一种治疗复发性口腔溃疡的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明公开一种治疗复发性口腔溃疡的药物组合物，该组合物由柿霜、西瓜霜和甘草组成。本发明药物组合物按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成临床接受的剂型。本发明药物组合物具有抗菌消炎、清热解毒、消肿止痛和去腐生肌之功效，对治疗复发性口腔溃疡疗效显著。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗复发性口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。

背景技术

复发性口腔溃疡，又称复发性阿弗他溃疡(Recurrent Aphthous Ulcer，RAU)，是最常见的口腔黏膜病，其发病率高达20％左右。RAU患者十分痛苦，轻者数月一次，重者慢性迁延，反复发作，而其病因复杂，迄今为止，临床上尚无特效的治疗方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗复发性口腔溃疡的药物组合物；

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物的制备方法及用途。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物的原料药组成为：

柿霜5—15重量份  西瓜霜5—15重量份  甘草5—15重量份

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

柿霜10重量份  西瓜霜10重量份  甘草10重量份

柿霜7重量份   西瓜霜5重量份   甘草12重量份

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

柿霜6重量份  西瓜霜14重量份  甘草6重量份

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

柿霜13重量份  西瓜霜7重量份  甘草13重量份

所述甘草优选生甘草。

本发明药物组合物的制备方法为：

取西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得细粉；取甘草按常规煎煮法提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，过滤、合并煎液，净置10-14小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得甘草提取物药粉；取上述细粉和药粉混匀，过100目筛，按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成临床接受的剂型。

本发明药物组合物的制备方法优选为：

取净西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得细粉；取甘草按常规煎煮法提取3次，每次提取时间分别为2.5、1.5和1小时，过滤、合并煎液，净置12小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得甘草提取物药粉；取上述细粉和药粉混匀，过100目筛，按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成临床接受的剂型。

本发明药物组合物按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成临床接受的剂型，所述剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或贴片剂等。

所述片剂为糖衣片或口含片，胶囊剂为软胶囊剂或硬胶囊，丸剂为蜜丸或滴丸；制备口含片时还可以加入薄荷油、甜菊苷等常规矫味剂。

本发明药物组合物具有抗菌消炎、清热解毒、消肿止痛和去腐生肌之功效，对治疗复发性口腔溃疡疗效显著。

下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1

本发明药物组合物治疗复发性口腔溃疡的疗效观察：

1、病例选择

病例均为2005年1月～2007年1月收集的复发性口腔溃疡患者，共100例，男46例，女54例；年龄21～60岁，平均40.9±2.32岁；病程1～10年，平均1.50±0.22年。随机编码抽签分为治疗组50例，对照组50例。两组在性别、年龄、病程等方面均无显著性差异(P>0.05)。

2、诊断标准

根据国家中医药管理局中医病症诊断疗效标准：①口腔黏膜出现单个或数个直径3～5mm的溃疡，灼热疼痛为主要症状；②起病较快，一般7d左右愈合，若此伏彼起，则病程延长，愈后常易复发；③口腔检查：口腔黏膜溃疡较表浅，圆形或椭圆形，数量少则1～2个，多则10余个，表面有淡黄色分泌物附着，溃疡周围黏膜大多充血。纳入标准①符合以上诊断标准，至少有2次发病史，且病程1年以上；②溃疡每月发作1次以上；③同意并签署知情同意书者。排除标准①不符合上述诊断标准及纳入标准者；②意向妊娠或孕妇、哺乳期妇女；③过敏体质或对多种药物过敏者；④合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者。⑤已接受其他有关治疗者。

3、治疗方法

治疗组服用本发明口含片，每次三片，每日三次。15天为一疗程，共观察一疗程。治疗期间不用其他治疗本病的药物。

对照组服用西瓜霜润喉片含化，每次三片，每日三次。疗程及观察期同治疗组。治疗期间亦不用其他治疗本病的药物。

4、疗效评定

4.1疼痛指数

采用视觉模拟定级法(Visual Analogue Scale，VAS)：选1条10cm长的直线，两端分别代表无痛和剧痛，让患者在其中标出疼痛程度。

4.2疗效判定标准

参照执行《中药新药治疗复方性口疮的临床研究指导原则》中复发性口疮症状、体征疗效判定标准。临床痊愈：用药3d以内症状、体征明显减轻，用药5d以内症状、体征消失，积分减少≥95％；显效：用药5d以内症状、体征明显减轻，积分减少≥70％；有效：用药5d以内症状、体征减轻，积分减少≥30％；无效；用药5d以内症状、体征均无明显改善，甚或加重，积分减少不足30％。积分计算公式为：[(治疗前积分—治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。复发性口疮症状分级量化见表1。

表1  复发性口疮症状分级量化表

5、统计学方法

采用SAS V8.02软件进行统计处理。疼痛指数为计量资料，差异比较采用t检验；临床疗效结果为计数资料，采用Wilcoxon秩和检验。

6、治疗结果

两组治疗前后VAS疼痛指数下降值的比较

两组治疗前后疼痛指数及各组下降值比较见表2。

表2  两组治疗前后疼痛指数及各组下降值比较(x±s，n＝50)

t      -1.29       -17.93

P      0.1985      <.0001

由表2可以看出：治疗组治疗前后疼痛指数差异有统计学意义；对照组治疗前后疼痛指数差异有统计学意义；两组治疗前疼痛指数差异无统计学意义，具有同质性；两组的疼痛指数下降值的差异有统计学意义，可以认为治疗组和对照组的止痛效果不同。

两组临床疗效比较

两组临床疗效结果具体见表3。

表3  两组临床疗效(n＝50)                  例(％)

经Wilcoxon秩和检验，Z＝2.7568，P_双＝0.0058<0.05，两组疗效差异有统计学意义，又治疗组的秩均数为58.090，对照组的秩均数为42.910，因此治疗组的临床疗效明显优于对照组，说明本发明药物组合物对治疗复发性口腔溃疡疗效显著。

实验例2  局部应用治疗口腔溃疡的实验研究

材料与方法

1.1材料

1.1.1动物

健康豚鼠40只，雌雄各半，体重1.5～1.7kg。由中国中医研究院医学实验动物研究中心提供。

1.1.2药物

本发明组由取净柿霜和西瓜霜烘干、粉碎消毒后得到的细粉，与生甘草提取物药粉(净生甘草按常规煎煮法提取2～4次，每次提取时间为1～3小时，过滤、合并煎液，净置10～14小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得到)混合均匀。另设柿霜粉对照组，所用药物为净柿霜烘干、粉碎消毒后的细粉；西瓜霜粉对照组，所用药物为净西瓜霜烘干、粉碎消毒后的细粉；生甘草粉对照组，所用药物为净生甘草按常规煎煮法提取2～4次，每次提取时间为1～3小时，过滤、合并煎液，净置10～14小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得到的提取物药粉。

1.2方法

1.2.1造模方法

将一小棉球置于直经为5mm的玻璃管一端(使之与管口平齐)，再将玻璃管放在90％石碳酸溶液中，使药液浸透棉球，然后将玻璃管的棉球端置于豚鼠一侧颊黏膜上烧灼60s，24～48h后观察，豚鼠口腔黏膜上出现直经约5mm的溃疡。

1.2.2实验分组

将形成溃疡的40只豚鼠随机分为4组，每组10只，第一组为本发明组，第二组为柿霜粉对照组，第三组为西瓜霜粉对照组，第四组为生甘草粉对照组。

1.2.3给药方法

造模后第2d开始给药，将0.3g药粉涂敷于溃疡局部，2次/d，间隔6小时给药，连续4天。

1.3观察指标

治疗前及治疗后第5d记录溃疡直径。

溃疡周围充血程度：I°：充血直径<1mm；II°：充血直径1～2mm；III°：充血直径2～4mm；IV°：充血直径>4mm。

溃疡表面感染情况：I°表面无明显假膜；II°溃疡表面有薄层黄白色假膜，周围无水肿；III°溃疡表面假膜较厚，且周围伴有炎性水肿。

1.4统计方法

采用SAS V8.02软件进行统计处理。四组溃疡直径的比较采用方差分析，继以LSD多重比较。溃疡周围充血程度及表面感染情况采用Kruskal-WallisH检验。

结果

2.1四组口腔黏膜溃疡直径前后比较

四组口腔黏膜溃疡直径前后情况见表1。

表1 口腔黏膜溃疡直径

治疗前，各组溃疡直径经方差分析(详见表2)，P＝0.99>0.05，差异无统计学意义，具有同质性。治疗后，各组溃疡直径的方差分析结果(详见表3)显示，P<0.0001，可以认为四组药物治疗后溃疡面积不全相等，继以LSD多重比较，结果显示：本发明组与其它三个对照组相比，差异均有统计学意义；柿霜粉组与生甘草粉组相比，差异有统计学意义；柿霜粉组与西瓜霜粉组、西瓜霜粉组与生甘草粉组，差异均无统计学意义。各组治疗后溃疡直径的均值大小顺序为：本发明组<柿霜粉组<西瓜霜粉组<生甘草粉组，因此，本发明药物对于缩小溃疡直径优于其他各组。

表2 治疗前溃疡直径的方差分析表

表3 治疗后溃疡直径的方差分析表

2.2溃疡周围充血程度比较

各组治疗后溃疡周围充血程度见表4。

表4 治疗后溃疡周围充血程度例(％)

经Kruskal-Wallis H检验，P＝0.02<0.05，可以认为四组治疗后溃疡周围的充血程度有差别，各组均值比较后，本发明组<柿霜粉组<西瓜霜粉组<生甘草粉组，所以，可以认为本发明组对于改善溃疡周围充血程度优于其他各组。

2.3溃疡表面感染情况比较

表5 治疗后溃疡表面感染情况例(％)

经Kruskal-Wallis H检验，P＝0.04<0.05，可以认为四组治疗后溃疡表面的感染情况有差别，各组均值的大小顺序为：本发明组<柿霜粉组<西瓜霜粉组<生甘草粉组，所以，可以认为本发明组对于溃疡表面感染的改善优于其他各组。

下述实施例均能实现上述实验例的效果

具体实施方式

实施例1：

柿霜10kg  西瓜霜10kg  甘草10kg

取净西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得细粉；取甘草按常规煎煮法提取3次，每次提取时间分别为2.5、1.5和1小时，过滤、合并煎液，净置12小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得提取物药粉；取上述细粉和药粉混匀，过100目筛，按照药剂学常规工艺加入常规辅料制成临床接受的口含片。服用方法：每日服三次，每次三片，15天为一疗程。

实施例2：

柿霜6kg  西瓜霜14kg  甘草6kg

取净西瓜霜和柿霜，粉碎消毒后得细粉；取干净生甘草按常规煎煮法提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，过滤、合并煎液，净置10-14小时，取上清液浓缩至65℃时相对密度为1.15～1.30的清膏，将清膏喷雾干燥后得提取物药粉；取上述细粉和药粉混匀，过100目筛，按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成丸剂。

实施例3：

柿霜13kg  西瓜霜7kg  甘草13kg

上述药物按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成胶囊剂。

实施例4：

柿霜8kg  西瓜霜10kg  甘草12kg

上述药物按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成贴片剂。

实施例5：

柿霜7kg  西瓜霜5kg  甘草12kg

上述药物按药剂学方法加入常规辅料按照常规工艺制成口含片剂。