数， 标准BG测量尺度在数学方面被转换成风险尺度或风险空间。

低BG指数(LBGI)是基于BG风险函数的左分支，并且说明低血 糖的频率和程度(图3)。LBGI已由多项研究证实是未来显著低血糖的 优良预测指标(39，41，42，45，47)。LBGI还提供用于将受试者关 于他们患低血糖的长期风险而分类成微小、低、中和高风险组的手段， 所述组分别具有低于1.1、1.1-2.5、2.5-5.0、以及高于5.0的LBGI(45)。 LBGI与高血糖发作无关。

高BG指数(HBGI)是基于BG风险函数的右分支(图3)，并且 说明朝着在患者的SMBG记录中观察到的高血糖的趋势。HBGI已由多 项研究证实是未来显著高血糖的量度(45，48)。HBGI提供用于将受 试者关于他们患高血糖的长期风险而分类成微小、低、中和高风险组的 手段，所述组分别具有低于5.0、5.0-10、10-15、以及高于15的HBGI (45)。HBGI与低血糖无关。通过组合，LBGI和HBGI覆盖BG尺度 的两个极端，并且提供血糖漂移的全面风险评估。

结论：在风险空间(风险尺度)中执行的变异性计算将具有下列重 要数值特性和优于传统的和文献报道的量度的临床优点：

-类似重点将被放置在低血糖和高血糖范围上；

-正常BG范围(3.9-10mmol/L或70-180mg/dl)将被给予较少的权 重，因此在正常范围内包含的变异性将没有该范围之外的漂移重要。这 对应于极端BG波动的临床重要性，并且对应于正常范围内的波动通常 是无害的这一临床认识；

-漂移到极端低血糖和高血糖将逐渐得到增大的风险值，这对应于 更极端的低血糖或高血糖为患者带来更大风险的临床印象。这一特殊点 使BG风险空间与没有考虑这些状况的程度的低血糖或高血糖发作的传 统简单计数形成对比。

本发明的各种实施例的一个方面提供但不限于BG变异性的一种新 量度，该新量度以一种新颖的方式利用了提供对低血糖和高血糖同样敏 感的BG变异性的单数值估计的BG尺度的风险空间表示。

发明的简短概要

本发明的各种实施例尤其包括一种用于评价血糖变异性(糖尿病管 理的最重要参数之一)的新系统、计算机程序产品、方法和算法。所述 方法的实施例使用在2-6周的时段上收集的例行自我监测血糖(SMBG) 数据，并且基于我们以前发展的血糖数据的风险分析的理论。对本文献 来说，SMBG被定义为在糖尿病患者的自然环境下血糖的间断性 (episodic)非自动确定(典型地每天3-5次)。用户、受试者或患者可 以自己监测或者依靠他人的帮助，例如非专业人员、熟人、临床医生、 其他医学专业人员等。

本发明的各种实施例可能尤其直接涉及下列内容：

·由相同特征通过引入能够评价程度和预测极限BG波动风险的 智能数据解释部件来增强现有的SMBG设备以及实现未来SMBG设备；

·由相同特征来增强预定帮助糖尿病管理的手持式设备(个人数 字助理PDA)；

·由相同特征来增强检索SMBG数据的软件，这样的软件实质上 由家用BG监测设备的每个制造商生产，并且由患者和卫生保健提供者 进行定制以用于解释SMBG数据。所述软件可以驻留在患者的个人计算 机上，或者可以通过因特网入口被使用；

·评价糖尿病的各种治疗(胰岛素，变异性降低药剂，例如普兰 林肽和艾塞那肽)的疗效；

·评价新的胰岛素输送设备(胰岛素泵)或未来闭环糖尿病控制 系统的效用。

本发明的实施例的一个方面包括一种用于计算平均每日风险范围 (总血糖变异性的量度)的方法、系统和计算机程序产品。该方法使用 来自预定时段(例如2-6周)的SMBG读数，并且预测在接下来的1-3 个月极限低血糖和高血糖漂移的风险。在一个实施例中，本发明提供一 种计算机化的方法和系统，其基于在预定持续时间上收集的SMBG数据 来使用患者的ADRR评价血糖变异性和极端血糖漂移的风险。在另一实 施例中，本发明提供一种计算机化的方法和系统，其基于在预定持续时 间上收集的SMBG数据来使用患者的平均每日血糖范围(BGRANGE) 评价血糖变异性和极端血糖漂移的风险。

本发明的另一方面包括这样一种方法、系统和计算机程序产品，其 用于分别通过低BG指数(LBGI)估计低血糖范围中的血糖变异性和通 过高BG指数(HBGI)估计高BG范围中的血糖变异性，之后将这两个 指数组合成单个变异性显示。该方法使用来自预定时段(例如2-6周) 的SMBG读数，并且分别预测在接下来的1-3个月未来显著低血糖的风 险和未来显著高血糖的风险。在一个实施例中，本发明提供一种计算机 化的方法和系统，其基于在预定持续时间上收集的SMBG数据来使用 LBGI和HBGI评价低血糖和高血糖的长期风险。

本发明的这些方面可以被结合在一起以提供关于患有糖尿病的个 体的血糖控制和血糖变异性的信息的顺序增加的详细级别：第一级别将 是基于ADDR的总变异性估计，第二级别将包括分别利用LBGI和HBGI 分开给出低血糖和高血糖的风险。

本发明的实施例的一个方面提供一种用于测量血糖变异性的方法。 所述方法可以包括：采集多个血糖数据点；根据变换函数来变换所述多 个血糖数据点；计算所述变换后的多个血糖数据点的每一个的至少一些 的至少一个风险值；在具有预定持续时间的时段内基于算出的风险值中 的至少两个来计算至少一个风险范围；以及基于至少一个算出的风险范 围来计算至少一个复合风险范围。

本发明的实施例的一个方面提供一种用于确定血糖变异性的系统， 其中所述系统包括采集多个血糖数据点的采集模块和处理器。所述处理 器可以被编程为：根据变换函数将所述多个血糖数据点从血糖范围变换 成变换范围，计算所述变换后的多个血糖数据点的每一个的至少一些的 至少一个风险值，在具有预定持续时间的时段内基于算出的风险值中的 至少两个来计算至少一个风险范围，以及基于至少一个算出的风险范围 来计算至少一个复合风险范围。

本发明的实施例的一个方面提供一种计算机程序产品，其包括具有 计算机程序逻辑的计算机可用介质，所述计算机程序逻辑用于允许计算 机系统中的至少一个处理器测量血糖变异性。所述计算机程序逻辑可以 包括：采集多个血糖数据点；根据变换函数将所述多个血糖数据点从血 糖范围变换成变换范围；计算所述变换后的多个血糖数据点的每一个的 至少一些的至少一个风险值；在具有预定持续时间的时段内基于算出的 风险值中的至少两个来计算至少一个风险范围；以及基于至少一个算出 的风险范围来计算至少一个复合风险范围。

本发明的实施例的一个方面提供一种用于测量血糖变异性的方法。 所述方法可以包括：1)采集多个自我监测血糖数据点，其中所述多个 自我监测血糖数据点跨越至少一天的时段；2)根据变换函数变换所述 多个自我监测血糖数据点，其中所述变换函数为 f(BG，α，β，γ)＝γ.[(ln(BG))^α-β]，其中BG是血糖值，如果BG用mM来度量， 则(α，β，γ)＝(1.026，1.861，1.794)，以及如果BG用mg/dl来度量，则 (α，β，γ)＝(1.084，5.381，1.509)；3)定义BG风险空间，其中BG风险空间为 r(BG)＝10.f(BG)²；4)如果f(BG)<0，则将表示低血糖风险的BG风险空间 的左分支定义为rl(BG)＝r(BG)，否则定义为0；5)如果f(BG)>0，则将表 示高血糖风险的BG风险空间的右分支定义为rh(BG)＝r(BG)，否则定义为 0；6)将每天所述多个自我监测血糖数据点的最大低血糖风险值计算为： ${\mathrm{LR}}^i=\max (\mathrm{rl}\left(x_1^i\right),\mathrm{rl}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rl}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；7)将每天所述多个自 我监测血糖数据点的最大高血糖风险值计算为 ${\mathrm{HR}}^i=\max (\mathrm{rh}\left(x_1^i\right),\mathrm{rh}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rh}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；8)将平均每日风险范 围计算为 $\mathrm{ADRR}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[L{R}^i+{\mathrm{HR}}^i],$其中所述多个自我监测血糖数据点在天i＝1，2，...，M 被收集；9)将所述平均每日风险范围分类成至少四个类别中的一个， 其中所述至少四个类别包括“低”、“中低”、“中高”和“高”，其 中“低风险”类别对应于大约0与大约20之间的风险范围，“中低风 险”类别对应于大约20与大约30之间的风险范围，“中高风险”类别 对应于大约30与大约40之间的风险范围，以及“高风险”类别对应于 大于大约40的风险范围；以及10)显示所述平均每日风险范围和所述 平均每日风险范围被分类成的所述至少四个类别中的一个。

本发明的实施例的一个方面提供一种用于测量血糖变异性的系统， 其中所述系统可以包括采集多个自我监测血糖数据点的采集模块，并且 其中所述多个自我监测血糖数据点跨越至少一天的时段。所述系统包括 处理器，所述处理器可以被编程为：1)根据变换函数将所述多个自我 监测血糖数据点从血糖范围变换成变换范围，其中所述变换范围的最小 值和最大值分别是-√10和√10，其中所述变换函数为 f(BG，α，β，γ)＝γ.[(ln(BG))^α-β]，其中BG是血糖值，如果BG用mM来度量， 则(α，β，γ)＝(1.026，1.861，1.794)，以及如果BG用mg/dl来度量，则 (α，β，γ)＝(1.084，5.381，1.509)；2)定义BG风险空间，其中BG风险空间为 r(BG)＝10.f(BG)²；3)如果f(BG)<0，则将表示低血糖风险的BG风险空间 的左分支定义为rl(BG)＝r(BG)，否则定义为0；4)如果f(BG)>0，则将表 示高血糖风险的BG风险空间的右分支定义为rh(BG)＝r(BG)，否则定义为 0；5)将每天所述多个自我监测血糖数据点的最大低血糖风险值计算为 ${\mathrm{LR}}^i=\max (\mathrm{rl}\left(x_1^i\right),\mathrm{rl}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rl}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；6)将每天所述多个自 我监测血糖数据点的最大高血糖风险值计算为 ${\mathrm{HR}}^i=\max (\mathrm{rh}\left(x_1^i\right),\mathrm{rh}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rh}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；7)将平均每日风险范 围计算为 $\mathrm{ADRR}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[L{R}^i+{\mathrm{HR}}^i],$其中所述多个自我监测血糖数据点在天i＝1，2，...，M 被收集；将所述平均每日风险范围分类成至少四个类别中的一个，其中 所述至少四个类别包括“低”、“中低”、“中高”和“高”，其中“低 风险”类别对应于大约0与大约20之间的风险范围，“中低风险”类 别对应于大约20与大约30之间的风险范围，“中高风险”类别对应于 大约30与大约40之间的风险范围，以及“高风险”类别对应于大于大 约40的风险范围；以及8)显示模块显示所述平均每日风险范围和所述 平均每日风险范围被分类成的所述至少四个类别中的一个。

本发明的实施例的一个方面提供一种计算机程序产品，其包括具有 计算机程序逻辑的计算机可用介质，所述计算机程序逻辑用于允许计算 机系统中的至少一个处理器测量血糖变异性。所述计算机程序逻辑可以 包括：1)采集多个自我监测血糖数据点，其中所述多个自我监测血糖 数据点跨越至少一天的时段；2)根据变换函数将所述多个自我监测血 糖数据点从血糖范围变换成变换范围，其中所述变换范围的最小值和最 大值分别是-√10和√10，其中所述变换函数为 f(BG，α，β，γ)＝γ.[(ln(BG))^α-β]，其中BG是血糖值，如果BG用mM来度量， 则(α，β，γ)＝(1.026，1.861，1.794)，以及如果BG用mg/dl来度量，则 (α，β，γ)＝(1.084，5.381，1.509)；3)定义BG风险空间，其中BG风险空间为 r(BG)＝10.f(BG)²；4)如果f(BG)<0，则将表示低血糖风险的BG风险空间 的左分支定义为rl(BG)＝r(BG)，否则定义为0；5)如果f(BG)>0，则将表 示高血糖风险的BG风险空间的右分支定义为rh(BG)＝r(BG)，否则定义为 0；6)将每天所述多个自我监测血糖数据点的最大低血糖风险值计算为 ${\mathrm{LR}}^i=\max (\mathrm{rl}\left(x_1^i\right),\mathrm{rl}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rl}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；7)将每天所述多个自 我监测血糖数据点的最大高血糖风险值计算为 ${\mathrm{HR}}^i=\max (\mathrm{rh}\left(x_1^i\right),\mathrm{rh}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rh}\left(x_{n_i}^i\right)),$其中n_i是每个天i的读数的数量，并且 是每个天i的n_i个自我监测血糖数据点；8)将平均每日风险范 围计算为 $\mathrm{ADRR}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[L{R}^i+{\mathrm{HR}}^i],$其中所述多个自我监测血糖数据点在天i＝1，2，...，M 被收集；9)将所述平均每日风险范围分类成至少四个类别中的一个， 其中所述至少四个类别包括“低”、“中低”、“中高”和“高”，其 中“低风险”类别对应于大约0与大约20之间的风险范围，“中低风 险”类别对应于大约20与大约30之间的风险范围，“中高风险”类别 对应于大约30与大约40之间的风险范围，以及“高风险”类别对应于 大于大约40的风险范围；以及10)显示所述平均每日风险范围和所述 平均每日风险范围被分类成的所述至少四个类别中的一个。

本发明的实施例的一个方面提供一种用于测量血糖变异性的方法。 所述方法可以包括：采集多个血糖数据点；在具有预定持续时间的时段 内基于所述多个血糖数据点中的至少两个来计算至少一个风险范围；以 及基于至少一个算出的风险范围来计算至少一个平均预定持续时间血 糖风险范围。

本发明的一个方面提供一种用于测量血糖变异性的系统，其中所述 系统可以包括采集多个血糖数据点的采集模块和处理器。所述处理器可 以被编程为：在具有预定持续时间的时段内基于所述多个血糖数据点中 的至少两个来计算至少一个风险范围，以及基于至少一个算出的风险范 围来计算至少一个平均预定持续时间血糖风险范围。

本发明的实施例的一个方面提供一种计算机程序产品，其包括具有 计算机程序逻辑的计算机可用介质，所述计算机程序逻辑用于允许计算 机系统中的至少一个处理器测量血糖变异性。所述计算机程序逻辑可以 包括：采集多个血糖数据点；基于所述多个血糖数据点中的至少两个来 计算至少一个风险范围；以及基于至少一个算出的每日风险范围来计算 至少一个平均每日血糖风险范围。

从下面的描述、附图和权利要求书中将使得在此公开的本发明的这 些和其他的优点和特征更加显而易见。

附图简述

为了便于更全面地理解本发明，现在参考附图。这些附图不应当被 解释为限制本发明，而打算仅仅是示例性的。

图1是糖尿病患者的SMBG读数的典型分布的图形表示；

图2是来自图1的变换BG读数的分布的图形表示；

图3是BG风险函数(用于定义BG风险尺度(风险空间)的基础) 的图形表示；

图4是由ADRR的类别所预测的三个月极限低血糖和高血糖发作的 图形表示；

图5是由LBGI的类别所预测的三个月显著低血糖发作的图形表示；

图6是由HBGI的类别所预测的三个月显著高血糖发作的图形表 示；

图7是基于ADRR及其类别的显示(变异性测量计，形式1)的图 示，其由正好具有相同平均血糖的两个受试者的ADRR值示出(二者的 HbA1c＝8.0)；

图8是基于LBGI和HBGI以及它们的类别的显示(变异性测量计， 形式2)的图示，其给出低血糖和高血糖的单独风险值，并且由正好具 有相同平均血糖的两个受试者的值示出(二者的HbA1c＝8.0)；

图9是用于实施本发明的实施例的计算机系统的功能框图；

图10是本发明的相关处理器、通信链路和系统的实施例的一个可 选变化的示意性框图；

图11是本发明的相关处理器、通信链路和系统的实施例的另一可 选变化的示意性框图；

图12是本发明的相关处理器、通信链路和系统的实施例的第三可 选变化的示意性框图；

图13是ADRR与后一个月的失控血糖结果的关联的图形表示。

发明详述

本发明的各种实施例尤其使用由我们的BG数据的风险分析理论建 立的理论背景(40，41，47)，并且遵循以前发展和公开的技术(49， 50)。我们首先给出本发明的理论/数学基础。所有公式与用于计算随后 算法的关键部分的软件代码一起被包括。然后我们给出用于计算ADRR 的算法。计算LBGI和HBGI的算法以前已被公开(49，50)。最后， 所述算法的结果在结构化显示中被组合。

理论数学基础：

BG水平在美国用mg/dl以及在大多数其他地方用mmol/L(或mM) 来度量。这两个尺度通过18mg/dl＝1mM直接相关。大多数BG基准仪 的完整范围为1.1-33.3mM，这被认为实际上覆盖了所有观察值。糖尿病 患者的目标BG范围被认为是3.9-10mM。低血糖通常被确定为低于 3.9mM的BG，高血糖为高于10mM的BG。该尺度在数值上是不对称 的，即高血糖范围(10-33.3mM)大于低血糖范围(1.1-3.9mM)，并且 正常血糖范围(3.9-10mM)不在该尺度内居中。我们通过引入变换f(BG) 来校正该不对称性，所述变换是在BG范围[1.1，33.3]上定义的连续函数， 其具有一般的双参数解析形式：

f(BG，α，β)＝[(ln(BG))^α-β]，α，β>0

并且满足下述假设：

A1：f(33.3，α，β)＝-f(1.1，α，β)，以及

A2：f(10，α，β)＝-f(3.9，α，β)。

通过乘以第三参数γ，我们将变换BG范围的最小值和最大值分别 固定在和这些值由于两个原因而是方便的：首先，具有中心 正态分布的随机变量将使它的值的99.8％在区间内，其次， 这提供了从0到100的BG风险函数的标度(参见下一节)。该定标以 及假设A1和A2产生方程：

(ln(33.3))^α-β＝-[(ln(1.1))^α-β]

(ln(10.0))^α-β＝-[(ln(3.9))^α-β]

$\gamma ·[{\left(\ln \left(33.3\right)\right)}^{\alpha }-\beta ]=-\gamma ·[{\left(\ln \left(1.1\right)\right)}^{\alpha }-\beta ]=\sqrt{10}$

其容易被简化为参数α的单个非线性方程。当在α>0的限制条件下数值 地求解时，得到：α＝1.026、β＝1.861和γ＝1.794。如果BG用mg/dl来度 量，则我们得到α＝1.084、β＝5.381和γ＝1.509。

因此，当BG用mM来度量时，f(BG)＝1.794[(ln(BG))¹⁰²⁶-1.861]。完整 的BG范围被变换成对称区间目标BG范围被变换成对称区 间[-0.9，0.9]。由于f(6.25)＝0，所以所述变换把变换尺度的中心设置在 BG＝6.25mM。

在取决于正在使用的测量尺度固定f(BG)的参数之后，我们定义二次 函数r(BG)＝10.f(BG)²(图3)，该二次函数定义BG风险空间。函数r(BG) 的范围为0-100。它的最小值为0并且在BG＝6.25mM(一个安全的正常 血糖BG读数)处获得，而它的最大值在BG尺度的极端1.1mM和 33.3mM处达到。

因此，r(BG)可以被解释为与某个BG水平相关联的风险的量度。该 抛物线的左分支确定低血糖的风险，而右分支确定高血糖的风险。这些 分支由以下公式确定：

如果f(BG)<0，则rl(BG)＝r(BG)，否则为0(左分支)；

如果f(BG)>0，则rh(BG)＝r(BG)，否则为0(右分支)。

本领域的普通技术人员应当认识到，可以使用其他变换函数f(BG)。 类似地，可以使用其他风险函数r(BG)。这些函数可以根据需要或期望进 行变化以实行本发明的各种实施例。

2.定义平均每日风险范围(ADRR)：

令是在天1取得的一系列n₁个SMBG读数；

令是在天2取得的一系列n₂个SMBG读数；

… …

令是在天M取得的一系列n_M个SMBG读数。

其中n₁，n₂，...，n_M均优选地大于或等于3。观察天数M可以从大约7天 至大约14天(大约1-2周)，或者超过大约42天(6周)，但是优选 地在大约14天与大约42天之间(大约2-6周)，具体地大约为28天(大 约4周)。观察的总数可以为大约30-75或大于大约75，但是优选地为 大约75个血糖数据点。

可以在具有超出一天(即二十四小时的时段)的预定持续时间的时 段取得所述一系列的n_i个读数。例如，第一系列的读数可以在大约白天 (例如上午和/或下午)的时候取得，然后下一个系列在大约夜间(例如 下午和/或晚上)的时候取得，等等，使得具有预定持续时间的每个时段 可以是在白天/夜间循环中的大约白天或大约夜间。在一些情况下，每一 系列的读数可以在小于大约二十四小时的预定持续时间上取得。在另一 情况下，每一系列的读数可以在小于一周的时候上取得。在另一情况下， 每一系列的读数可以在大约一周的时候上取得。在又一些情况下，每一 系列的读数可以在大于大约白天/夜间循环中的大约白天或大约夜间但 是小于大约二十四小时的时段的预定持续时间上取得。在另一情况下， 所述预定持续时间可以大于二十四小时的时段，但是小于大约一周。在 另一情况下，所述预定持续时间可以大于一周或多周。

应当认识到，观察的数量和/或时段可以根据需要或期望进行变化以 实行本发明的各个方面。应当认识到，任何或所有时段可以根据期望或 需要在持续时间上进行变化。

进一步地，对于天i，其中i＝1，2，...，M，令

${\mathrm{LR}}^i=\max (\mathrm{rl}\left(x_1^i\right),\mathrm{rl}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rl}\left(x_{n_i}^i\right))$

以及

${\mathrm{HR}}^i=\max (\mathrm{rh}\left(x_1^i\right),\mathrm{rh}\left(x_2^i\right),...,\mathrm{rh}\left(x_{n_i}^i\right))$

平均每日风险范围和平均每日BG范围然后被定义为：

$\mathrm{ADRR}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[{\mathrm{LR}}^i+{\mathrm{HR}}^i]$

$\mathrm{BGRANGE}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[\underset{j=1,n_i}{\max }\left(>xji\right)-\underset{j=1,n_i}{\min }\left(x_j^i\right)]$

3.ADRR的可能变化：

对计算ADRR的公式的各种扰动可能将导致与血糖变异性的估计 中类似的结果。例如，BG风险函数和BG风险空间可以在绝对值而不 是平方的基础上进行定义，这将把公式改变为r(BG)＝10.abs[f(BG)]，从而 把较少权重放置在极限BG漂移上。一般而言可以如下分类ADRR的可 能变化：

3.1.不同加权：通过如下引入和改变“加权”参数w可以控制BG 极限上的权重：r(BG；w)＝10.|f(BG)|^w，其中权重w>0。在上述的二次风险 函数的情况下，加权参数被设置为w＝2。加权参数越大，在极限BG波 动上放置的权重越大。

3.2.不同求和公式：可以通过使用每日风险范围的标准偏差而不是 它们的平均值来计算ADRR的另一形式。在这种情况下将如下修改所述 公式：

${\mathrm{SDRR}}^2=\frac{1}{M-1}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}{[({\mathrm{LR}}^i+{\mathrm{HR}}^i)-\mathrm{mean}({\mathrm{LR}}^i+{\mathrm{HR}}^i)]}^2$

在我们的检查试验中，ADRR和SDRR导致BG变异性的类似(稍 稍优于ADRR)评价。

3.3.不同BG尺度：最后，可以在初始不将SMBG读数变换成风险 空间的情况下计算平均每日血糖范围或其标准偏差。在这种情况下，这 些量度将受到高SMBG读数的严重影响，并且将对低血糖不太(或根本 不)敏感。这样的非对称量度(例如BGRANGE或其标准偏差)的使用 仅仅在主要关注餐后血糖漂移到高血糖范围的情况下被证明是正确的。

可选地，可以使用任何对数类型的变换来变换BG尺度，类似于 f(BG)，所述对数类型的变换将导致典型集合的SMBG读数的近似对称 分布。在这些众多可能性当中，如上面定义的f(BG)通过它与目标BG范 围的当前理解的相关性被区分。如果该理解在未来发展成另一个有可能 更窄的目标范围，则f(BG)的数学定义将相应地改变。

4.用于计算ADRR和BGRANGE的软件代码：

4.1.第一步是将每个SMBG读数变换成风险空间。下面的代码假设 SMBG读数按mg/dl来存储：

SCALE＝ln(BGMG))＊＊1.08405-5.381

RISK＝22.765＊SCALE2＊SCALE

RL＝0

IF(BGMG le 112.5) RL＝RISK

RH＝0

IF(BGMG gt 112.5) RH＝RISK

如果读数按mmol/l来存储，则变换的参数应当如前一节中所述被 替换：

SCALE＝(ln(BGMM)＊＊1.026-1.861

RISK＝32.185＊SCALE＊SCALE

RL＝0

IF(BGMM le 6.25) RL＝RISK

RH＝0

IF(BGMM gt 6.25) RH＝RISK

4.2.代码的第二步是计算风险和每个天I的N(I)读数的BG范围：

LR(I)＝max(RL(1)，RL(2)，...RL(N(I)))

HR(I)＝max(RH(1)，RH(2)，...RH(N(I)))

MAXBG(I)＝max(BGMG(1)，BGMG(2)，...BGMG(N(I)))

MINBG(I)＝min(BGMG(1)，BGMG(2)，...BGMG(N(I)))

4.3.代码的第三步包括把ADRR计算为SMBG观察的天I＝1，2，...，M 的每日风险范围的平均值：

ADRR＝mean{[LR(1)+HR(1)]，[LR(2)+HR(2)]，...，[LR(M)+HR(M)]}

BGRANGE＝mean{[MAXBG(1)-MINBG(1)]，...，[MAXBG(M)- MINBG(M)]}

LBGI和HBGI如先前所述被计算(49，50)。

4.4.最后，ADRR可以被分类成四个类别中的一个：由ADRR<20、 20-30、30-40和>ADRR>40的截止点定义的低、中低、中高和高风险。 类似地，LBGI和HBGI均被分类成四个类别中的一个：分别用于低血糖 和高血糖的低、中低、中高和高风险，其由LBGI<1.1、1.1-2.5、2.5-5 和>5的截止点以及HBGI<5、5-10、10-15和>15的截止点来定义。

该分类仅仅可以用于显示的目的，并且在本发明的各种实施例中这 三个量度的每一个的截止点可以改变；或者所述量度可以被用作连续变 量，而不规定截止点。

上述ADRR的其他可能变型将需要软件代码的相应变化，这对于统 计计算领域的技术人员来说是显而易见的。

5.ADRR的初始推导：

首先使用在以前的LifeScan资助的研究(第2阶段)中的N＝177 个参与者的档案数据的再分析来推导ADRR，其中的90人患有1型糖 尿病，其余患有2型糖尿病。在表1中给出这些受试者的人口统计特征：

表1：参与者的人口统计特征和SMBG频率

 

T1DM(N＝90)T2DM(N＝87)平均(SD)年龄40.7(11.2)50.2(8.0)性别：％男性43％39％体重指数25.3(4.4)36.3(9.2)糖尿病的持续时间(年)20.0(10.7)12.2(8.5)基线HbA_1c7.6(1.2)8.8(2.0)在研究期间每日SMBG读数的平 均数量5.4(2.3) 3.5(0.8)

变异性量度的效率的标准是其预测未来极限血糖事件的精度。为了 测试潜在的变异性量度，我们做出以下分析：

在该研究中，参与者执行4个月的SMBG。几个变异性量度从第一 个月的例行SMBG被计算，然后与在接下来三个月的研究中记录的极限 低血糖和高血糖事件的数量进行相关。在该初始推导期间测试的量度 为：

■ 平均血糖量度：

○ MBG＝在初始观察时段期间(第1个月)的平均BG；

■ 标准变异性量度：

○ SBG＝BG的标准偏差；

○ CVBG＝BG变化系数(＝SBG/MBG)；

■ 事件的计数：

○ N70＝第1个月期间低于70的发作数；

○ N180＝第1个月期间高于180的发作数；

○ N70-180＝N70+N180；

■ BG动态特性的量度(由Kovatchev等人引入，41)：

○ ABSRATE＝绝对BG变化率(对于相隔<4小时的读数)；

■ 风险量度(由Kovatchev等人引入，41，47)：

○ LBGI＝低BG指数；

○ HBGI＝高BG指数；

○ RISK＝LBGI+HBGI；

○ ADRR＝平均每日风险范围，本发明公开的主题；

○ BGRANGE＝每天平均BG范围(对于>＝3个读数的天)。

所以，用于测试的相关量度是在研究的第2-4个月(31-120天)中 记录在以下类别中的未来极限血糖发作的数量：

■ NSEVLOW＝显著低血糖发作数；BG<＝39mg/dl；

■ NLOW＝低血糖发作数；BG<＝70mg/dl；

■ NNOR＝正常(70-180)范围内的读数的数目；

■ NHIGH＝高血糖发作数；BG>180mg/dl；

■ NSEVHI＝显著高血糖发作数；BG>400mg/dl。

结果：表2给出从该初始推导得到的结果。给出了相关性和显著性 水平，其表明ADRR是该数据集中的血糖变异性的最佳总量度。分别在 低血糖和高血糖范围中，最佳变异性量度分别是LBGI和HBGI：

表2：从基于档案数据的初始推导得到的结果

6.ADRR的预期验证：

使用在LifeScan(N＝335个受试者)独立收集的大数据集，ADRR 及其标准偏差(SDRR)对照在前一节中给出的血糖控制和血糖变异性 的所有标准量度以及对照我们所知的在文献中报道的所有变异性的量 度进行广泛测试。表3给出在验证数据集中的参与者的人口统计特征：

表3：验证数据集中的人口统计特征和SMBG频率：

 

年龄分布：<20，20-40，>40岁24.5％，22.4％，48.4％*性别：％男性vs.女性39％vs.56.1％*人种：白人，非裔美国人，西班牙裔， 美国土著，亚裔，其他或遗漏人种76.7％，12.8％，4.2％， 0.6％，0.3％，5.4％糖尿病的类型：％T1DM vs.T2DM75.8％vs.24.2％基线HbA_1c(SD)8.1(1.3)在研究期间每天SMBG读数的平均数量 (SD)4.1(1.8)

^*对于这些特征有遗漏数据，这导致百分比合计不到100％。

在验证分析中包括并且对照ADRR和SDRR测试的量度为：

■ 平均血糖量度：

○ HBA1C＝HbA1c-血糖控制的“黄金标准”量度(1，56)；

 ○MBG＝在初始观察时段期间(第1个月)的平均BG；

■ 标准变异性量度：

○ SBG＝BG的标准偏差；

○ CVBG＝BG变化系数(＝SBG/MBG)；

■ 事件的计数：

○ N70＝第1个月期间低于70的发作数；

○ N180＝第1个月期间高于180的发作数；

○ N70-180＝N70+N180；

■ 血糖变异性的文献量度：

○ MVALUE＝M值(57)；

○ MAGE＝血糖漂移的平均幅度(59)；

○ LI＝易感性指数(55)；

■ BG动态特性的量度(由Kovatchev等人引入，41)：

○ ABSRATE＝绝对BG变化率(对于相隔<4小时的读数)；

■ 风险量度(由Kovatchev等人引入，41，47)：

○ LBGI＝低BG指数；

○ HBGI＝高BG指数；

○ RISK＝LBGI+HBGI；

○ BGRANGE＝每天平均BG范围(对于>＝3个读数的天)；

○ SDRANGE＝每天BG范围的标准偏差；

验证标准：遵循血糖变异性的临床意义，量度的效率的标准是其预 测未来极限血糖事件的精度。因此，上面列出的所有量度从第一个月的 例行SMBG算出，然后与在研究的第2-4个月中记录的极限低血糖和高 血糖事件的数量进行相关。所以，用于测试的相关量度是在研究的第2 个月(31-60天)、第2-3个月(31-90天)和第2-4个月(31-120天) 记录在以下类别中的未来极限血糖发作的数量。这三个时间区间被用来 评价预测精度随着时间范围增大而下降：

■ NSEVLOW＝显著低血糖发作数；BG<＝39mg/dl；

■ NLOW＝低血糖发作数；BG<＝70mg/dl；

■ NNOR＝正常(70-180)范围内的读数的数目；

■ NHIGH＝高血糖发作数；BG>180mg/dl；

■ NSEVHI＝显著高血糖发作数；BG>400mg/dl。

验证结果：表4A、4B和4C分别给出从第1个月数据计算的变异 性量度与在研究的第2个月、第2-3个月和第2-4个月记录的极限低血 糖和高血糖事件的相关性：

表4A：变异性量度与第2个月中的极限血糖事件的相关性：

表4B：变异性量度与第2-3个月中的极限血糖事件的相关性：

表4C：变异性量度与第2-4个月中的极限血糖事件的相关性：

表4A、4B和4C展示了ADRR是预测各种时间范围内的未来极限 低血糖和高血糖事件的血糖变异性的最佳总量度。因此，在下面我们的 进一步分析中，我们集中于ADRR的预测特性的详细研究。

表5给出在研究的第2个月期间被记录并且由从研究的第1个月计 算的ADRR的六个类别分级的低血糖(BG<70mg/dl)、正常血糖 (70-180mg/dl)和高血糖(BG>180mg/dl)事件的总读数的绝对数量和 比例。表5表明低血糖和高血糖的概率随着ADRR的类别的增加而急剧 增加。该关联得到非常重要的卡方测试支持(所有的p值小于0.0001)：

表5：根据ADRR的类别的预期BG事件的频率：

ADRR的分类：基于该分析和ADRR值在所研究人群中的分布，我 们建议在以下四种类别中考虑ADRR：低风险：ADRR<20；中低风险： 20<＝ADRR<30；中高风险：30<＝ADRR<40，以及高风险：ADRR>40。 图4给出由ADRR的类别所预测的极限低血糖和高血糖发作的数量(在 时间上提前3个月)。图5和图6分别给出根据LBGI和HBGI的类别 (在第3节中被定义)的低血糖和高血糖事件的类似分类。

7.变异性信息的显示：

图7给出ADRR的可能显示，所述显示可以被用来产生在设备或软 件中实施的“变异性测量计”。所述显示由正好具有相同的平均血糖(二 者的HbA1c＝8.0)、但是血糖变异性相差很大的两个受试者的ADRR值 来示出。

图8给出LBGI和HBGI的可能显示，所述显示可以被用来产生更 详细的“变异性测量计，形式2”，其给出关于低血糖和高血糖的风险 的独立信息。所述显示由其数据在图7中被使用的相同受试者#1452和 #701的值来示出。

图7和图8发送在表6中总结的显著临床消息：尽管他们的平均血 糖相当，但是这两个人具有由ADRR和LBGI/HBGI组合所捕获的相差 很大的血糖变异性。这些受试者的血糖变异性的差异是他们在未来观察 到的显著低血糖和高血糖发作的惊人不同的主要原因：

表6：病例报告/说明性数据：

事后回归分析被用来建立平均血糖(HbA1c)、ADRR、LBGI和 HBGI对预测未来极限血糖发作的相对贡献。结果表明，ADRR是未来 极限低(BG<39mg/dl)+高(BG>400mg/dl)发作的主要预测指标，占 它们的变化的47.4％。HbA1c为该预测贡献了附加的7.8％。未来显著 低血糖的主要预测指标是LBGI，占未来发作的变化的44％，而HbA1c 对该预测的贡献小于1.5％。未来显著高血糖的主要预测指标是HBGI， 占未来发作的变化的48.4％，而HbA1c对该预测的贡献小于0.6％。

8.示例性系统：本发明的方法可以使用硬件、软件或它们的组合 来实施，并且可以在一个或多个计算机系统或其他处理系统例(例如个 人数字助理(PDA))中实施，或者直接在配备有足够的存储和处理能 力的血糖自我监测设备(例如SMBG存储仪)中实施。在一个示例实施 例中，本发明可以在在如图9中所示的通用计算机900上运行的软件中 实施。计算机系统900可以包括一个或多个处理器，例如处理器904。 处理器904可以被连接到通信基础设施906(例如通信总线、跨接杆 (cross-over bar)、或网络)。计算机系统900可以包括显示接口902， 该显示接口转发来自通信基础设施906(或来自未示出的帧缓冲器)的 图形、文本或其他数据以用于显示在显示单元930上。显示单元930可 以是数字的/模拟的。

计算机系统900还可以包括主存储器908，优选为随机存取存储器 (RAM)，并且还可以包括辅助存储器910。辅助存储器910例如可以 包括硬盘驱动器912和/或可移动存储驱动器914，其表示软盘驱动器、 磁带驱动器、光盘驱动器、闪速存储器等。可移动存储驱动器914以公 知的方式从可移动存储单元918读取和/或写入。可移动存储单元918表 示由可移动存储驱动器914读取和写入的软盘、磁带、光盘等。将会理 解，可移动存储单元918可以包括计算机可用存储介质，所述计算机可 用存储介质具有存储在其中的计算机软件和/或数据。

在可选实施例中，辅助存储器910可以包括用于允许计算机程序或 其他指令被加载到计算机系统900中的其他装置。这样的装置例如可以 包括可移动存储单元922和接口920。这样的可移动存储单元/接口的例 子包括程序盒式存储器和盒式接口(例如在视频游戏设备中所发现的)、 可移动存储芯片(例如ROM、PROM、EPROM或EEPROM)和相关插 口、以及其他可移动存储单元922和接口920，其允许软件和数据从可 移动存储单元922被传递到计算机系统900。

计算机系统900还可以包括通信接口924。通信接口924允许软件 和数据在计算机系统900和外部设备之间传递。通信接口924的例子可 以包括调制解调器、网络接口(例如以太网卡)、通信端口(例如串行 或并行等)、PCMCIA插槽和卡等等。通过通信接口924传递的软件和 数据可以采用信号928的形式，所述信号可以是能够由通信接口924接 收的电子、电磁、光或其他信号。信号928可以通过通信路径(即信道) 926被提供给通信接口924。信道926携带信号928，并且可以使用导线 或电缆、光纤、电话线、蜂窝电话链路、RF链路、红外链路和其他通 信信道来实施。

在本文献中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”被用 来统称这样的介质，例如可移动存储驱动器914、安装在硬盘驱动器912 中的硬盘、以及信号928。这些计算机程序产品是用于将软件提供给计 算机系统900的装置。本发明包括这样的计算机程序产品。

计算机程序(还被称为计算机控制逻辑)可以被存储在主存储器908 和/或辅助存储器910中。计算机程序还可以通过通信接口924来接收。 当被执行时，这样的计算机程序允许计算机系统900执行如这里所述的 本发明的特征。特别地，当被执行时，计算机程序允许处理器904执行 本发明的功能。因此，这样的计算机程序表示计算机系统900的控制器。 在使用软件实施本发明的实施例中，软件可以被存储在计算机程序产品 中，并且使用可移动存储驱动器914、硬盘驱动器912或通信接口924 被加载到计算机系统900中。当由处理器904执行时，控制逻辑(软件) 使得处理器904执行如这里所述的本发明的功能。

在另一实施例中，本发明主要在例如使用诸如专用集成电路(ASIC) 之类的硬件部件的硬件中被实施。执行这里所述的功能的硬件状态机的 实施对于(多个)相关领域的技术人员而言将是显而易见的。

在又一实施例中，本发明使用硬件和软件二者的组合来实施。

在本发明的示例软件实施例中，上述的方法可以用SPSS控制语言 来实施，但是还可以用其他程序来实施，例如但不限于C++程序语言或 本领域技术人员可用的其他程序。

图10-图12示出本发明的可选实施例的框图表示。参考图10，示出 系统1010的框图表示，该系统主要包括由患者1012使用来尤其记录胰 岛素剂量读数和测量到的血糖(“BG”)水平的血糖计1028。由血糖 计1028获得的数据优选地通过适当的通信链路1014或数据调制解调器 1032被传递到处理器、处理站或芯片1040，例如个人计算机、PDA或 蜂窝电话，或者通过适当的因特网入口被传递。例如，存储的数据可以 被存储在血糖计1028内，并且可以通过适当的接口电缆被直接下载到 个人计算机1040中，然后通过因特网被传递到处理位置。一个例子是 LifeScan，Inc.的ONE TOUCH监测系统或监测仪，其与IN TOUCH软件 兼容，其包括接口电缆以便将数据下载到个人计算机。应当认识到，血 糖计1028和计算机处理模块或存储模块中的任何一个可以集成在单个 外壳内或者设置在分开外壳中。

血糖计在本行业中是常见的，并且主要包括可以充当BG采集机构 的任何设备。BG计或采集机构、设备、工具或系统包括各种常规方法， 所述各种常规方法涉及抽取每个测试的血液样本(例如通过手指针刺) 以及使用通过机电方法读取血糖浓度的仪器确定血糖水平。近来，研发 出了在不抽血的情况下确定血液分析物的浓度的各种方法。例如，Yang 等人的美国专利No.5,267,152(被结合于此以作参考)描述了一种使用 近IR辐射散射-反射激光光谱法来测量血糖浓度的无创技术。类似的近 IR光谱测定设备还在Rosenthal等人的美国专利No.5,086,229和 Robinson等人的美国专利No.4,975,581(它们被结合于此以作参考)中 被描述。

Stanley的美国专利No.5,139,023(被结合于此以作参考)描述了一 种经皮血糖监测装置，该装置依赖于增渗剂(例如胆汁盐)来促进血糖 沿着在间质液和接收介质之间建立的浓度梯度的经皮运动。Sembrowich 的美国专利No.5,036,861(被结合于此以作参考)描述了一种被动血糖 监测器，该监测器收集通过皮肤贴的排汗，在那里胆碱能药被用来刺激 从外泌汗腺的排汗分泌。类似的排汗收集设备在Schoendorfer的美国专 利No.5,076,273和Schroeder的美国专利No.5,140,985(它们被结合于 此以作参考)中被描述。

另外，Glikfeld的美国专利No.5,279,543(被结合于此以作参考) 描述了使用离子电渗疗法来无创地通过皮肤将物质采样到皮肤表面上 的容器中。Glikfeld教导该采样过程可以与特定血糖生物传感器或特定 血糖电极相结合以便监测血糖。而且，Tamada的国际公布No.WO 96/00110(被结合于此以作参考)描述了一种用于经皮监测目标物质的 离子电渗装置，其中离子电渗电极被用来将分析物移动到收集容器中， 并且生物传感器被用来检测存在于容器中的目标分析物。最后，Berner 的美国专利No.6,144,869(被结合于此以作参考)描述了一种用于测量 存在的分析物的浓度的采样系统。

更进一步地，BG计或采集机构可以包括留置导管和皮下组织流体 采样。

计算机或PDA 1040可以包括根据预定义的流程顺序来处理、分析 和解释自我记录的糖尿病患者数据并产生适当的数据解释输出所需的 软件和硬件。对由计算机1040存储的患者数据执行的数据分析和解释 的结果可以以书面报告的形式来显示，所述书面报告通过与个人计算机 940相关联的打印机来生成。可选地，数据解释过程的结果可以被直接 显示在与计算机940相关联的视频显示单元上。结果另外可以被显示在 数字或模拟显示设备上。优选地，结果可以根据图7或图8中给出的特 征被显示。个人计算机1040可以通过通信网络1036将数据传递到卫生 保健提供者的计算机1038。通过通信网络1036传递的数据可以包括自 我记录的糖尿病患者数据或者数据解释过程的结果。

图11示出具有糖尿病管理系统的可选实施例的框图表示，所述糖 尿病管理系统是具有外壳的患者操作装置1110，所述外壳足够紧凑以允 许装置1110由患者手持和携带。用于接收血糖测试条(未示出)的条 引导件位于外壳1116的表面上。测试条接收来自患者1112的血液样本。 该装置可以包括微处理器1122和连接到微处理器1122的存储器1124。 微处理器1122被设计成执行在存储器1124中存储的计算机程序，以便 执行如上面更详细所述的各种计算和控制功能。键区(keypad)1116可 以通过标准键区解码器1126被连接到微处理器1122。显示器1114可以 通过显示驱动器1130被连接到微处理器1122。显示器1114可以显示图 7或图8中表征的特征。显示器1114可以是数字的和/或模拟的。扬声 器1154和时钟1156还可以被连接到微处理器1122。扬声器1154在微 处理器1122的控制下操作以发出可听音来警告患者未来低血糖或高血 糖的可能风险。时钟1156将当前日期和时间提供给微处理器1122。

存储器1124还存储患者1112的血糖值、胰岛素剂量值、胰岛素类 型、以及由微处理器1122使用以便计算未来血糖值、补充胰岛素剂量 和碳水化合物补充的参数。每个血糖值和胰岛素剂量值可以与对应的日 期和时间一起被存储在存储器1124中。存储器1124优选地是非易失性 存储器，例如电可擦除只读存储器(EEPROM)。

装置1110还可以包括连接到微处理器1122的血糖计1128。血糖计 1128可以被设计成测量在血糖测试条上接收的血液样本并从血液样本 的测量产生血糖值。如先前所述，这样的血糖计在本领域中是公知的。 血糖计1128优选地属于产生数字值的类型，所述数字值被直接输出到 微处理器1122。可选地，血糖计1128可以属于产生模拟值的类型。在 该可选实施例中，血糖计1128通过模数转换器(未示出)被连接到微 处理器1122。

装置1110可以进一步包括优选为串行端口的输入/输出端口1134， 所述端口被连接到微处理器1122。端口1134可以通过优选为标准RS232 接口的接口被连接到调制解调器1132。调制解调器1132用于通过通信 网络1136建立装置1110和个人计算机1140或卫生保健提供者的计算 机1138之间的通信链路。用于通过连接塞绳来连接电子设备的特定技 术在本领域中是公知的。另一可选例子是“蓝牙”技术通信。

可选地，图12示出具有糖尿病管理系统的可选实施例的框图表示， 所述糖尿病管理系统是类似于如图11中所示的装置的患者操作装置 1210，其具有外壳，所述外壳足够紧凑以允许装置1210由患者手持和 携带。例如，独立或可拆卸血糖计或BG采集机构/模块1228。已经有自 我监测设备能够直接计算在本申请中公开的算法并且将结果显示给患 者而不用将数据传输到其他任何地方。这样的设备的例子是LifeScan， Inc.，Milpitas，Ca的ULTRA SMART和Therasense，Alameda，CA的 FREESTYLE TRACKER。

因此，这里描述的实施例能够在诸如因特网之类的数据通信网络上 被实施，从而使得在任何远程位置的任何处理器或计算机可以访问评 价、估计和信息，如图9-图12和/或被结合于此以作参考的Wood的美 国专利No.5,851,186中所示。可选地，位于远程位置的患者可以将BG 数据传输到中央卫生保健提供者或住宅、或不同的远程位置。

应当认识到，在图9-图12中讨论的部件/模块中的任何一个可以被 一体地包含在一个或多个外壳内或者在不同的外壳中被分离和/或复制。

还应当认识到，存在于图9-图12中的部件/模块中的任何一个可以 与任何其他部件/模块直接或间接通信。

总之，本发明的各种实施例提出一种数据分析计算机化(或非计算 机化)的方法和系统，用于评价患有糖尿病的个体中的血糖控制的最重 要部分-血糖变异性。当仅仅使用例行SMBG数据时，所述方法尤其提 供平均每日风险范围。

本发明的各种实施例的方法、系统和计算机程序产品的潜在实施提 供以下优点，但并不局限于此。首先，本发明的各种实施例通过引入能 够评价程度的智能数据解释部件并预测极限BG波动的风险来增强现有 SMBG设备。它们进一步通过相同特征来实现未来SMBG设备。

作为附加优点，本发明的各种实施例增强了预定帮助糖尿病管理的 手持式设备(例如PDA)。

作为又一优点，本发明的各种实施例增强了检索SMBG数据的软 件。该软件可以驻留在患者的个人计算机上，或者通过因特网入口被使 用。

而且，作为另一优点，本发明的各种实施例可以评价糖尿病的各种 治疗(例如胰岛素或变异性降低药剂，比如普兰林肽和艾塞那肽)的疗 效。

更进一步地，本发明的各种实施例可以评价新的胰岛素输送装置 (例如胰岛素泵)或未来闭环糖尿病控制系统的效用。

更进一步地，使用来自我们以前研究的档案SMBG数据来推导出 ADRR。然后利用由确认初始分析的LifeScan独立收集的大数据集来验 证该量度。因此，我们可以假设ADRR被适当地测试和验证。也利用新 数据再验证先前引入的量度LBGI和HBGI。给定ADRR、LBGI和HBGI 的预测值与血糖变异性的其他量度的比较结果，我们可以推断出：

1)ADRR是血糖变异性的最佳总量度；

2)ADRR是在各种时间范围内的未来极限低血糖和高血糖事件的 预测指标，占它们的变化的几乎50％；

3)分别在低血糖和高血糖范围中，LBGI和HBGI一向属于最佳变 异性量度。由于LBGI和HBGI被设计成彼此互补，因此LBGI/HBGI对 是比表4A、4B和4C中所给出的量度的任何其他组合更好的总血糖变 异性的表示；

4)ADRR以及组合LBGI/HBGI对极限血糖漂移的预测的贡献与平 均血糖无关。实际上，未来极限发作的主要责任由血糖变异性而不是由 平均血糖来承担。

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总之，糖基化血红蛋白(HbA_1c)是在23年前引入的、糖尿病中的 平均血糖控制的经典标志物，其与糖尿病的长期并发症相联系，并且被 证实为1型和2型糖尿病(T1DM，T2DM)二者的黄金标准。然而， HbA1c是对血糖(BG)波动的幅度和变异性不敏感的平均血糖的量度。 然而，近来的研究表明了控制BG变异性的重要性，特别是在与减小在 BG尺度的低端的低血糖病例和降低在BG尺度的高端的心血管疾病和 行为并发症的风险的关系上。因此，提供关于BG变异性的准确反馈将 改善患者的自我治疗实践，并且减小严重的糖尿病相关并发症的风险。

本发明的各种实施例包括一种用于从例行间断性自我监测BG (SMBG)数据量化BG变异性的新系统和方法。所述方法基于我们以 前发展的BG数据风险分析理论，但不局限于此，并且包括计算新量度， 即血糖波动的平均每日风险范围(ADRR)。在涉及300名以上糖尿病 患者的研究中，证明在评价BG变异性和预测未来显著低血糖和高血糖 事件方面ADRR优于其他已知的量度(BG的标准偏差、低血糖和高血 糖事件的计数、M值、MAGE、易感性指数等等)。与所有其他已知量 度形成对比，ADRR对低血糖和高血糖同样敏感(通过设计并且由数据 证明)。

因此，ADRR是糖尿病中的血糖变异性的最有效的当前可用量度， 并且是对低血糖和高血糖漂移同样敏感的唯一可用量度。

血糖自我监测设备是糖尿病中的当前标准观察实践，从而提供例行 SMBG数据，所述数据用作允许患者保持他们的血糖控制的主要反馈。 本发明的各种实施例具有但不限于以下示例性SMBG相关应用：

-通过基于例行自我监测(SMBG)数据的现场测试来提供糖尿病 控制的最重要参数之一(血糖变异性)的准确评价；

-预测变异性相关的糖尿病并发症，例如急性低血糖事件和慢性心 血管并发症；

-用作用于评估减小糖尿病中的血糖变异性的药剂(例如Amylin Pharmaceuticals，San Diego，CA的普兰林肽)的疗效的量度；

-用作用于评估目的在于减小血糖变异性的胰岛素治疗的疗效的量 度。

平均每日风险范围优于这些现有量度的一些优点例如包括但不限 于下列：(i)对低血糖和高血糖变化的相同敏感性；(ii)预测未来显 著低血糖或高血糖事件的更好能力；以及(iii)基于血糖波动的风险空 间解释来对ADRR估计的临床相关风险感知。

应当认识到，本方法、系统和计算机程序产品的实施例的各个方面 可以利用在下列美国专利申请、美国专利和PCT国际专利申请中公开的 下列方法、系统和计算机程序产品来实施，所述美国专利申请、美国专 利和PCT国际专利申请被结合于此以作参考，并且为本受让人所共有：

2005年4月21日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices”的国际申请No.PCT/US2005/013792；

2006年10月18日提交的、题为“Method，System and Computer Program Productfor Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices”的美国专利申请No.11/578,831；

2001年3月29日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Controlin Diabetes from Self-Monitoring Data”的国际申请No.PCT/US01/09884；

2006年4月11日颁发的、题为“Method，System and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data”的美国专利No.7,025,425；

2003年8月8日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose Data(SMBG)to Enhance Diabetic Self-management”的国际申请No. PCT/US2003/025053；

2005年2月9日提交的、题为“Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose”的美国专利申请No.10/524,094；

2005年12月19日提交的、题为“Method，System and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data”的美国专利申请No.11/305,946；以及

2006年8月29日提交的、题为“Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same”的国际申请No.PCT/US06/033724。

现在参考提供选择结果和验证的下列例子来描述本发明的方法、系 统和计算机程序产品的各个方面。仅仅为了说明的目的而提供这些例 子，并且本发明决不应当被解释成局限在这些例子，而是应当被解释成 包含由于这里提供的教导而变得显而易见的任何和所有变化。

例子A

血糖变异性的量度与失控血糖结果的关系

背景：正在积累血糖漂移可能对糖尿病中的并发症具有显著贡献的 证据。另外，血糖漂移必须被最小化以便最佳地减小HbA1c。所以需要 确定可以被用来管理和减小血糖漂移的血糖变异性的量度。

方法：使用来自335个患者的大数据集的一个月的纵向时间标记的 自我监测血糖(SMBG)数据的样本，在临床实践中被使用并且在文献 中被描述的不同变异性量度(包括标准偏差(SD)、范围、血糖漂移的 平均幅度(MAGE)、M值和易感性指数)被计算，并且与在随后1个 月的患者SMBG结果中的失控血糖结果(血糖<70mg/dl或血糖 >180mg/dl)的频率相关。各种HbA1c群的SD和平均值分组也被设计， 并且与失控血糖结果的频率相关。最后，由弗吉尼亚大学开发的被称为 平均每日风险范围(ADRR)的变异性这一新量度也被评价。变异性量 度与失控血糖结果、失控血糖结果类别的交叉表、以及卡方分析进行相 关以检查关联的程度。

结果：SD和平均值分组并未显示失控血糖结果在完整HbA1c范围 上的清楚可预测性，但是的确显示了与在由HbA1c子组完成时的失控血 糖结果的频率的良好关系。作为变异性的单个量度，与测试的其他变异 性量度相比，ADRR展示与随后一个月的失控结果的关联更好。

结论：如图13中所示，ADRR在大患者数据库上显示了与随后一 个月的失控血糖读数的强关联。

例子B

智能血糖计的算法设计

第4阶段数据文件描述和初步结果

介绍：

第4阶段的数据收集是大的NIH资助研究NIDDK RO1 DK 51562， “Bio-Behavioral Monitoring and Control of IDDM”的继续，其主要研究 者是Boris Kovatchev，具体而言数据来自他的医院-实验室研究(HIC #10714)，其研究在高胰岛素正常血糖钳夹期间和随后下降到目标水平 为40mg/dl的低血糖期间患有T1DM的成人的代谢参数。在该研究期间， 收集39个T1DM患者的代谢需求和逆调节数据。每个人的个体代谢需 求(IMD)的计算使用经典DeFronzo的钳夹方程，该方程由BK修正以 说明不稳定状态，例如锻炼和低血糖。通过直接测量在基线的肾上腺素 水平并且然后在下降到低血糖期间每10分钟测量一次来评估逆调节反 应。

另外，在他们的医院研究之前，大多数参与者使用LifeScan One Touch Ultra仪收集>2个月的SMBG数据。我们将把该初始数据集称 为基线SMBG。

在第4阶段期间，NIH研究中的三十名参与者被再征召到2周随访 中，每天使用Life Scan Ultra Smart仪收集SMBG数据4-5次，并且收集 关于碳水化合物摄入量、胰岛素剂量和身体活动的记录数据。

从基线和随访数据计算如下规定的多个SMBG特征，其中包括平均 BG、标准偏差、低和高BG指数(LBGI，HBGI)、以及新的变异性指 数-平均每日风险范围(ADRR)。

由NIH RO1 DK 51562收集的初始数据集与人口统计数据并与来自 2周随访研究的数据融合以产生下面的结果。下面给出描述性统计和探 索性相关性。这些初步分析证实：

(1)SMBG导出参数、LBGI、HBGI和ADRR随着时间是可靠的， 即使基线和随访评估之间的消逝时间对于大多数受试者来说超过一年 也是如此；

(2)SMBG导出参数，具体而言是ADRR，很好地预测在医院中 评估的代谢需求(IMD)和逆调节反应(Epi)：在正常血糖期间基线 ADRR与受试者的IMD(以mg/kg/minute计)的相关性为0.59，p＝0.002； 在诱发低血糖期间ADRR与峰值肾上腺素释放的相关性为-0.52， p＝0.008。因此，在受试者的自然环境中测量的血糖变异性的增加与在医 院研究中测量的葡萄糖摄取的增加和逆调节反应的减小都有关。该结果 就第4阶段建立大剂量(bolus)计算器的总目标而言是非常重要的：由 此可见ADRR可以用作由“黄金标准”实验室评估测量的胰岛素敏感性 和逆调节能力二者的现场相关。没有其他血糖变异性的量度获得与这些 医院参数的统计学重要关系，下划线强调了测量风险空间中的BG变异 性的重要性和ADRR的优点。

(3)在SMBG和随访数据中的碳水化合物/胰岛素参数之间存在 重要关系，所述关系将被进一步研究以设计大剂量计算器。

数据文件的描述：

ID   受试者ID号，其标识在研究和数据文件中的受试者；

人口统计特征-文件DEMO.XLS：

               平均值        S.D.     最小值     最大值    N      单位

年龄           44.73         11.55    22         67        30     岁

身高           170.96        8.64     155.7      184.2     30c    m

体重           80.63         13.66    57.3       104.3     30     kg

BMI            27.64         4.73     21.6       40.1      30     kg/m²

DIAG_AGE       20.70         11.75    1          41        30     诊断时的年龄

HBA1C          7.35          .81      5.9        9.0       30

性别           1＝男性，2＝女性，N＝14个男性

人种           1＝白人(N＝29)，2＝黑人

NIH基线SMBG数据-文件NIH FIELD.XLS(N＝25个受试者可用的数据)：

MBG0          在基线的平均BG

SBG0          在基线的BG的S.D.

NC0           在2个月的基线观察期间的SMBG读数的数目

LBGI0         基线LBGI

HBGI0         基线HBGI

N39_0         在2个月的基线观察期间<＝39mg/dl的SMBG读数的数目

N400_0        在2个月的基线观察期间>400mg/dl的SMBG读数的数目

ADRR0         基线ADRR

             平均值    S.D.   最小值    最大值    N

MBG0         150.41    28.25  101.51    211.35    25

SBG0         74.67     18.60  49.73     119.74    25

NC0          314.92    159.04 41.00     611.00    25

LBGI0        4.16      2.79   .18       11.21     25

HBGI0        7.84      4.28   1.98      19.23     25

N39_0        8.00      14.62  .00       63.00     25

N400_0       2.28      4.35   .00       19.00     25

ADRR0        35.31     12.37  15.80     65.98     25

NIH 医院研究数据-文件NIH HOSP.XLS(N＝25个受试者可用的数据)：

IMDBASE               在稳定状态正常血糖期间的IMD

IMDEX                 在正常血糖期间锻炼时的IMD

EPIBASE               在正常血糖期间的肾上腺素

EPIMAX                在低血糖期间的最大肾上腺素-(通常升到100pg/l之                          上的Epi被认为是逆调节反应的标志)

BGNADIR               在低血糖期间BG的最低点

           平均值    S.D.     最小值       最大值     N     单位

IMDBASE    4.08      2.30     .3924        9.5521     30    mg/kg/min

IMDEX      6.25      3.24     .8044        17.0180    30    mg/kg/min

EPIBASE    54.42     30.74    12           122        30    pg/l

EPIMAX     280.63    194.15   41           762        30    pg/l

BGNADIR    46.77     6.47     38           71         30    mg/dl

第4阶段SMBG数据-在测量计输入的级别的数据在文件PHASE4.XLS中(包含12,121个条目)。该数据集通过受试者ID、日期和时间被组 织如下：

Day       测量计输入的日期

Hour      测量计输入的时间

BG       如果在所述时间和日期有测量，则表示血糖测量值。如果            没有进行测量，则让它空着。

Carb     表示由受试者在所述时间和日期所消耗的碳水化合物的测            量值。

Basal    如果受试者具有胰岛素泵(30个受试者中的N＝22)，Basal            表示他们在所述日期的所述时间接收了多少胰岛素。如果            受试者没有胰岛素泵，则所有值被设置为零。

Bolus    如果受试者在胰岛素泵上，Bolus是记录的胰岛素校正。如            果受试者不在泵上，则它表示胰岛素注射。

MildEX   受试者轻度锻炼的分钟数。

ModEx    受试者中度锻炼的分钟数。

HardEx   受试者进行剧烈锻炼的分钟数。

ADRR     所述日期的变异性指数值。它仅仅在23时被显示。它表示            最大HBGI和最大LBGI的和。

HBGI     在当前BG读数上计算的受试者的riskHI值。

LBGI     在当前BG读数上计算的受试者的riskLO值。

第4阶段SMBG数据-在人的级别的数据在文件PHASE4a.XLS中

ADRR    随访ADRR

LBGI    随访LBGI

HBGI    随访HBGI

MBG     随访平均BG

SBG     随访BG的SD

NC      随访SMBG读数的数目

CARB    平均碳水化合物

TOTINS  平均总胰岛素

TOTINS1 平均每千克重量的总胰岛素

BASAL   平均基础胰岛素(对于那些在泵上的人，N＝22)

BASAL1  平均每千克重量的基础胰岛素

BOLUS   平均大剂量(对于那些在泵上的人，N＝22)

BOLUS1  平均每千克重量的大剂量

          平均值     S.D.     最小值    最大值     N

ADRR      31.73      9.55     13.41     58.88      30

LBGI      4.07       2.46     .53       9.19       30

HBGI      6.46       3.81     1.69      18.29      30

MBG       158.72     29.52    117.39    246.03     30

SBG       77.05      15.96    52.39     117.19     30

NC        404.00     102.81   336.00    912.00     30

CARB      137.47     68.57    1.87      282.56     30

TOTINS    39.08      22.32    .54       124.75     30

INS_KG    .47        .23      .01       1.28       30

BOLUS     16.55      5.89     6.88      30.59      22

BOLUS1    .21        .07      .07       .31        22

BASAL     21.70      9.61     3.60      43.20      22

BASAL1    .26        .11      .05       .52        22

^*用于两个受试者#76和182的胰岛素和碳水化合物条目将需要进一步被 验证。

初步结果：

(1)基于SMBG的量度的基线与随访可靠性的关系高，这由以下 相关性证实(所有相关性高于0.6)：

(2)ADRR很好地预测在医院中评估的代谢需求(IMD)和逆调 节反应(Epi)：

因此，在受试者的自然环境中测量的血糖变异性的增加与在医院研 究中测量的葡萄糖摄取的增加和逆调节反应的减小都有关，该结果将用 作开发大剂量计算器的基础。没有其他血糖变异性的量度获得与这些医 院参数的统计学重要关系，下划线强调了测量风险空间中的BG变异性 的重要性。

(3)下面的SMBG与碳水化合物/胰岛素参数之间的探索性相关性 示出在平均BG和LBGI与胰岛素大剂量之间以及在ADRR和胰岛素基 础速率之间的某些相关性，所述相关性将被进一步研究以设计大剂量计 算器：

例子C

现场血糖变异性指数与胰岛素敏感性和低血糖逆调节的 实验室量度相关

背景和目标：当代研究越来越多地支持血糖(BG)变异性是糖尿病 并发症的主要决定因素这一思想；所以BG变异性与HbA_1c一起变成1 型和2型糖尿病(T1DM，T2DM)中的血糖控制的主要标志。然而，量 化血糖变异性不是直截了当的，传统的变异性量度，例如标准偏差(SD)、 M值等，似乎最依赖于高血糖漂移，其忽视低血糖BG波动并且对T1DM 的低血糖相关特征不敏感。

该研究引入从例行自我监测BG(SMBG)数据计算的新的变异性量 度，即平均每日风险范围(ADRR)，该量度对低血糖和高血糖漂移同 样敏感，并且研究它与T1DM中的血糖动态特性的实验室参数的关系。

材料和方法：二十五个T1DM成人患者，平均年龄＝42.5±12岁， 糖尿病的持续时间＝21.6±9.4年，HbA_1c＝7.4±0.8，16名男性，执行2 个月的例行SMBG，4-5次/天。考虑到每个SMBG读数的值和时间来从 例行SMBG数据计算ADRR。BG的SD和M值也被计算。受试者然后 就医并且整晚将他们的BG控制在～6mmol/l。高胰岛素钳夹 (1mU/kg/minute)在早晨启动，开始的2小时是～5.5mmol/l的正常血 糖，之后的1小时下降到目标水平为2.2mmol/l的低血糖。每5分钟采 样一次BG(YSI)；在正常血糖采样两次肾上腺素，并且在下降到低血 糖期间每10分钟采样一次。在正常血糖期间的葡萄糖摄取作为胰岛素 敏感性的标志按mg/kg/min来计算。

结果：在现场SMBG数据内，ADRR近似同样好地与显著低血糖(BG ≤2.2mmol/l)和高血糖(BG>22.2mmol/l)发作相关，相关性分别为r ＝0.42和r＝0.51，p<0.05。相比之下，BG的SD和M值与低血糖事件 的相关性为零，并且与高血糖事件的相关性分别为r＝0.63、r＝0.54， 从而证实这些量度主要与高血糖漂移相关的以前观察。

从SMBG计算的ADRR高度预测随后医院实验室结果：它与正常 血糖期间受试者的葡萄糖摄取的相关性为0.59；它与诱发低血糖期间的 峰值肾上腺素(的对数)的相关性为-0.59，p＝0.002，从而表明ADRR 与胰岛素敏感性和逆调节的程度二者同样相关。没有其他血糖变异性的 量度获得与这些医院参数的统计学重要关系。

结论：被称为ADRR的新的现场血糖变异性量度是从常规时间标记 的SMBG数据来计算的，具体而言其被设计成对低血糖和高血糖同样敏 感，与测试的任何其他变异性量度相比，所述新的现场血糖变异性量度 与葡萄糖摄取的增加和逆调节反应的减小更紧密相关。进一步的研究将 确定由ADRR度量的现场血糖变异性的主动减小是否将提高T1DM中 的逆调节反应和胰岛素敏感性。

总之，尽管关于特定实施例描述了本发明，但是许多修改、变化、 改变、替代和等同物对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明 的范围并不由这里描述的特定实施例来限定。实际上，本领域技术人员 从前面的描述和附图将显而易见除了这里描述的之外的本发明的各种 修改。因此，本发明应当被认为仅仅由包括所有修改和等同物的以下权 利要求的精神和范围来限定。

本领域技术人员通过阅读某些示例性实施例的上述的详细描述和 附图将容易显而易见另外的其他实施例。应当理解，各种变化、修改和 附加实施例是可能的，因此，所有这样的变化、修改和实施例应当被认 为在本申请的精神和范围内。例如，不管本申请的任何部分(例如标题、 领域、背景、概要、摘要、附图等)的内容如何，除非相反地明确指定， 否则任何特定描述或示出的活动或元件、这样的活动的任何特定顺序或 这样的元件的任何特定相互关系都不需要被包括在这里的或要求这里 的优先权的任何申请的任何权利要求中。而且，任何活动可以被重复， 任何活动可以由多个实体执行，和/或任何元件可以被复制。进一步地， 任何活动或元件可以被排除，活动的顺序可以发生变化，和/或元件的相 互关系可以发生变化。除非相反地明确指定，否则对任何特定描述或示 出的活动或元件，任何特定顺序或这样的活动，任何特定大小、速度、 材料、尺寸或频率，或这样的元件的任何特定相互关系都没有要求。因 此，所述描述和附图应当被认为实质上是说明性的，而不是限制性的。 而且，当在这里描述任何数量或范围时，除非另有明确说明，否则所述 数量或范围是近似的。当在这里描述任何范围时，除非另有明确说明， 否则所述范围包括这里的所有值和这里的所有子范围。被结合于此以作 参考的任何材料(例如美国/外国专利、美国/外国专利申请、书、文章 等)中的任何信息仅仅在这样的程度上被结合以作参考，即在这样的信 息和这里所述的其他说明和附图之间不存在冲突。在包括将使这里的或 要求其优先权的任何权利要求无效的冲突在内的这样的冲突发生的情 况下，在被如此结合以作参考的材料中的任何这样的冲突信息明确地不 被结合于此以作参考。