一种合成齐多夫定的中间体及其制备方法和该中间体在合成齐多夫定中的应用

摘要

本发明公开一种合成齐多夫定的中间体，具有如下结构通式(I)，其中：R1为羟基保护基，R2为C1－C12烷基或C6－C30芳基，X为卤素。本发明还公开了该中间体的制备方法以及该中间体在合成齐多夫定的应用。采用发明的中间体合成齐多夫定，反应条件温和，路线短，收率高，中间体立体选择性好，成本低，中间不需经过β－胸苷中间体直接得到齐多夫定，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和该化合物的应用，特别涉及一种合成齐多夫定的中间体，以及该中间体的制备方法。本发明还涉及该中间体在合成齐多夫定中的应用。

背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。当前，齐多夫定实际上成了一个标准药物，任何同类新品的开发是否被学术界和临床认可都将以它为参照。

目前以β-胸苷为原料合成齐多夫定的方法是一个有效的方法，其合成路线主要有以下两条：1、US5124442报道的路线如下式所示：

2、J.Chem.Research(s)，1993，326-327报道的路线如下式所示：

上述合成路线中使用的原料β-胸苷的合成目前主要为化学合成，其化学合成法多以D-核糖和2-脱氧-D-核糖为起始原料。前者步骤多，收率低，生产成本居高难下；后者自2-脱氧-D-核糖的合成工艺有突破后，其市场售价已大为降低，且由2-脱氧-D-核糖制备β-胸苷的各步反应都比较简单，如CN1295243C报道的路线：

但如果以这条路线合成的β-胸苷再继续合成齐多夫定的话，步骤就冗长了，事实上其中有些步骤比如上保护和脱保护会有重复的情况。

发明内容

本发明所要解决的技术问题第一方面是提供一种合成齐多夫定的中间体，以克服以上技术存在的上述缺陷。

本发明所要解决的技术问题第二方面是提供上述合成齐多夫定的中间体的制备方法。

本发明所要解决的技术问题第三方面是提供上述中间体在合成齐多夫定中的应用。

本发明的技术构思是这样的：

本发明设想以较少的步骤和较高的收率直接得到齐多夫定，中间不需经过β-胸苷中间体，而且糖基化反应一步得到的β-体选择性要高。

作为本发明第一方面的一种合成齐多夫定中的中间体，具有如下结构通式(I)：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素。

在本发明的优选示例中，优选的R₁为对氯苯甲酰基；优选的R₂为甲基；优选的X为氯。

作为本发明第二方面的上述中间体的制备方法，，该方法包括如下步骤：

1)以2-脱氧-D-核糖为原料，与盐酸甲醇溶液反应生成甲基2-脱氧-D-核糖苷；

2)甲基2-脱氧-D-核糖苷进行5-位羟基保护得到式(II)化合物；

3)式(II)化合物3-位羟基酯化得到式(III)化合物；

4)式(III)化合物1-位氯代得到式(I)化合物；

具体的反应式如下：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素。

在本发明的优选示例中，式(I)化合物为1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-(4-氯苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖苷。

作为本发明第三方面的上述中间体在合成齐多夫定中的应用，包括如下步骤：

1)式(I)化合物与保护的胸腺嘧啶反应经处理后得到式(IV)化合物；

2)式(IV)化合物经脱保护、消除反应得到式(V)化合物；

3)式(V)化合物叠氮化得到齐多夫定或5-羟基保护的齐多夫定；

具体的反应式如下：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素，R₃为氢或R₁。

在本发明的优选示例中，优选的R₁为对氯苯甲酰基；优选的R₂为甲基；优选的X为氯；优选的R₃为氢。

在本发明中，所述的步骤1)具体描述为：在二氯甲烷溶剂中，加入式(I)化合物和一种有机弱酸，然后加入硅烷化保护的胸腺嘧啶，室温下搅拌2～6小时，经处理后得到式(II)化合物。

所说的卤代烃优选二氯甲烷，所说的有机弱酸包含但不限于包含但不限于路易斯酸，取代或未取代的对甲苯磺酸，取代或未取代的苯酚。优选对硝基苯酚。

所述的步骤2)具体描述为：式(II)化合物溶解在醇类溶剂中后，加入三乙胺，并加热至45～65℃反应5～12小时，经处理后得到式(III)化合物。

所说的醇类溶剂优选甲醇或乙醇。

所述的步骤3)具体描述为：在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，加入式(III)化合物和叠氮化钠，并加热至100～140℃反应3～8小时，经处理后得到齐多夫定齐多夫定或5-羟基保护的齐多夫定。

本发明的中间体用于合成齐多夫定，以2-脱氧-D-核糖计，重量收率可达到60％以上，产品含量可达到99％以上，HPLC检验方法可采用美国药典USP29中的方法。

本发明的方法，反应条件温和，路线短，收率高，中间体立体选择性好，成本低，中间不需经过β-胸苷中间体直接得到齐多夫定，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

甲基2-脱氧-D-呋喃核糖苷

室温下，将2-脱氧-D-核糖(26.8g，0.20mol)溶解于无水甲醇(300ml)中，搅拌使溶解。一次性加入1％氯化氢-甲醇溶液。室温下继续搅拌反应3小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。反应完毕后向反应液中加入碳酸钠(24.5g，0.23mol)，室温下继续搅拌1小时。减压蒸去甲醇，残留物中加入二氯甲烷(300ml)溶解，过滤，滤去不溶物。滤液浓缩至干，得到淡黄色油状物30.6g。

实施例2

甲基5-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

室温下，将实施例1的化合物(23.4g，0.16mol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，搅拌均匀。冰浴降温至0℃，加入三乙胺(30.8ml，0.22mol)。控制0～5℃下缓慢滴加入对氯苯甲酰氯(24.4ml，，0.19mol)的二氯甲烷(80ml)溶液。4小时滴加完，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。反应完毕后，反应液继续在0～5℃下搅拌1小时，不需处理直接用于下一步反应。也可以用以下方法进行处理：向反应液中加入冰水(200ml)，继续搅拌1小时。分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(300ml×3)、饱和食盐水(300ml)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得到淡黄色泡沫42.7g。¹HNMR(CDCl₃)：δ 2.06-2.21(m，2H)，3.43(s，3H)，4.24-4.43(m，3H)，5.15(d，1H)，7.45(d，2H)，7.98(d，2H).

实施例3

甲基3-O-甲磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

0～5℃下，将三乙胺(30.8ml)加入到实施例2的反应液中，搅拌5分钟。控制0～5℃下滴加入甲烷磺酰氯(21.7g，0.19mol)的二氯甲烷(50ml)。30分钟左右滴完，滴毕继续搅拌1小时，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应完毕后向反应液中加入冰水(200ml)，继续搅拌1小时。分出有机相，依次用5％盐酸(200ml×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml×3)、饱和食盐水(300ml)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。柱层析得到淡黄色油状物49.0g。¹H NMR(CDCl₃)：δ 2.27-2.31(d，1H)，2.41-2.48(m，1H)，3.08(s，3H)，3.42(s，3H)，4.49-4.57(m，3H)，5.15-5.20(m，2H)，7.44(d，2H)，7.98(d，2H).

实施例4

1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

将实施例3的化合物(10.0g，27.4mmol)溶解于异丙醚(100ml)中，冰浴下搅拌，降温至0℃。控制0～5℃下，向溶液中通入干燥的氯化氢气体。反应2.5小时后溶液中有大量的白色固体产生，继续通入干燥的氯化氢，再反应2小时。过滤，滤饼用少量冷冻的异丙醚洗涤，真空干燥，得8.2g白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：δ 2.54-2.62(m，2H)，3.10(s，3H)，4.49-4.60(m，2H)，4.74(m，1H)，5.40(m，1H)，6.44(d，1H)，7.43(d，2H)，7.95(d，2H).

实施例5

甲基5-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

室温下，将实施例1的化合物(29.6g，0.20mol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，搅拌均匀。冰浴降温至0℃，加入三乙胺(38.5ml，0.28mol)。控制0～5℃下缓慢滴加入苯甲酰氯(27.6ml，0.24mol)的二氯甲烷(80ml)溶液。4小时滴加完，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。反应完毕后，反应液继续在0～5℃下搅拌1小时，不需处理直接用于下一步反应。

实施例6

甲基3-O-甲磺酰基-5-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

0～5℃下，将三乙胺(38.5ml)加入到实施例5的反应液中，搅拌5分钟。控制0～5℃下滴加入甲烷磺酰氯(27.5g，0.24mol)的二氯甲烷(60ml)。30分钟左右滴完，滴毕继续搅拌1小时，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应完毕后向反应液中加入冰水(200ml)，继续搅拌1小时。分出有机相，依次用5％盐酸(200ml×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml×3)、饱和食盐水(300ml)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。柱层析得到黄色油状物52.8g。

实施例7

1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

将实施例6的化合物(10.0g，30.3mmol)溶解于异丙醚(100ml)中，冰浴下搅拌，降温至0℃。控制0～5℃下，向溶液中通入干燥的氯化氢气体。反应3小时后溶液中有大量的白色固体产生，继续通入干燥的氯化氢，再反应2.5小时。过滤，滤饼用少量冷冻的异丙醚洗涤，真空干燥，得6.5g白色固体。

实施例8

甲基5-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

室温下，将实施例1的化合物(29.6g，0.20mol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，搅拌均匀。冰浴降温至0℃，加入三乙胺(38.5ml，0.28mol)。控制0～5℃下缓慢滴加入乙酰氯(17.0ml，0.24mol)的二氯甲烷(70ml)溶液。4小时滴加完，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。反应完毕后，反应液继续在0～5℃下搅拌1小时，不需处理直接用于下一步反应。

实施例9

甲基3-O-甲磺酰基-5-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

0～5℃下，将三乙胺(38.5ml)加入到实施例8的反应液中，搅拌5分钟。控制0～5℃下滴加入甲烷磺酰氯(27.5g，0.24mol)的二氯甲烷(60ml)。30分钟左右滴完，滴毕继续搅拌1小时，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应完毕后向反应液中加入冰水(200ml)，继续搅拌1小时。分出有机相，依次用5％盐酸(200ml×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml×3)、饱和食盐水(300ml)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。柱层析得到黄色油状物38.6g。

实施例10

1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-乙酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

将实施例9的化合物(10.0g，37.3mmol)溶解于异丙醚(100ml)中，冰浴下搅拌，降温至0℃。控制0～5℃下，向溶液中通入干燥的氯化氢气体。反应3小时后溶液中有大量的白色固体产生，继续通入干燥的氯化氢，再反应2.5小时。过滤，滤饼用少量冷冻的异丙醚洗涤，真空干燥，得5.6g白色固体。

实施例11

3-O-甲磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基胸苷

室温下将实施例4的化合物(5.5g，14.9mmol)和对硝基苯酚(0.7g，5.3mmol)用二氯甲烷(60ml)溶解。快速向溶液中加入硅烷保护的胸腺嘧啶(8.0g，29.6mmol)。室温反应继续3小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。反应完毕后，过滤。滤饼用150ml乙酸乙酯溶解后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟。分出有机相，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200ml×3)，饱和食盐水(200ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤。滤液浓缩至干，得到4.9g类白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：δ 1.75(d，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.70-2.76(dd，1H)，3.15(s，3H)，4.56-4.71(m，3H)，5.42(m，1H)，6.26(t，1H)，7.45(d，2H)，7.98(d，2H)，9.34(s，1H).

实施例12

2′，3-脱水胸苷

室温下将实施例11的化合物(9.9g，21.6mmol)溶解于甲醇(150ml)中。加入三乙胺(9.0ml，64.8mmol)。油浴加热至回流，回流反应8小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。反应完毕，减压浓缩至50ml左右，降温至室温。过滤，滤除固体。滤饼用石油醚(50ml×3)洗涤，合并滤液。减压蒸去溶剂得到3.9g白色固体。

实施例13

齐多夫定

室温下将实施例12的化合物(5.0g，22.3mmol)和叠氮化钠(2.9g，44.6mmol)加入到DMF(80ml)中。油浴加热，升温至120℃左右反应5小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。反应完毕后，减压蒸去DMF，得到黄色油状物质。柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)，得到4.5g白色固体。

实施例14

甲基3-O-对甲苯磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

0～5℃下，将三乙胺(30.8ml)加入到实施例2的反应液中，搅拌5分钟。控制0～5℃下滴加入对甲苯磺酰氯(41.5g，0.19mol)的二氯甲烷(80ml)。1小时左右滴完，滴毕继续搅拌1.5小时，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应完毕后向反应液中加入冰水(200ml)，继续搅拌1小时。分出有机相，依次用5％盐酸(200ml×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml×3)、饱和食盐水(300ml)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。得到的残留物经柱层析得到黄色油状物56.7g。

实施例15

1α-氯-3-O-对甲苯磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖苷

将实施例14的化合物(10.0g，22.6mmol)溶解于异丙醚(100ml)中，冰浴下搅拌，降温至0℃。控制0～5℃下，向溶液中通入干燥的氯化氢气体。反应2.5小时后溶液中有大量的白色固体产生，继续通入干燥的氯化氢，再反应2小时。过滤，滤饼用少量冷冻的异丙醚洗涤，真空干燥，得7.4g白色固体。

实施例16

3-O-对甲苯磺酰基-5-O-对氯苯甲酰基胸苷

室温下将实施例15的化合物(4.5g，10.1mmol)和对硝基苯酚(0.5g，3.6mmol)用二氯甲烷(50ml)溶解。快速向溶液中加入硅烷保护的胸腺嘧啶(5.4g，20.0mmol)。室温反应继续3小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷甲醇＝15∶1)。反应完毕后，过滤。滤饼用150ml乙酸乙酯溶解后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟。分出有机相，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(150ml×3)，饱和食盐水(150ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤。滤液浓缩至干，得到3.6g类白色固体。

实施例17

2′，3-脱水胸苷

室温下将实施例16的化合物(10.0g，18.7mmol)溶解于甲醇(150ml)中。加入三乙胺(7.8ml，56.1mmol)。油浴加热至回流，回流反应8小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。反应完毕，减压浓缩至50ml左右，降温至室温。过滤，滤除固体。滤饼用石油醚(50ml×3)洗涤，合并滤液。减压蒸去溶剂得到2.5g白色固体。

实施例18

2′，3-脱水-5-O-对氯苯甲酰基胸苷

室温下将实施例16的化合物(10.0g，21.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。加入DBU(3.3g，21.8mmol)。室温下继续反应18小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。反应完毕，减压蒸去溶剂，得到的残留物经柱层析得到7.1g白色固体。

实施例19

5-O-对氯苯甲酰基齐多夫定

室温下将实施例18的化合物(5.0g，13.8mmol)和叠氮化钠(1.8g，27.6mmol)加入到DMF(60ml)中。油浴加热，升温至140℃左右反应8小时，TLC检测反应终点(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。反应完毕后，减压蒸去DMF，得到黄色油状物质。柱层析得到4.5g白色固体。

实施例20

齐多夫定

室温下将实施例19的化合物(4.1g，10.1mmol)和甲醇钠(6.5g，12.0mmol)加入到无水甲醇(50ml)中，室温搅拌48小时。加入水50ml，减压蒸去甲醇，再加入水50ml，用乙醚(50ml×3)萃取。合并有机相，以10％盐酸洗至pH＝5。减压浓缩至干，残留物用异丁醇重结晶得白色结晶性粉末2.4g。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。